BİYOTRANSFORMASYON Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

KSENOBİYOTİKLERİN BİYOTRANSFORMASYONU FARMAKOLOJİK SONUÇLARI SINIFLANDIRMA SİTOKROM P450 SİSTEMİ KONJUGASYON ENZİM İNDÜKSİYONU VE İNHİBİSYONU GENETİK FARKLILIKLAR

I. FARMAKOLOJİK SONUÇLARI İNAKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Fenobarbital Hidroksifenobarbital B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR 1. Ön İlaç (pro-drug) (inaktif ilaç – aktif metabolit) Prednizon Prednizolon Kortizon Hidrokortizon Enalapril Enalaprilat Ramipril Ramiprilat Silazapril Silazaprilat

B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Ön İlaç Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit) Kodein Morfin (F) İmipramin Desmetilimipramin (F) Tioridazin Mezoridazin (F) Diazepam Desmetildiazepam (E) Klordiazepoksit Desmetilklordiazepoksit (E) Prokainamid NAPA (E) Fenilbutazon Oksifenbutazon (E) Propranolol 4-Hidroksipropranolol (E) Meperidin Normeperidin (A) Aspirin Salisilik asit (A) Klorpromazin 7-Hidroksiklorpromazin (A) Lidokain Deetillidokain (A)

B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Ön İlaç Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit) 3. Toksik Metabolit Halotan Trifluoroasetik asit Sulfonamidler Asetilli türevler Metoksifluran Florid Asetaminofen N-asetil-p-benzokinonimin İsoniazid Monoasetilhidrazin Metil alkol Formaldehid + formik asit

II. SINIFLANDIRMA Faz I Reaksiyonları Faz II Reaksiyonları Sentez reaksiyonları değildir. Polariteyi artıran bir grup eklenir ya da oluşturulur. Oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz reaksiyonlarıdır. Faz II Reaksiyonları Sentez reaksiyonlarıdır. İlaç endojen bir substrat ile birleştirilir. Glukuronik asit, sülfat, asetik asit, glisin, glutatyon vb. Faz I reaksiyonlarına kıyasla daha hızlı reaksiyonlardır

II. SINIFLANDIRMA Faz I : Faz II (Konjügasyon): Oksidasyon Glukuronil Sitokrom P450 (CYP) Alkol dehidrojenaz Monoamin oksidaz (MAO) Redüksiyon Sitokrom P450 Hidroliz Esterazlar Amidazlar Faz II (Konjügasyon): Glukuronil Asetil Sülfat Metil Glutatyon (GSH) Glisin

Absorbsiyon Faz I Faz II Eliminasyon İlaç İlaç İlaç İlaçM İlaçM İlaçM-K İlaçM-K İlaç İlaçK İlaçK

A. Water and methane The special properties of water (H2O) become apparent when it is compared with methane (CH4). The two molecules have a similar mass and size. Nevertheless, the boiling point of water is more than 250 °C above that of methane. At temperatures on the earth’s surface, water is liquid, whereas methane is gaseous. The high boiling point of water results from its high vaporization enthalpy, which in turn is due to the fact that the density of the electrons within the molecule is unevenly distributed. Two corners of the tetrahedrallyshaped water molecule are occupied by unshared electrons (green), and the other two by hydrogen atoms. As a result, the H–O–H bond has an angled shape. In addition, the O–H bonds are polarized due to the high electronegativity of oxygen (see p.6). One side of the molecule carries a partial charge (δ) of about –0.6 units, whereas the other is correspondingly positively charged. The spatial separation of the positive and negative charges gives the molecule the properties of an electrical dipole. Water molecules are therefore attracted to one another like tiny magnets, and are also connected by hydrogen bonds (B) (see p.6).When liquidwater vaporizes, a large amount of energy has to be expended to disrupt these interactions. By contrast, methane molecules are not dipolar, and therefore interact with one another only weakly. This is why liquid methane vaporizes at very low temperatures.

Polar Gruplar -OH -NH2 -SH Polar Bağlar C=O N-H C-N

EPOKSİD OLUŞUMU VE YAZGISI t-dihidrodiol diol Ksenobiyotik Epoksid redüktaz (seyrek) KcME Benzopiren-7,8-diol-9,10-epoksid Glutatyon: sistein-glisin-glutamat Glutathione (GSH) is a tripeptide with a gamma peptide linkage between the amine group of cysteine (which is attached by normal peptide linkage to a glycine) and the carboxyl group of the glutamate side-chain. En kisa haliyle, elektrofil elektronca fakir, nükleofil ise elektronca zengin demektir. EPOKSİD TÜREVİ hücredeki makromoleküller (DNA, RNA, proteinler) enzimatik olmayan yollar Epoksid hidrolaz (epoksid hidrataz) GSH transferaz (glutatyon S-epoksid transferaz) +GSH atılım yeniden epoksidlenme trans-dihidrodiol türevi glutatyon konjugatı atılım atılım

III. SİTOKROM P450 (CYP450) SİSTEMİ Ksenobiyotiklerin yarısından fazlası karaciğerde CYP450 sistemi ile metabolize edilir. Endoplazmik retikulumda yerleşmiştir. Mikrozomal enzimler, karma fonksiyonlu oksidazlar diye de adlandırılır. Vücutta yaygın dağılım gösterir.

CYP450 ADLANDIRMA SİSTEMİ Nelson et al. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993. CYP3A4 CYP – Sitokrom P450 3 – Familya (> 40% sekans benzerliği) A – Alt-familya (> 55% sekans benzerliği) 4 – Spesifik gen/enzim (izozim, izoenzim) CYP –mRNA veya protein CYP – gen (italik) İnsanda 50’den fazla CYP450 izozimi saptanmış olup, bunlar amino asid sırası (sekans) benzerliklerine göre 17 familya, 39 alt familya içinde sınıflandırılmışlardır. Nelson DR. Arch Biochem Biophys 369:1-10, 1999 CYP1A1 – Sitokrom P450 1A1’e ait bilgiyi kodlayan gen

İnsanda 50’den fazla CYP450 izozimi saptanmış olup, bunlar amino asid sırası (sekans) benzerliklerine göre 17 familya, 39 alt familya içinde sınıflandırılmışlardır. Nelson DR. Arch Biochem Biophys 369:1-10, 1999 CYP families in humans Humans have 57 genes and more than 59 pseudogenes divided among 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies.[22] This is a summary of the genes and of the proteins they encode. See the homepage of the Cytochrome P450 Nomenclature Committee for detailed information.[13]

Besinler de enzim aktivitesini değiştirebilir Substrat İndükleyici İnhibitör CYP1A2 Acetaminophen, alosetron, antipyrine, caffeine, clomipramine, clozapine, duloxetine, flutamide, frovatriptan, melatonin, mexiletine, mirtazapine, olanzapine, phenacetin, ramelteon, rasagiline, ropinirole, tacrine, tamoxifen, theophylline, tizanidine, triamterene, warfarin, zolmitriptan Charcoal-broiled foods, cruciferous vegetables, grilled meat, lansoprazole, omeprazole, primidone, rifampin, smoking Artemisinin, atazanavir, cimetidine, ciprofloxacin, enoxacin, ethinyl estradiol, fluvoxamine, furafylline, galangin, mexiletene, tacrine, thiabendazole, zileuton CYP2C9 Alosetron, bosentan, celecoxib, chlorpropamide, diclofenac, dronabinol, flurbiprofen, fluvastatin, glimepiride, glipizide, glyburide, hexobarbital, ibuprofen, indomethacin, irbesartan, losartan, meloxicam, montelukast, naproxen, nateglinide, phenobarbital, phenytoin, piroxicam, rosiglitazone, rosuvastatin, sulfamethoxazole, sulfaphenazole, ticrynafen, tolbutamide, torsemide, trimethadione, valsartan, S-warfarin Aminoglutethimide, barbiturates, bosentan, carbamazepine, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampin, rifapentine, St. John’s wort Amiodarone, clopidogrel, delavirdine, disulfiram, doxifluridine, efavirenz, fluconazole, fluvoxamine, fluorouracil, imatinib, leflunomide, metronidazole, miconazole, phenytoin, sulfamethoxazole, sulfaphenazole, sulfinpyrazone, tienilic acid, valproic acid, voriconazole Besinler de enzim aktivitesini değiştirebilir Sigara da

Enzim Substrat İndükleyici İnhibitör CYP2C19 CYP2E1 Aripiprazole, carisoprodol, citalopram, clomipramine, clopidogrel, clozapine, desipramine, diazepam, diphenhydramine, doxepin, escitalopram, fluoxetine, imipramine, lansoprazole, S-mephenytoin, methadone, moclobemide, naproxen, nelfinavir, nirvanol, olanzapine, omeprazole, pantoprazole, phenobarbital, phenytoin, proguanil, propranolol, rabeprazole, sertraline, thalidomide, voriconazole, R-warfarin Aminoglutethimide, artemisinin, barbiturates, carbamazepine, phenytoin, primidone, rifampin, rifapentine, St. John’s wort N3-Benzylnirvanol, N3-benzylphenobarbital, chloramphenicol, cimetidine, clopidogrel, delavirdine, efavirenz, esomeprazole, felbamate, fluconazole, fluoxetine, fluvoxamine,isoniazid, moclobemide, modafinil, nootkatone, omeprazole, ticlopidine, voriconazole CYP2E1 Acetaminophen, chlorzoxazone, dacarbazine, enflurane, ethanol (a minor pathway), halothane, isoflurane, isoniazid, sevoflurane, theophylline, trimethadione Ethanol, isoniazid Amitriptyline, chlorpromazine, cimetidine, clomethiazole, clotrimazole, clozapine, disulfiram, diethylthiocarbamate, diallyl sulfide, econazole, methimazole, methoxsalen, 4-methylpyrazole, miconazole, modafinil, ritonavir, selegiline, sildenafil, sulconazole, ticlopidine, tioconazole

Enzim Substrat İndükleyici İnhibitör CYP2D6 Amitriptyline, atomoxetine, bufuralol, bupranolol, carvedilol, chlorpheniramine, chlorpromazine, clomipramine, clozapine, codeine, debrisoquine, desipramine, dextromethorphan, dihydrocodeine, encainide, flecainide, fluoxetine, fluvoxamine, guanoxan, haloperidol, hydrocodone, imipramine, maprotiline, 4–methoxy-amphetamine, metoclopramide, metoprolol, mexiletine, nebivolol, nortriptyline, oxycodone, palonosetron, paroxetine, perhexiline, perphenazine, phenformin, propafenone, propoxyphene, propranolol, risperidone, selegiline (deprenyl), sparteine, tamoxifen, thioridazine, timolol, tolterodine, tricyclic antidepressants, tramadol, trazodone, venlafaxine bilinmiyor Bupropion, cinacalcet, chloroquine, diphenhydramine, fluoxetine, haloperidol, imatinib, paroxetine, propafenone, propoxyphene, quinidine, terbinafine, thioridazine

Besinler de enzim aktivitesini değiştirebilir Substrat İndükleyici İnhibitör CYP3A4 Acetaminophen, alfentanil, alfuzosin, almotriptan, alprazolam, amiodarone, amlodipine, aprepitant, astemizole, atazanavir, atorvastatin, bepridil, bexarotene, bosentan, bromocriptine, budesonide, buspirone, carbamazepine, cisapride, clarithromycin, clonazepam, clopidogrel, cocaine, colchicine, conivaptan, cortisol, cyclosporine, dapsone, darunavir, dasatinib, delavirdine, dexamethasone, diazepam, dihydroergotamine, dihydropyridines, diltiazem, isopyramide, doxorubicin, droperidol, dutasteride, ebastine, efavirenz, eletriptan, eplerenone, ergotamine, erlotinib, erythromycin, estazolam, eszopiclone, ethinyl estradiol, ethosuximide, etoposide, everolimus, exemestane, felodipine, fentanyl, finasteride, flurazepam, fluticasone, fosamprenavir, galantamine, gefitinib, gestodene, granisetron, halofantrine, ifosfamide, imatinib, indinavir, irinotecan, isradipine, itraconazole, ixabepilone, lapatinib, lidocaine, loperamide, lopinavir, loratadine, lovastatin, macrolides, maraviroc, mefloquine, methadone, methylprednisolone, miconazole, midazolam, mifepristone, modafinil, nefazodone, nevirapine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, paclitaxel, paricalcitol, pimozide, pioglitazone, praziquantel, prednisolone, prednisone, progesterone, quetiapine, quinacrine, quinidine, quinine, ranolazine, rapamycin, repaglinide, rifabutin, ritonavir, saquinavir, sibutramine, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, spironolactone, sufentanil, sulfamethoxazole, sunitinib, tacrolimus, tadalafil, tamoxifen, tamsulosin, teniposide, terfenadine, testosterone, tetrahydrocannabinol, tiagabine, tinidazole, tipranavir, tolvaptan, topiramate, triazolam, troleandomycin, vardenafil, verapamil, vinblastine, vincristine, ziprasidone, zolpidem, zonisamide, zopiclone Aminoglutethimide, avasimibe, barbiturates, carbamazepine, efavirenz, glucocorticoids, nevirapine, pioglitazone, phenytoin, primidone, rifampin, rifapentine, St. John’s wort Amprenavir, azamulin, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, diltiazem, erythromycin, fluconazole, grapefruit juice (furanocoumarins), indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, troleandomycin, verapamil, voriconazole Greyfurt suyunda bulunan bileşenelr (naringin, furanokumarinler) CYP3A4’ün güçlü inhibitörleridir. Besinler de enzim aktivitesini değiştirebilir

Klinikte kullanılan ilaçların: CYP3A4 %55’inin CYP2D6 %25’inin CYP2C (8, 9, 10, 18 ve 19) %15’inin CYP1A2 ve CYP2E1 toplam %5’inin biyotransformasyonunu gerçekleştirir.

Konjugasyon Reaksiyonları Konjugasyon tipi Endojen reaktif Transferaz (bulunduğu yer) Örnekler Glukuro konjugasyon UDP-glukuronik asid UDP-glukuronil transferaz (mikrozomlar) Nitrofenol, morfin, asetaminofen, diazepam, dijitoksin, digoksin, sülfatiazol Asetilasyon Asetil-KoA N-asetil transferaz (sitozol) Sulfonamidler, isoniazid, klonazepam, dapson, meskalin Glutatyonla konjugasyon Glutatyon (GSH) GSH-S-transferaz (sitozol, mikrozomlar) Asetaminofen, etakrinik asid, bromobenzen Glisinle konjugasyon Glisin Asil-KoA glisintransferaz (mitokondri) Salisilik asid, benzoik asid, nikotinik asid, sinnamik asit, kolik asid, deoksikolik asid Sülfatla konjugasyon Fosfoadenozil fosfosülfat (PAPS) Sülfotransferaz (sitozol) Estron, anilin, fenol, 3-hidroksikumarin, asetaminofen, metildopa Metilasyon S-Adenozil metionin (SAM) Transmetilaz (sitozol) Dopamin, epinefrin, piridin, histamin, tiyourasil Su ile konjugasyon Su Epoksid hidrolaz (mikrozom) Benzopiren 7,8 epoksid, stiren 1,2-oksid, karbamazepin epoksid Lökotrien A4

OTOİNDÜKTÖRLER Barbitüratlar Karbamazepin Rifampin Alkol

Akımla Kısıtlı Eliminasyon Gösteren İlaçlar Karaciğerde tama yakın derecede metabolize edilen ilaçların metabolizma hızlarını karaciğer kan akımı belirler. Metabolizma hızları karaciğer kan akımına eşittir. Karaciğer kan akımının azaldığı durumlarda (örn. kardiyak hastalıklar) bu ilaçların metabolizmaları yavaşlayabilir. alprenolol amitriptilin klometiazol desipramin imipramin isoniazid labetalol lidokain meperidin morfin pentazosin propoksifen propranolol verapamil Bu ilaçların ortak özellikleri yağda çözünürlüklerinin ve plazma proteinlerine bağlanma oranlarının yüksek olmasıdır

Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren Bazı İlaçlar Enzyme Involved Defect Genotype Drug and Therapeutic Use Clinical Consequences1 CYP1A2 N-Demethylation EM Caffeine (CNS stimulant) Reduced CNS stimulation due to increased gene inducibility and thus increased metabolism/clearance in cigarette smokers and frequent ingesters of omeprazole.   PM Enhanced CNS stimulation. CYP2A6 Oxidation Nicotine (cholinoceptorstimulant) Nicotine toxicity. Lesser craving for frequent cigarette smoking. Increased nicotine metabolism. Greater craving for frequent cigarette smoking. Coumarin (anticoagulant) Increased risk of bleeding. Increased clearance. Greater risk of thrombosis. CYP2B6 Oxidation, N-Dechloroethylation Cyclophosphamide, ifosfamide (anti-cancer) Reduced clearance. Increased risk of ADRs. Efavirenz, nevirapine (anti- HIV)

Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren Bazı İlaçlar Enzyme Involved Defect Genotype Drug and Therapeutic Use Clinical Consequences1 CYP2C8 Hydroxylation PM Repaglinide, rosiglitazone, pioglitazone (antidiabetic) Reduced clearance. Increased risk of ADRs.   Paclitaxel (anti-cancer) Reduced clearance. Increased risk of ADRs (myelosuppression). N-Deethylation/ N-Dealkylation Amodiaquine, chloroquine (antimalarial) N-Deethylation Amiodarone (antiarrhythmic) CYP2C9 Celecoxib, diclofenac, flurbiprofen, S-ibuprofen (NSAIDs) S-Warfarin, S-acenocoumarol (anticoagulants) Enhanced bleeding risk. Clinically highly relevant. Dose adjustment required. Tolbutamide (antidiabetic) Cardiotoxicity. Phenytoin (antiepileptic) Nystagmus, diplopia, and ataxia.

Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren Bazı İlaçlar Enzyme Involved Defect Genotype Drug and Therapeutic Use Clinical Consequences1 CYP2C19 N-Demethylation PM Amitriptyline, clomipramine (antidepressants) Reduced clearance. Increased risk of ADRs. Dose adjustment required.   Oxidation Moclobemide (MAOI) Citalopram (SSRI) Increased risk of gastrointestinal side effects. O-Demethylation Omeprazole (PPI) Increased therapeutic efficacy. Hydroxylation Mephenytoin (antiepileptic) Overdose toxicity. EM Escitalopram (antidepressants) Increased gene transcription resulting in increased activity and thus reduced therapeutic efficacy. Reduced therapeutic efficacy. Tamoxifen (anti- cancer) Increased metabolic activation, increased therapeutic efficacy; reduced risk of relapse. Dose adjustment required. Oxidative cyclization Chlorproguanil (antimalarial) Increased metabolic activation, increased therapeutic efficacy. Dose adjustment required. Clopidogrel (antiplatelet) CYP2C19 polimorfizmleri CYP2C19 normal kişiler (wild type, CYP2C19*1) yoğun metabolize (EM) edicidir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 alellerine sahip olanlar zayıf metabolize edici (PM) CYP2C19*17 aleline sahip olanlar, normal CYP2C19 taşıyan EM’lerden daha fazla CYP2C19 ekspresyonuna ve hatta daha yüksek fonksiyonel aktiviteye sahiptir. Bu kişiler tamoksifen aldıklarında onu daha fazla aktif formuna çevirirler (etkinlik artar), antimalaryal klorproguanil ve antitrombositer klopidogrel’i daha fazla metabolize ederek etkinliğini artırabilirler. CYP2C19 polimorfizmleri: CYP2C19 normal kişiler (wild type, CYP2C19*1) yoğun metabolize (EM) edicidir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 alellerine sahip olanlar zayıf metabolize edici (PM) CYP2C19*17 aleline sahip olanlar, normal CYP2C19 taşıyan EM’lerden daha fazla CYP2C19 ekspresyonuna ve hatta daha yüksek fonksiyonel aktiviteye sahiptir. Bu kişiler tamoksifen aldıklarında onu daha fazla aktif formuna çevirirler (etkinlik artar), antimalaryal klorproguanil ve antitrombositer klopidogrel’i daha fazla metabolize ederek etkinliğini artırabilirler.

Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren Bazı İlaçlar Enzyme Involved Defect Genotype Drug and Therapeutic Use Clinical Consequences1 CYP2D6 Oxidation PM Bufuralol (ß-adrenoceptor blocker) Exacerbation of ß blockade, nausea.   O-Demethylation Codeine (analgesic) Reduced metabolic activation to morphine and thus reduced analgesia. Debrisoquin (antihypertensive) Orthostatic hypotension. N-Demethylation Nortriptyline (antidepressant) Reduced clearance. Increased risk of ADRs. Sparteine Oxytocic symptoms. Dextromethorphan (antitussive) Tramadol (analgesic) Increased risk of seizures. Hydroxylation Tamoxifen (anti-cancer) Reduced metabolic activation to the therapeutically active endoxifen and thus reduced therapeutic efficacy. UM Increased metabolic activation to morphine and thus increased risk of respiratory depression. Reduced therapeutic efficacy due to increased clearance.

Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren Bazı İlaçlar Enzyme Involved Defect Genotype Drug and Therapeutic Use Clinical Consequences1 CYP3A4 PM? All drugs metabolized by this enzyme would be potentially affected Reduced clearance. Dose adjustment may be required to avoid drug-drug interactions. CYP3A5 Saquinavir, and other CYP3A substrates Usually less catalytically active than CYP3A4. A higher frequency of a functional CYP3A5*1 allele is seen in Africans than in Caucasians; the latter most often carry the defective CYP3A5*3 allele. This may significantly affect therapeutics of CYP3A substrates in CYP3A5*1 or CYP3A5*3 homozygous individuals. ALDH Aldehyde dehydrogenation PM Ethanol (recreational drug) Facial flushing, hypotension, tachycardia, nausea, vomiting. BCHE Ester hydrolysis Succinylcholine (muscle relaxant) Prolonged apnea. Mivacurium (neuromuscular blocker) Prolonged muscle paralysis. Cocaine (CNS stimulant) Increased blood pressure, tachycardia, ventricular arrhythmias. GST GSH-conjugation Acetaminophen (analgesic), Busulfan (anti-cancer) Impaired GSH conjugation due to gene deletion. Yavaş asetilleyicilerdeki (izoniazid ve benzeri aminler) defekte anormal bir formdan ziyade, NAT2 enziminin sentezindeki bir azalma neden oluyor görünmektedir.

Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren Bazı İlaçlar Enzyme Involved Defect Genotype Drug and Therapeutic Use Clinical Consequences1 NAT2 N-Acetylation PM Hydralazine (antihypertensive) Lupus erythematosus-like syndrome. Isoniazid (antitubercular) Peripheral neuropathy. TPMT S-Methylation 6-Thiopurines (anti-cancer) Myelotoxicity. UGT1A1 Glucuronidation Bilirubin (heme metabolite) Hyperbilirubinemia. Irinotecan (anti-cancer) Reduced clearance. Dose adjustment may be required to avoid toxicity (GI dysfunction, immunosuppression). 1 Gözlenen veya öngörülen EM: yoğun metabolize edenler PM: yavaş metabolize edenler UM: çok hızlı metabolize edenler NAT: N-asetiltransferaz TPMT: Tiopürin S-metiltransferaz UGT: üridin difosfat-glukuronoziltransferaz BCHE: bütirilkolinesteraz ALDH: aldehid dehidrojenaz GST: glutatyon-S-transferaz

İlaç Metabolizmasını Etkileyen Karaciğer Hastalıkları Alkolik hepatit Aktif veya inaktif alkolik siroz Biliyer siroz Akut viral hepatit İlaca bağlı hepatit durumlarında mikrozomal enzimlerle gerçekleştirilen biyotransformasyon reaksiyonları yavaşlar. Akımla kısıtlı eliminasyon gösteren ilaçların metabolizması fazla etkilenmez; çünkü bu ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından çok hızlı metabolize edilirler.

Biyotransformasyonun Gerçekleştiği Yapılar Karaciğer Gastrointestinal sistem mukozası ve lümeni MAO, mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler, konjugasyon Akciğerler MAO, KOMT, ADE, enzim çeşitliliği karaciğere yakın, ancak kapasite sınırlı Nazal mukoza Böbrekler tubulus epitel hücreleri sülfatla konjugasyon İlk geçiş etkisi Hava yoluyla taşınan kimyasallara karşı

Aşağıdakilerden hangisi Faz II biyoeliminasyon reaksiyonudur Aşağıdakilerden hangisi Faz II biyoeliminasyon reaksiyonudur? 2003 Nisan a. Oksidasyon b. Epoksidasyon c. Hidroliz d. Redüksiyon e. Glukuronidasyon   (Cevap E) Aşağıdakilerden hangisi ön ilaçtır? 2003 Nisan a. Saralazin b. Kaptopril c. Enalapril d. Teprotid e. Pepstatin (Cevap C) Aşağıdakilerden hangisi bir ön ilaçtır? 2004 Nisan A) Metildopa B) Rezerpin C) Esmolol D) Klonidin E) Propranolol   (Cevap A) Oksidasyon reaksiyonu içeren ilaç metabolizması tipi aşağıdakilerden hangisidir? 2018/1 A) Asetilasyon B) Metilasyon C) Aromatik hidroksilasyon D) Glukuronidasyon E) Glutatyonilasyon (Cevap C)