Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye."— Sunum transkripti:

1 Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye

2 Tanım - I  hCG günü  <3-5 folikül  Toplanan oosit sayısı  <3-5  En yüksek E 2 düzeyi  < pg/mL Garcia et al., Fertil Steril, 1983 Land et al., Fertil Steril, 1996 Fridstrom et al., Gynecol Endocrnol, 1997 Surrey et al., Fertil Steril, 1998 Rombauts et al., Fertil Steril, 1998 Raga et al., Hum Reprod, 1999

3 Tanım - II  Stimulasyonun 5. günü E 2  <100 pg/mL  Siklusun 3. günü FSH  >7-15 mIU/mL  İleri yaş  >40   1 IVF başarısızlık öyküsü  Kullanılan gonadotropinler o >44 amp. o >300 IU o Uzamış stimulasyon süresi Navot et al., Lancet, 1987 Schaker et al., Fertil Steril, 1992 Tooth et al. J Reprod Med, 1996 Schoolcraft et al., Fertil Steril, 1997 Schachter et al., J Assist Reprod Genet, 1997 Karande et al., Fertil Steril, 1997 Faber et al., Fertil Steril, 1998

4  İnsidans  %9-24  Ovaryan yaşlanmanın ilk belirtisi Keay, Br J Obstet Gynecol, 1997 Beckers, Fertil Steril, 2002 De Boer, Fertil Steril, 2002 Nikolau, Human Reprodution, 2002 Kötü Ovaryan Yanıt

5 Etyoloji  Azalmış over rezervi (Yaş, Endometriosiz, Cerrahi, Kemo- radyoterapi, İmmünolojik hast.)  Granuloza hücrelerinde azalmış FSH reseptör sayısı  FSH bağlanması sonrası defektif sinyal iletimi  Foliküler sıvıda FSH reseptör bağlanma inhibitörünün varlığı  Gonadotropinlerin yayılımını sağlayan vasküler ağın yetersizliği  Granüloza hücre otoantikorlarının varlığı   “gonadotropin surge attenuating faktör” (GnSAF) biyoaktivitesi

6

7 Fonksiyonel Ovaryan Rezerv -Her zaman kronolojik yaş ile korele değil Faddy et al., Hum Reprod, 1992 Fujine et al., Hum Reprod, 1996 Lim et al. Fertil Steril, 1997 Sutter, Fertil Steril, 2003 Genç hastalarda hızlanmış folikül kaybı Kronolojik yaşa göre azalmış fonksiyonel germ hücre kapasitesi

8 Prediksiyon Testleri  3. gün FSH  12-15mIU/mL  2-3. gün E 2  30-75pg/mL  2-3. gün inhibin B  <45pg/mL  İleri yaş   FSH/LH (>3-5)   Foliküler sıvı IGF-I   GnSAF üretimi   Serum antimüllerian hormon

9 Kötü over yanıtını önceden %100 güvenilirlik ile tahmin edebilecek bir test yoktur En ideal test ovaryan stimulasyona karşı overlerin verdiği yanıttır

10 Kötü Over Yanıtına Sahip Hastalar Granuloza hücreleri Granuloza hücreleri - Kültürde sağkalım oranları  -  steroid salınımı -  mitotik indeks -  IGF-I ve II üretimi -   inhibin salınımı

11 Kötü Over Yanıtı – Oosit Kantitatif değişiklikler ?? Kalitatif değişiklikler ?? Farklı stimulasyon rejimleri ne kadar başarılı? Erken menopoz  (x8-11)

12 Spontan Takip ile Gebelik? %10  2-12 yıl Baram, J Physchom Obstet Gyencol, 1998 Bryson, Hum Fertil, 2000

13 Tedavi Seçenekleri 1.Gonodotropin Doz veya Tip 1.Gonadotropin dozunu arttırmak 2.r-FSH 3.r-LH eklenmesi 2.Senkronizasyon ve Erken Recruitment 1.Luteal FSH (Geç Luteal) 2.Luteal E2 (Geç Luteal) 3.Luteal GnRH antagonist 4.OKs ön tedavi 3.Down Regülasyon Methodları 1.GnRH-a Flare up 2.Mikrodoz GnRH-a flare 3.GnRH-a stop protokolleri 4.GnRH antagonistleri 4.Doğal Siklus

14 Tedavi Seçenekleri 5.Ko-Treatment Modelleri 1.GH Eklenmesi 2.Deksametazon Eklenmesi 3.Testosteron supplementasyonu 4.İndüksiyon ajanları eklenmesi 6.Yeni Ajanların Kulllanımı 1.Aromataz İnhibitörleri 7.Yardımcı Methodlar ve Laboratuar Yöntemleri 1.In vitro matürasyon (FSH ve hCG priming) 2.Assisted hatching 3.Preimplantasyon aneuploidi taraması

15 Yüksek Doz Gonadotropin YazarYılKriterler Doz (IU/mL) Sonuç Karende FSH>15 - IVF başarısızlık öyküsü 450(-) Hoffman* vs. 300  İptal oranları  Klinik gebelik Van Hooff † Estradiol - USG 225 vs. 450 (-) Land  Oosit #  gebelik oranı Crosignani  Foliküler gelişim * Randomize prospektif çalışma, retrospektif kontrol † Randomize prospektif çalışma

16 Randomize Prospektif Çalışma - hMG  225  450 IU/mL (siklusun 5. günü) - Over yanıtında artış sağlamıyor - Folliküler recruitment geç luteal ya da erken folikülür fazda gerçekleşmektedir Von Hooff, Hum Reprod, 1993

17 Randomize Prospektif Çalışma - NETA (10mg/gün)  14 gün tedavi -100  g triptorelin (1.gün)  25  g (3.gün) - Saf FSH 3. gün 450 IU/gün FSH sabit doz 300 IU/mL  150 IU/mL Randomizasyon  İptal oranları = Benzer gebelik oranları  Gonadotropin kullanımı Cedrin-Durnerin et al., Fertil Steril, 2000

18 Poor Responder: Optimal Gonadotropin Dozu A.1 Sistematik Review (Tarlatzis 2003) Yüksek doz çalışmalar tutarsız (Birkaç RKÇ minimal yarar veya etki yok !) B.Randomize Kontrollü Çalışma A.Etki yok---- Van Hoof (1993), Rombaoust (1998), Cedrin Dunerin (2000) B.Gebelik Oranları benzer, Toplanan oosit ve follikül sayısı yüksek---- Garcia-Velasco (2000), Akman (2001) C.Gebelik Oranları, Toplanan oosit ve follikül sayısı benzer---- Goswami (2004) Let vs Yüksek doz FSH C.9 Prospektif Kontrolsüz Çalışma---- Etkindir, Outcome iyi cevap veren hasta ile aynı D.8 Retrospektif Çalışma----- Fazla yarar yok E.5 Review----- Sistematik Review ile aynı sonuçlar > 300 IU/gün FSH Etkinlik/Yarar : Minimal yada Etki yok Siristanidis & Hamilton 2007

19 Daya ve Ganby, Cochrane Review, 2000 Out, Hum Reprod Update, 1996 Rekombinant FSH Normal yanıt veren hastalarda r-FSH ile daha iyi sonuçlar; Granüloza hc. FSH’a duyarlılık artışıGranüloza hc. FSH’a duyarlılık artışı Kötü yanıt veren hastalarda r-FSH oosit ve embriyo kalitesini arttırır mı???

20 Ng EH, Hum Reprod, 2001 Westergaard Fertil Steril, 2001 Gordon, Fertil Steril, 2001 Gleicher, Human Reprod, 2003 Rekombinant FSH vs Uriner FSH Artmış Gebelik OranlarıArtmış Gebelik Oranları Artmış Toplanan Oosit SayısıArtmış Toplanan Oosit Sayısı Düşük İptal OranlarıDüşük İptal Oranları LH eklenmesi ile daha iyi sonuçlarLH eklenmesi ile daha iyi sonuçlar hMG’ye belirgin üstünlüğü yokhMG’ye belirgin üstünlüğü yok Raga, Hum Reprod 1999 De Placido, Hum Reprod, 2001

21 r-LH Eklenmesi: Poor Response 84 Poor Responder, Randomize Prospektif Grup A / –D IU, D IU/gün r-LH –D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU Grup B / –D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU Follikül ve Toplanan Oosit Sayısı, Transfer Edilen Embryo Sayısı, Embryo Kalitesi Gebelik Oranları İmplantasyon Oranları Fark Yok Barrenetxea, 2008

22 Folliküler Senkronizasyon ve Erken Recruitment Window Geç luteal fazda “Erken Recruitment” Luteal FSH Desteği Folliküler Senkronizasyon ve Luteoliz Luteal Östrojen Desteği Luteal fazda GnRH antagonist uygulaması (Antagonist Sikluslarında)

23 FSH – Luteal Dönemde Başlama I Rombauts, Fertil Steril, 1998 Prospektif randomize kontrollü çalışma Luteal 25. gün 3. Gün n (siklus) 2020 İptal (%) 3325 Oosit (n) 4.56 Gebelik (%) 05 FSH kullanımı (IU) Stimulasyon süresi (gün) 1511 FSH : 150 IU/gün

24 FSH – Luteal Dönemde Başlama II Kucuk T, JARG, 2007 Prospektif randomize kontrollü çalışma Long GnRH + Luteal FSH vs Mikrodoz Luteal 21. gün Kontrol n (siklus) 2120 Oosit (n)* Embryo Transfer (n)* Gebelik (%)* 83 D2-hCG FSH kullanımı (IU) Stimulasyon süresi (gün) 1711 FSH : 150 IU/gün, * P< 0.05

25 Luteal Östrojen Desteği (Geç Luteal) 60 Poor responder, 120 IVF siklusu GnRH antagonist veya Mikrodoz flare-up E2 luteal 21- gonadotropin 3.gün 2x2 mg E2 destek grubunda; Peak E2 değeri Matür ve Toplanan oosit sayısı 2PN embryo sayısı D3 >7 hc embryo sayısı Frattarelli, Fertil Steril 2008

26 Luteal GnRH Antagonist (CRASH) 36 Poor responder, 72 IVF/ICSI siklusu Self-Kontrol( Long Agonist vs CRASH-GnRHant) Sonuçlar; 1.Toplanan Oosit ve Follikül Sayısı 2.Fertilize Oosit Sayısı 3.Kaliteli Embryo Sayısı 4.Transfer Edilen Embryo Sayısı 5.Düşük İptal Oranı Oranlar; 1.% 26 Klinik Gebelik 2.% 19 Canlı Doğum 3.% 18 İmplantasyon Daha İyi Oranlar Humaidan, 2005

27 Lidheim, J Assist Reprod Genet, 1996 OK ile Ön Tedavi OK - Östrojen reseptör sentezinde  - Östrojen reseptör duyarlılığı  GnRH-a rejimi öncesi / Retrospektif Çalışma - İptal oranlarında  ? - Gebelik oranlarında  ?

28 Flare -Up Rejimler Teorik Avantalar - Ovaryan süpresyon şiddetli değil - GnRH reseptörlerinin başlangıç stimulasyonu ile endojen gonadotropin salınımı 

29 Standart Flare -Up Rejimler Prospektif çalışmalar 1. Buserelin 0.5 mg/gün siklusun ilk 3 günü (ultrashort) İptal=%0, Gebelik=%42.9 Howles, Hum Reprod, poor responder hasta (ultrashort) Oosit sayısı , İptal=%11.3, Gebelik=%29 Padilla, Fertil Steril, Luteal GnRH-a ile karşılaştırmalı çalışma Gebelik=%20.4 vs. %11.7 Toth, J Reprod Med, 1996

30 Standart Flare -Up Rejimler Prospektif çalışmalar - GnRH-a 0.5 mg/gün, siklusun 2. günü - hMG IU/gün, siklusun 3. günü - Oosit  = 10 - İptal = % Gebelik = % Belirgin avantajı yok Karende, Fertil Steril, 1997

31 Mikrodoz Flare-Up - GnRH-a dozu  - Ovaryan süpresyon şiddetli değil

32 Kontrol Microdose GnRH-a Microdose GnRH-a vs. luteal faz GnRH-a Scott et al. Fertil Steril 1994; 61: Estradiol (pg/mL) hCG gününe göre stimulasyon günleri

33 Scott ve Navot, Fertil Steril, 1994 Schoolcraft, Fertil Steril, 1997 Surrey, Fertil Steril, 1998 Leondires, Fertil Sterili 1999 Mikrodoz Flare-Up - Klasik flare rejimlere oranla azalmış LH ve androjen salınımı - OK ile ön tedavi  g bid GnRH-a  3. gün - Gonadotropin  5. gün -  oosit sayısı - İptal oranları  - Gebelik oranları 

34 Flare rejimi + L-arginine (NO öncülü)-16 mg / d p.o. Aynı hMG / FSH doz ve süresiAynı hMG / FSH doz ve süresi Artmış oosit sayısıArtmış oosit sayısı Standart flare-up rejimlere oranla azalmış iptal oranlarıStandart flare-up rejimlere oranla azalmış iptal oranları Battaglia, Hum Reprod, 1999

35 GnRH-a Stop Protokolleri - Midluteal fazda başlanır, mens (ovaryan süpresyon) ile birlikte kesilir - Azalmış ovaryan süpresyon -  oosit sayısı ? -  İptal oranlarında -  gebelik oranları ???? - Prematür LH salınım oranları  Drinfeld, Fertil Steril, 1999 Garcia-Velasco, Hum Reprod, 2000

36 Prospektif çalışma / kontroller retrospektif - n=24 siklus - CC 2-5. günler 100mg/gün + gonadotropin 375 IU (ort) - Cetrorelix 0.25mg/gün, 6. gün GnRH-a Long GnRH-ant n2324 İptal (%) Oosit (n) Gebelik/transfer (%) 1023 Craft, Hum Reprod *P>0.05 GnRH Long - Antagonist

37 GnRH Antagonist - Flare-up GnRH-ant GnRH-antFlare-up p Hasta sayısı NS NS Klinik gebelik (%) NS NS İmplantasyon (%) NS NS Devam eden gebelik (%) Fasouliotis, J Assist Reprod Genet, 2003

38 GnRH Antagonist – Microdose Flare-up GnRH-ant GnRH-antFlare-up p Hasta sayısı (n) Total Gnd Dozu IU Toplanan MII (n) İmplantasyon (%) Klinik gebelik (%) NS Demirol & Gurgan, Fertil Steril, 2008

39 Down Regülasyon: Poor Response Metaanaliz Topl. Oosit Topl. Oosit(WMD:95%Cl) Siklus İptali Siklus İptali (RR: 95%Cl) (RR: 95%Cl) PR PR (RR: 95% Cl) (RR: 95% Cl) Ongoing PR Ongoing PR (RR: 95% CD Stim. Süresi (VMD:95%CI) Agonist long vs agonist short Long lehineFark yok Long lehine (NS) -Fark yok Agonist short vs antagonist Short lehineFark yok Agonist long vs antagonist Long lehineFark yok Antagonist lehine (NS) Antagonist lehine Agonist stop vs agonist long Stop lehineFark yok - Antagonist vs no pituiter supp. No Pitüiter supp LehineFark yok Antagonist lehine (NS) - Khalaf, RBM online 2007 Hangi protokol seçilmeli, tutarsız bilgi vermektedir.

40 Doğal Siklus Çoğunda self kontrol çalışmalar Daha az invaziv, Daha düşük maliyet, Oosit Toplama yüzdesi % Ongoing PR % 2-18 (% 9) Bassil, 1999 Feldman, 2001 Bar Hava, 2000

41 Doğal Siklus vs Mikrodoz * p<0.05 n n Siklus ET (n) PR (%) IR (%) Abort (%)* Transfer (%) Natural cycle KOH+Mikrodoz Morgia, Fertil Steril 2004

42 GH Eklenmesi: Poor Responder IU/gün, gonadotropinler ile birlikte -Ovaryan IGF-1  -Gonodotropinlerin granüloza hücreleri üzerindeki etkisi amplifiye olur İbrahim, Fertil Steril, 1991

43 GH Eklenmesi: Poor Responder Hugues, Fertil Steril, 1991 Hughes, Hum Reprod, 1994 Suikkari, Fertil Steril, 1996 Howles, Hum Reprod, Randomize çalışmalar yarar yok - İlk çalışmalarda (+) etki - Artmış Canlı Doğum Oranı (3 RKÇ; OR 4.37, 95% CI 1.06 to 18.01). - Yan etki yok, ancak tutarsız ve zayıf bilgi. Harper (Cochrane metaanalysis), 2003 Hugues, Fertil Steril, 1991 Hughes, Hum Reprod, 1994

44 GH Eklenmesi: Poor Responder -62 Poor Responder, Prospektif Randomize -Grup A / Long GnRH analog + GH 4mg (12IU) -Grup B / Long GnRH analog Kucuk T, Poor Responder, Prospektif Randomize -Grup A / Long GnRH analog + GH 4mg (12IU) + düşük doz asprin -Grup B / Long GnRH analog Guan, Toplanan ve Matür Oosit, 2.Fertilizasyon Oranları 3.Peak E2 1.Gebelik Oranı 2.İmplantasyon Oranı ARTARDEĞİŞMEZ

45 Smith, Fertil Sterili 2000 Polak de Fried, Hum Reprod, 1993 Miell, J Endocrinol, 1993 Keay, Hum Reprod, 2001 Deksametazon  GH  = IGF-1   Endometriumda immünmodulasyon  1mg/gün  normal yanıt veren hastalarda azalmış iptal oranları

46 Testosteron Supplementasyonu:Poor response Çalışma Tipi n Supp Süre Etki Massin, 2006 RKÇ4915 günYok Balasch, 2006 Self Kontrol255 günArtmış Toplanan oosit, Embryo Sayısı, PR (%30) Fabreques, 2008 RKÇ625 günDüşük Over Yanıtı Az, Topl. Oosit Yüksek Massin, Hum Reprod 2006 Balasch, Hum Reprod 2006 Fabreques, Hum Reprod 2008

47 Aromataz İnhibitörleri: Poor Response Letrozol D 3-7, 2.5 mg gün Kullanılan FSH dozu düşer, > 18 mm follikül sayısı artar Peak E2 düşer Mitwally & Casper Granüloza hc FSH duyarlılığı artar, 2.Androjen düzeyleri artar, 3.IGF-1 düaeyi artar

48 Aromataz İnhibitörleri + FSH vs Mikrodoz + FSH Antagonist vs Mikrodoz Çalışma Tipi nlehineEtki Schoolcraft, 2007 Prospektif Kontrollü 534MikrodozYüksek Ongoing PR Daha iyi Implantasyon Yarali, 2006 Retrospektif Vaka Kontrollü 885AntagonistDüşük Stim. Süresi, Artmış Fertilizasyon Oranı Artmış Grade A Embryo transfer Karşılaştırılır PR Schoolcraft, Fertil Steril 2007 Yaralı, Fertil Steril 2008

49 Kötü Over Yanıtında IVM

50 Oosit Retrieval öncesi 1.hCG priming var – IU hCG 38 sa önce –Artmış IVM gebelik oranları 2.hCG priming yok Chian RC, et al. Fertil Steril 1999 Chian RC, et al. Hum Reprod 2000 Son WY, et al. Hum Reprod 2002

51 Sonuç I  > 300 IU FSH dozları etkin Prospektif Çalışmalara göre görülmektedir, ancak RKÇ desteklemez.  r-FSH etkin olabilir,  R-LH eklenmesi faydalı görülmemektedir,  Luteal FSH ön tedavisi halen tartışmalıdır, ancak fayda getirebilir  Luteal E2 ve GnRH antagonist faydalı olabilir,

52 Sonuç II  OKs ön tedavisinin etkin halen ispatlanmamıştır,  Optimal Down Regülasyon şeması yoktur, ancak GnRH antagonist ve Mikrodoz oturmuş şemalardır  GH eklenmesi yarar sağlayabilir,  Deksametazon eklenmesi fayda getirebilir  Testosteron supplementasyonu ümit vaad etmektedir  Aromataz inhibitörlerinin etkinliği tartışmalıdır,  İVM bir seçenek olabilir.


"Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları