MİNİMAL-MİLD OVARİAN STİMULASYON UYGULAMALARI

... konulu sunumlar: "MİNİMAL-MİLD OVARİAN STİMULASYON UYGULAMALARI"— Sunum transkripti:

1 MİNİMAL-MİLD OVARİAN STİMULASYON UYGULAMALARI
2.Üreme Endokrinolojisi ve Yardımcı Üreme Teknikleri ve 1.ÜREME TIBBI DERNEĞİ KONGRESİ Çeşme-İZMİR Prof. Dr. RECAİ PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı 2008

2 FOLLICLE MOUNTAIN preovulatuar antral FSH erken antral sekonder primer
FSH/LH, GH,IGF1, EGF,IL1, NO preovulatuar EXPONENTIAL FAZ -Gonadotropin dependent antral FSH erken antral FSH,GDF-9 sekonder Aktivin, TONİK FAZ -Gonadotropin -unresponsive primer cGMP ? primordial FOLLICLE MOUNTAIN

3 TONİK FAZ Selection follicles Gougen A. End Rev.1996

4 LIFE HISTORY OF OVARIAN FOLLICLES
Ovulation LIFE HISTORY OF OVARIAN FOLLICLES Atresia INITIAL RECRUITMENT CYCLIC RECRUITMENT Class 7,8 Exhaustion of follicles Maturation Atretic Class 5 Class 6 Antral Class 1,2,3,4 Endowment & maintenance Secondary Primary (continuing initial recruitment) (depletion) Primordial

5 threshold menses FSH concentration Follicle size (mm) atresia
window threshold menses FSH concentration Follicle size (mm) atresia Selection dominance recruitment 10 Gougen A. End Rev.1996

6 İnhibin B Siklusun 5.gün pik yapar. FSH azalmasını, FSH windowunun kapanmasını sağlar 5 inhibin B Gougen A. End Rev.1996 İnhibin A

7 Neden ‘Friendly IVF’ Protokolleri ?
Konvansiyonel IVF Komplex, pahalı Abdominal gerginlik Depresyon Stim. süresi uzun Kısa dönem komplikasyonlar (OHSS, çoğul gebelik) Uzun dönem sağlık sorunları ile ilgili endişeler (artmış over ca riski??) Fauser BCJM. Hum Reprod 1999

8 Neden ‘Friendly IVF’ Protokolleri ?
Konvansiyonel IVF’de İlk başarısız IVF denemesinden sonra %25 İki başarısız IVF denemesinden sonra %54 tedaviyi bırakma oranı var. Klerk C.d. Hum Reprod 1999

9 Neden ‘Friendly IVF’ Protokolleri ?
Konvansiyonel IVF Çoğul gebelik sıklığı %26 Çoğul gebeliklere bağlı preeklampsi, düşük doğum ağırlığı, erken doğum eylemi gibi komplikasyonlar daha fazla Çoğul gebeliklere bağlı emosyonel stress daha fazla Klerk C.d. Hum Reprod 1999

10 GnRH ANTAGONİSTLERİ GnRH-ant

11 ‘Friendly IVF’ protokoller
Doğal siklus Soft protokol Minimal stimulasyon Mild stimulasyon

12 Doğal siklus uygulamalar (Spontan siklus, natural siklus, unstimule siklus)
Poor responder olgularda spontan siklustaki tek dominant folikulün IVF’de kullanılmasını amaçlar. Folikül ≥14 mm.Antagonist-hCG gününe kadar… Pelinck MJ et al.,2002

13 Doğal siklus Uygulama M O Antag. 0.25 mg/ gün Antagonist hCG
Spontan siklusta folikül14 mm ulaştığında hCG gününe kadar antagonist İle kombinasyon.. Ingerslew HS. Hum Reprod 2001

14 Doğal siklus uygulamalar
Siklus başına gebelik oranları %10. Çok yakın monitorizasyon ile bu oran %23’lere kadar çıkarılabilmiş ancak çok yakın monitorizasyondan kaynaklanan hasta uyumu ve maliyet artışı doğal siklus uygulamalarının “friendly” IVF uygulamaları olup olmadığı konusunda tartışmalar doğurmuştur. Seibel 1995 Ingerslew HS 2001 Pelinck MJ.2007

15 Doğal siklus uygulamalar
Avantajları çoğul gebelik ve OHSS riskinin %0 olmasıdır. Siklus iptal oranları %28.9 (Prematür LH piki ve spontan ovulasyona bağlı) Ingerslew HS et al.,2001

16 Doğal siklus uygulamalar
1800 doğal siklus IVF uygulamasında; Siklus başına gebelik oranları %7.2  ET başına gebelik oranları %15.8  Pelinck MJ Hum Reprod 2007

17 Soft protokol uygulamaları
CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

18 Soft protokol Uygulama M O Antag. 0.25 mg/ gün Antagonist hCG
CC + rec FSH ya da HMG (3,5,7 veya 4,6,8 veya CC’den sonra folikül14 mm, ulaştığında hCG gününe kadar antagonist Engel JB. Hum Reprod 2002

19 Soft protokol CC + Ant/ HMG-recFSH + Antagonist
107 IVF hastası Klomifen (CC)(2-7/g) HMG recFSH 6.günden itibaren 0.25 mg/gün antagonist.. Engel JB. Hum Reprod 2002

20 CC + Ant/ HMG-recFSH + Antagonist
Engel JB. Hum Reprod 2002

21 Soft protokol CC + Ant/ HMG-recFSH + Antagonist
Total gebelik oranları Metafaz II oosit sayıları Transfer edilen embryo sayıları 4 grup arasında benzer. Prematür LH surge; %21 (LH>10 IU/L , Pg>1 ng/ml) Sonuç: CC ve gonadotropin kullanımı yararlı olmakla birlikte CC kullanılan sikluslarda prematur LH piki açısından antagonist 0.5 mg/gün önerilmektedir. Engel JB. Hum Reprod 2002

22 Friendly IVF CC + HMG- CC+recFSH/tek doz antagonist
CC+hMG/ant CC+recFSH/ant Gonadotropin dozu / /- 8.9 Stimulasyon günü / /- 1.9 Prematür LH % % 0 “Take-home” (%) % %30 Engel JB.Reprod Biomed Online. 2003

23 Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu
40 IVF siklus-male faktör CC 100 mg/gün. hMG 150 IU/gün (4-6-8) Antagonist 2.5 mg / the leading follicle 14 mm. Kalan 0.5 mg, daha sonra gerekirse kullanılmış.. Sonuçlar: Prematür LH yok. Gebelik oranı %40 Devam eden gebelik %35 Yorum : CC + hMG + antagonist, male faktör olgularda daha ekonomik ve etkili bir protokoldür. Hwang et al.Hum Reprod. 2003

24 Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu
Antagonist ile CC+hMG kombinasyonunun oosit kalitesi ve endometrium üzerine olan etkileri değerlendirilmiş. 120 male faktör infertil olguda CC/hMG/antagonist and long protokol kıyaslanmış. Sonuçlar: Antagonist grubunda elde edilen oosit sayısı daha az /- 4.0 vs /- 5.8, p < 0.001); Metafaz II, metafaz I Antagonist grupta, serum estradiol düzeyi daha düşük ( / vs / pg/ml, p = 0.006), Endometrial kalınlık benzer. The implantasyon oranı benzer(19.2% vs. 17.7%) Gebelik oranı benzer (41.7% vs. 40.0%). Yorum: CC + hMG + Antagonist protokolün oosit ve endometrium üzerine olan etkileri long protokole benzerdir. Lin Yh.Gynecol Endocrinol. 2006

25 Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-High Responder Olgularda-
Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta seçilmiş. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. Coasting ihtiyacı %8. OHSS sıklığı CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda daha düşük. Yorum: High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin YH.J Assist Reprod Genet. 2007

26 Soft protokol Birbirlerine ekonomik üstünlükleri olmadığı gibi antagonist tek ya da multipl doz protokollerinin de sonuçları aynıdır.

27 Minimal ovarian stimulasyon (Modifiye natural siklus)
Folikül≥14 mm, antagonist + gonadotropin….hCG gününe kadar.. Pelinck MJ et al.,2006

28 Minimal ovarian siklus
Uygulama M O Antagonist 0.25 mg/ gün Antagonist IU/gün gonadoropin hCG Folikül 14 mm ulaştığında RecFSH, HMG IU/gün antagonist ile birlikte hCG gününe Kadar uygulanır.. Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

29 Minimal ovarian stimulasyon
Toplam 336 IVF hastası 884 siklus Ongoing pregnancy rate/cycle %8.3 Cumulative pregnancy rate %20.8 Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

30 Minimal ovarian stimulasyon
Tubal faktör Endometriozis Servikal faktör Unexplained infertilite Arasında sonuçlar açısından fark yok Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

31 Minimal ovarian stimulasyon
Çalışmaların çoğunda oosit sayısının azlığı ya da male faktör gibi nedenler ile ICSI uygulanmıştır. Konv. IVF uygulanan bir pilot çalışmada ise oranlar; Ongoing PR/cycle Tubal faktör %14 Unexplained %14.3 Male faktör % Pelinck MJ. Hum Reprod 2005

32 Minimal ovarian stimulasyon
Stimulasyon süresi kısa Maliyeti tartışılıyor !! Çoğul gebelik ve OHSS riski az “Friendly” protokol Poor responder olgularda oosit sayısı az olduğu için bu olgularda alternatif olabilir. Pelinck MJ. Hum Reprod 2005

33 Mild stimulasyon

34 Mild stimulasyon protokolu
Baart EB. Fauser BCJM , Hum Reprod 2007

35 Long agonist-day 2 ve 5 FSH ile antagonist kıyaslaması
Grup A Long Agonist Grup B Day 2 FSH/antagonist Grup C Day 5 FSH/antagonist Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

36 Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

37 Long agonist-day 2/ 5 FSH + antagonist(mild) kıyaslaması Grup A Grup B Grup C Stim. Süresi/gün Total doz Oosit elde edilmesi % % %63 Kaliteli embr. Oranı % % %61 Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

38 agonist day 2 FSH+Ant day 5 FSH+Ant Hasta sayısı >10 mm fol >15 mm fol Tot. oosit Tot. Embriyo Tot. Fertil.(%) Geb.oranı(%) Devam eden geb. Oranı(%) Long agonist-day 2/ 5 FSH + antagonist(mild) kıyaslaması Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

39 Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003
A:long protokol B:day 2 FSH stim. C:Mild stim C: Mild stim. Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

40 Long agonist-day 2 ve 5 FSH ile antagonist kıyaslaması
Yorum: Agonist-long protokol uygulamalarında az oosit elde edilmesi kötü prognozu gösterirken mild stimulasyonda relatif olarak daha az olan oosit sayısı kohortun en iyi foliküllerinden seçildiği için iyi prognoz olarak kabul edilebilir. Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

41 Mild-Konvansiyonal IVF kıyaslamaları
Tedavi süresi hafta hafta Yan etki Çok az Çok fazla Elde edilen oosit Az Fazla Gebelik oranı/siklus % %30 Gebelik oranı/ET % %40 Hojgaard A. Hum Reprod 2001

42 Mild-Konvansiyonel IVF kıyaslamaları
Mild Konvansiyonal Siklus iptal oranları % %20 Mild stim.da siklus iptal oranları neden yüksek; Spontan ovulasyon (%14) Fertilizasyon failure oranı  %21 Hojgaard A. Hum Reprod 2001

43 Mild stimulasyon Siklus başına gebelik oranları konvansiyonel IVF’e göre düşük. Ancak kriyopreserve embryo transferleri dahil edildiğinde toplam gebelik oranları benzer. Thuri et al. Hum Reprod 2004

44 Mild ovarian stimulasyon psikolojik etki
Downregulasyon yapılmadığı için; Depresyon Baş ağrısı Sırt ve kas ağrıları mild stimulasyonda daha düşük Klerk C. Hum Reprod 2006

45 Mild stimulasyonda prediktif faktörler
38 yaş altı, BMI;18- 28, 174 IVF hastası 5.gün 150 IU FSH başlanmış Bir ya da 2 folikül gelişenlerde siklus iptal edilmiş. Verberg et al. Hum Reprod 2007

46 Mild stimulasyonda prediktif faktörler
Yeterli yanıt veren 135 hasta, yetersiz yanıt veren 30 hastanın sonuçları kıyaslandığında; Yeterli Yetersiz Total FSH dozu Stim. Süresi Antagonist uyg.gün Verberg et al. Hum Reprod 2007

47 Mild stimulasyonda prediktif faktörler
Siklus iptalini predikte eden faktörler; Ovarian yaşlanma (3 folikül <12mm) BMI (27>) Verberg et al. Hum Reprod 2007

48 Mild ovarian stimulasyon – aneuploidy oranı
38 yaş altı toplam 67 hasta Grup mild stim.+ GnRH ant Grup Long protokol E.B.Baart. Fauser BCJM, Hum Reprod 2007

49 Mild ovarian stimulasyon – aneuploidy rate
Grup Grup 2 Oosit  Embriyo  Normal morfolojili embryo oranı mild stim. grubunda konv. IVF’e göre daha yüksek; E.B.Baart, Fauser CJM. Hum Reprod 2007 %39’e %28

50 Mild Stim./Konv. IVF Cost-efectivity
404 IVF hastası Mild stim. 12 ayda ort.siklus sayısı daha fazla olmasına rağmen maliyet konv. IVF’e göre daha düşük. Polinder et al.,Hum Reprod 2008

51 Mild stimulasyon-Avantajları-
Stim. süresi daha kısa Gonadotropin mik.az Kısa dönem komplikasyonlar düşük Uzun dönem sağlık sorunları ile ilgili endişeler az Maliyeti düşük Polinder et al.,Hum Reprod 2008

52 Mild stimulasyon-Dezavantajları-
Elde edilen oosit sayısı  Kriyopreservasyon için embriyo  Polinder et al.,Hum Reprod 2008

53 Tam bilinmeyenler!! Toplam canlı doğum oranları
Oosit ve fertilizasyon oranları Embriyo kalitesi Endometrial reseptivity Luteal destek gereksinimi Polinder et al.,Hum Reprod 2008

54 Sonuç Mild stimulasyonda Oosit ve fertilizasyon oranları
Embriyo kalitesi Endometrial reseptivity gibi konuların açıklığa kavuşturulabilmesi için kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır