İmmunobiyoloji Prof.Dr.Melek ÖZTÜRK

Bağışıklık sistemi, canlıları enfeksiyonlardan korur. Fiziksel engeller bakteri, virüs,Parazitler örn: mantar,Protistler,solucanlar gibi patojenlerin vücuda girmelerini engeller.bakterivirüs Eğer bir patojen bu engellerden birini aşarsa, doğuştan gelen bağışıklık sistemi hemen devreye girer fakat özgül bir yanıt oluşturmaz. Bununla beraber, patojenler doğuştan gelen yanıttan kaçabilirler.

Organizma, moleküllerden, hücrelerden ve dokulardan oluşan bir savunma (bağışıklık = immun) sistemi tarafından korunurmoleküllerdenhücrelerden dokulardan Canlıların bağışıklık sistemlerini uyaran ve canlı için kendinden-olmayan tüm moleküllere "antijen" veya "immunojen" denir.

Bağışıklık sistemi iki tiptir 1- Doğal (doğuştan) bağışıklık1- Doğal (doğuştan) bağışıklık: Kalıtsal Kalıtsal öğeler içerir ve bunlar hemen ilk savunma hattını oluştururlar. 2- Edinilmiş (kazanılmış) bağışıklık2- Edinilmiş (kazanılmış) bağışıklık: Belirli patojenleri hedef alacak özel antikorlar ve T hücreleri üreterek vücut belirli patojenlere karşı özel bir bağışıklık geliştirebilir.patojenleriantikorlarT hücreleri

Organizmanın bağışıklık sistemi organizmanın yapısına yabancı olan "antijen"lerin vücuda girmesini engeller.

Bağışıklıkta üç bariyer sistemi rol alır Bağışıklıkta üç bariyer sistemi rol alır 1- Yüzey engelleri, deri, solunum ve sindirim sistemderisolunumsindirim sistem 2- Doğuştan gelen bağışıklık sistemi elemanları, kemik iliği, timus, lenf bezleri ve dalak gibi özelleşmiş merkezlerde yer alan fagositler, makrofajlar, lenfositler kemik iliğitimuslenf bezleridalakfagositler makrofajlarlenfositler 3- Edinilmiş bağışıklık sistemi elemanları. B ve T lenfositler BT lenfositler

Yüzey bariyerlerini aşan bir antijene karşı, doğuştan gelen bağışıklık sistemi elemanlarından fagositler, makrofajlar, lenfositler gibi savunma hücreleri ve çeşitli moleküller devreye girerler.fagositlermakrofajlar lenfositler İlk aşamada, öncü hücreler olan fagositler ve makrofajlar antijenleri yok etmeye çalışırlar. Bu ikinci koruma sistemi de başarılı olamazsa, edinilmiş bağışıklık sisteminin temel hücreleri olan B ve T lenfositler devreye girerler.BT lenfositler

1- Doğal (doğuştan) bağışıklık1- Doğal (doğuştan) bağışıklık: Kalıtsal öğeler içerir ve bunlar ilk savunma hattını oluştururlar. Hümoral yanıt ; Kompleman sistemiKalıtsal 2- Edinilmiş (kazanılmış) bağışıklık2- Edinilmiş (kazanılmış) bağışıklık: Belirli patojenleri hedef alacak özel antikorlar ve T hücreleri üreterek vücut belirli patojenlere karşı özel bir bağışıklık geliştirebilir.patojenleri antikorlarT hücreleri Bu gelişmiş yanıt, patojen ortadan kaldırıldıktan sonra da bir bağışıklık belleği şeklinde hatırlanır bağışıklık belleği Aynı patojenle bir daha karşılaşıldığında daha hızlı ve güçlü bir yanıt verilmesini sağlar BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ

Böylece oldukça karmaşık olan bir zincir sistemi tetiklenir. Antijen tarafından uyarılan T hücreleri, diğer savunma hücrelerini ve bunlara bağlı gelişen birçok biyokimyasal işlemi tetiklerler

T hücrelerinin alt gruplarından öldürücü (sitotoksik) T hücreleri antijenleri yok etmeye çalışırken,öldürücü (sitotoksik) T hücreleri edinilmiş sistemin bir diğer önemli hücreleri olan B hücreleri de "bağışıklığın akıllı molekülleri" olarak adlandırılan "antikor"ları (immünglobülinleri) sentezlemeye başlarlar.immünglobülinler Glikoprotein yapılı bu moleküller, anahtar-kilit uyumu şeklinde özgül antijenlere bağlanarak antijenleri ya etkisiz hale getirirler Glikoprotein veya bir başka sistemi, kompleman sistemi ve diğer savunma hücrelerini harekete geçirerek antijenlerin yok edilmelerini sağlarlar.kompleman sistemi

Kompleman sistemi, yabancı hücrelerin yüzeylerine saldıran bir biyokimyasal işlemler dizidir.biyokimyasal 20 farklı protein içerir ve patojenleri antikorlarla öldürmesini "tamamlayıcı" (komplemanter) yeteneğinden dolayı bu şekilde isimlendirilmiştir.protein Tamamlayıcı sistem, doğuştan gelen bağışıklık yanıtının ana humoral bileşenidir.

pluripotent kök hücrelerinin iki soyundan gelişir 1.Lenfositler lenfoid soydan gelişir Fagositler 2.Fagositler ve diğer immun yanıt hücreleri miyeloid soydan gelişir İmmun sistem hücreleri

1. Lenfositler; T, B, NK hücreleri T hücrelerinin öncülleri Timusta gelişir B hücreleri (memeli) fötal karaciğerde ve yetişkin kemik iliğinde farklılaşarak gelişir T ve B lenfositler bu primer lenfoid organlarda özel yüzey reseptörleri kazanarak özelleşirler NK (doğal öldürücü) hücreler kemik iliğindeki ortak lenfoid öncül hücrelerden türevlenir

2- Fagositler Monositler/ makrofajlar  Polimorfonukleer granülositler ; Nötrofil Bazofil Eosinofil 3- İmmun yanıta katılan diğer hücreler;  Antijen Sunan Hücreler: Antijeni T-hücrelerine sunar  Mast hücreleri; Bazofillere benzer yapı ve işlevlere sahip  Trombositler; Kan pıhtılaşması ve enflamasyonda rolü var

1- Lenfositler Yetişkinde yaklaşık lenfoid hücre bulunur Lenfoid dokular tüm vücut ağırlığının yaklaşık %2 sidir Lenfoid hücreler yetişkin dolaşımında yaklaşık %20 kadar bulunur Olgunlaşmış lenfoid hücrelerin çoğu uzun ömürlüdür Hafıza hücreleri birkaç yıl yaşar ( bazıları kişinin tüm yaşamı boyunca)

T lenfositler: T Yardımcı (Th) T sitotoksik (Tc) T supresör (Ts) 1- Yardımcı T lenfositleri (Th1 ve Th2) B lenfositleri, Tc ve Ts aktifleştirir – Th1: IL-2, IFN  ve TNF gibi sitokinler oluşturarak hücresel bağışıklığa yardımcı olur – Th2: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 gibi sitokinler oluşturarak hümöral yanıta yardımcı olur

2- T supresör (Ts1 ve Ts2) B ve T hücrelerine baskılayıcı etki CD4 ve CD8 T hücrelerinin immun yanıtı baskılayıcı etkileri vardır. İki tipi vardır: – Ts-1 : Antijenle bağlanan baskılayıcı faktörler sentezler – Ts-2: Th aktivitelerini engeller 3- T sitotoksik (Tc) – Çoğu CD8 (T8) yüzey antijenini taşır – MHC-sınıf 1 antijenleri taşıyan hücrelerle ilişki kurar – Hedef hücreleri öldürür. Tümör hücreleri, Virus taşıyan hücreler Transplant hücreler

B : B lenfositleri: yüzeylerinde bulunan immünglobulinler (Ig) ile ayrımlanırlar kandaki lenfosit havuzunun %5-15 kadarını oluşturur. İnsanda dolaşımdaki B hücreleri Ig nin iki izotipi taşır; IgM ve IgD. Az sayıdaki B hücreside IgA, IgG veya IgE taşır. NK (Doğal öldürücü) Hücreler Tümör hücrelerini, virusla infekte konak hücrelerini ve diğer yabancı hücreleri öldürme yeteneğindedir. Interferon ile aktivasyon kazanır Yüzeyinde C3b kompenenti ve IgG'nin Fc bölgesine karşı reseptörler vardır.

Lenfositler yüzey belirteçlerine göre ayrımlanırlar  Lenfositlerin yüzey belirteç leri monoklonal antikorlar (MoA) ile tespit edilir · Uluslararası isimlendirmede bu belirteç CD olarak isimlendirilir CD ( Cluster designation ) ; MoA lar bu grupların tayininde kullanılır. Her MoA özel bir hücrenin özel bir belirtecine bağlanır

T Hücresi B Hücresi İnsan fare CD numaraları özel MoA nın bağlandığı belirteci ifade eder. Moleküler belirteçler hücrenin fonsiyonel durumununda belirleyicisidir.Ö rneğin: Soy m arkeri; CD3 Sadece T hücrelerinde bulunur Olgunlaşma markeri; CD1 Sadece timusta gelişmekte olan hücrelerde bulunur. Periferal T hüc. yok. (Farklılaşma anında geçici olarak üretili r ) İşlev markeri; CD25 Sadece antijen ile uyarılan hücrelerde ekspresyonu yapılı r

İmmun sistem hücrelerinin CD isimlendirilmesi 300 ün üzerinde CD belirteci vardır T hücreleri, CD4 veya CD8 ve CD3 B hücreleri, CD19 NK hücreleri, CD56 Monosit/Makrofaj CD14 Dendritik hücre, CD1c (insan)

İmmun sistemin diğer hücreleri İmmun yanıta katılan hücreler Makrofajlar Eosinofiller Mast Hücreleri Dendritik Hücreler

Makrofajlar Fagositoz özelliğindeki hücreler – nötrofiller – monositler Sitokinler salgılayarak immun cevap oluştururlar.

Eosinofiller: Kandaki lökositleri yaklaşık %2-4’ünü oluşturunrlar. Antijen-antikor kompleksine affinite gösteriler Kemik iliğinde üretilir. Kandan dokulara (örn: deri, akciğer, gastrointestinal sisteme) geçmeden dolaşımda 3-8 saat kadar kalır. dokuya göç ettikten sonra tekrar dolaşıma geri dönmezler. Dokudaki yaşam süresi bilinmiyor ancak haftalarca kalabilirler Parazit enfeksiyonu ve allerji durumlarında örn: astımda veya çeşitli ilaçlara reaksiyonlarda nazal ve bronşiyal mukozadaki sayısı artar.

Membranlarındaki spesifik reseptörler ile İmmunglobulinler (IgE,IgA,IgG2) ve kompleman bağlayabilirler Bazı sitokinlere karşı duyarlıdır örn: IL-3, IL5, GM-CSF gibi Büyüme ve farklılaşmaları yardımcı-T hücreleri tarafından üretilen IL-5 tarafından uyarılır.

Eosinofillerin fagositozu ve degranülasyonu: Bakteri ve kompleman parçalarına kemotaktik cevap verirler. Mast hücreleri ve bazofiller tarafından salınan kemotaktik faktörler ( histamin, eosinofil kemotaktik faktör) tarafından harekete geçirilerek enflamasyon alanına yönelirler. Tüm eosinofiller IgE reseptörü içerirler. ( Parazitler ile savaşımdaki esas özellikleri)

MAST HÜCRELERİ Kemik iliği kök hücrelerinden türevlenirler Sitoplazmaları bazofil granüller ile doludur. Segmentsiz oval veya yuvarlak nukleusları vardır Salgı granülleri degişik boyut (0,3-0,5 mikron çap) ve içeriklere sahiptir

Allerjenin organizmaya girişi ile uyarılan mast hücreleri eksositoz ile “degranüle” olurlar. Aşırı duyarlılık reaksiyonu.

Mast hücreleri IgE lerin reseptörlere bağlanması ile uyarılır ve iki ana yoldan aktivitesini gösterir; 1- Daha önceden sentezlenerek granüllere depolanan medyatörlerin salınması 2- Fosfolipaz aktivasyonu ile üretilen araşidonik asit metabolizması Araşidonik asit yolu Lipoksijenaz yolu Siklo-oksijenaz yolu C3a/C5a Anafilatoksinler Uyarı Granül salgılanması Fosfolipaz A2 Ca+2 MAST hücresi 1.yol 2. yol

Kemik iliğinde makrofajlar ile ortak öncül hücrelerden gelişirler Fagositik aktiviteleri yoktur veya oldukça düşüktür Çok uzun ve hareketli sitoplazmik uzantılara sahiptir DENDRİTİK HÜCRELER:

Antijenleri yakalayıp T hücrelerine sunarak primer immun cevabın oluşmasında önemli ve etkin rolleri vardır

Morfolojik olarak benzer fonksiyonel olarak farklılık gösteren iki esas tipi vardır 1- İnterdijite dentritik hücreler (Dendritik hücreler) 2- Foliküler dentritik hücreler

* Derinin Langerhans hücreleri * Lenf düğümünün dendritik retikulum hücreleri * İnterstisiyal dendritik hücreler * Mikroglia (merkezi sinir sistemi) 1- İnterdijite dentritik hücreler (Dendritik hücreler) Herbiri ortak bazı işlemler yapmakla birlikte kendine özel bir mikroçevreye ve farklı yerlerde antijen sunmak için oldukça özelleşmiş yüzey reseptör ve proteinlerine sahiptirler

Dendritik Hücreler: *Fagositik özellikte değildir, hareketli olabilirler *Yüksek oranda sınıf-II MHC molekülü sentezlerler *CD4+ T hücrelerine antijen sunarak primer immun cevabın oluşmasında iş görür *Lenfoid ve lenfoid olmayan dokuların ( kalp,akciğer gibi) hücreler arası alanında yaygın olarak bulunur

Epidermis içinde yer alanlar Langerhans hücreleri olarak isimlendirilir. Deriye temas eden antijenleri yakalayıp dermal lenfatikler yolu ile bölgesal lenf düğümlerindeki T hücre zonlarına geçerek antijen sunumu yaparlar

Foliküler Dendritik Hücreler Sadece primer ve sekonder lenfoid foliküllerde bulunurlar Sınıf-II MHC molekülü sentezlemezler B hücrelerine antijen sunarlar IgG antikorunun Fc parçaları için reseptörlere sahiptir. Bu nedenle antijen-antikor komplekslerini kolayca yakalarlar İmmünkompleks içindeki antijeni foliküller içinde yakalayıp sekonder immün cevabın güçlenmesinde iş görürler.

EDİNİLMİŞ BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ Edinilmiş bağışıklık yanıtı antijene özgüdür ve kendinden- olmayan antijenleri, "antijen sunumu“ sürecinde tanımayı gerektirir.antijeneantijen sunumu Antijen özgüllüğü, özgül patojenler veya patojen- enfeksiyonlu hücrelere uydurulmuş yanıtların doğuşuna izin verir. Bu uygun yanıtların vücutta uygun şekilde kalması ise bellek hücreleriyle sağlanır. Eğer bir patojen vücuda tekrar girerse, bu bellek hücreleri sayesinde daha hızlı ve güçlü bir cevap alarak yok edilir. bellek hücreleriyle Lenfositler Öldürücü T hücreleri Yardımcı T hücreleri

Savunma sisteminde çok önemli bir rolü olan antikorlar, Y şeklindedirantikorlar ağır zincir ve hafif zincir olmak üzere 2 çift protein zincirinden yapılmışlardır. Ağır ve hafif zincirler üzerinde, değişken (V/variable) ve sabit (C/constant) bölgeler bulunur. Değişken bölge, antijeni tanıyan kısmı oluşturmak üzere özelleşmiştir ve bir çift halinde bulunur. Buradaki aminoasit dizilimlerindeki farklılıklar, farklı antijen bağlanmasına yol açar Antikor yapısı ve fonksiyonları

Antikor molekülünde ağır ve hafif zincirler, farklı genler tarafından kodlanır.genler Bu gen parçaları, her B hücresinde farklı olan zincirleri meydana getirecek şekilde yeniden düzenlenir. Gen parçalarının düzenlenmesi değişkendir ve bu nedenle vücudun yapabildiği 100 milyon kadar farklı antikor, az sayıda gen parçası tarafından oluşturulur.

İmmun sistemin başarısının temeli, immünoglobulinin ağır ve hafif zincirlerindeki değişken bölgelerin, çok çeşitli sayıda üretilebilmesidir. Bu çeşitliliğin üretimi, çoğul genlerin varlığı, somatik mutasyonlar somatik mutasyonlar, somatik rekombinasyonlarla (kromozomlar arası gen değiş-tokuşuyla) sağlanır, ki tüm bu olaylar B hücre gelişimi sırasında ortaya konur. Böylece B hücreleri, vücuda giren antijenleri durduracak antikorları, antijenik özelliklerine göre ayrı ayrı sentezler

İmmunoglobulin tipleri: – IgG, IgM, IgA, IgD ve IgE.

Hapten'ler; tek başına antikor yanıtı oluşturamayan, ancak bir taşıyıcı ile birlikte organizmaya verildiklerinde bağışık yanıta yol açan ve oluşan bağışık yanıt ürünleriyle tepkimeye girebilen küçük moleküllü kimyasal maddelerdir. Hapten molekülünün bağlandığı büyük molekül ağırlıklı maddeye taşıyıcı denir.

Antikor fonksiyonları Nötralizasyon: Toksinlerin ve virusların etkisizleştirilmesi Opsonizasyon: patojene bağlanma ve diğer immun hücrelere tanıtma (fagositler)

Antikor fonksiyonları

Bağışıklık belleği B ve T hücreleri etkinleştirilip, kendilerini çoğaltmaya başladıklarında, oluşan yeni tip hücreler uzun-yaşamlı bellek hücreleri olarak tanımlanır bellek hücreleri hayat boyunca her özgül saldıran patojeni hatırlayabilir ve eğer patojen tekrar saldırırsa daha güçlü bir yanıtı sergileyebilir. Bu kazanılmıştır çünkü canlının hayatı boyunca bu patojenlerle enfeksiyonlara uyum sağlama devam eder ve bağışıklık sistemi gelecek salıdırılar için kendini hazırlar.

Bağışıklık belleği, aktif veya pasif şekillerde görülebilir Pasif bellek Yeni doğanları mikroorganizmalar ile tanışmamıştır Pasif bağışıklığın bir kısmı anne tarafından sağlanır. Gebelik sırasında, IgG lerin bir kısmı anneden bebeğe plesanta yoluyla geçerIgG böylece bebekler doğduklarında annelerininki ile aynı düzeyde antijen özgüllüğüne ayrıca antikorların büyük kısmına sahiptirler fetüs aslında hiç bellek hücresi ya da antikor üretemez, onları sadece anneden ödünç alır.bellek hücresiantikor kısa sürelidir, bir kaç gün ile bir kaç ay sürer.

Aktif bellek ve bağışıklama Uzun süreli aktif bellek, enfeksiyon sonrası B ve T hücrelerinin etkinleştirilmesine gerek duyar. Aktif bağışıklık ayrıca yapay olarak aşılamayla da sağlanabilir.aşılamayla Aşılamanın (bağışıklama) arkasında yatan temel kural, patojenden gelen bir antijenle bağışıklık sistemini uyarmak ve bu patojen karşısında özgül bağışıklığı ev sahibinde hastalığa neden olmadan geliştirmektir. Çoğu viral aşı yaşayan zayıflatılmış virüslerden elde edilirken, bakteriyal aşılar mikroorganizmaların zararsız toksinlerini de içeren bileşenlerine dayanır.

İMMUN SİSTEM ORGANLARI VE DOKULARI

İmmun Sistem Organ ve Dokuları Birincil Lenfoid Organlar 1. Kemik İliği 2. Timus İkincil Lenfoid Organlar 1. Lenf Düğümü 2. Dalak 3. Basit Lenfoid Dokular Mukoza ile ilişkili LD Tonsil, Adenoidler, Payer Yaması, Appendiks MALT

KEMİK İLİĞİ Fötal hayatın 4. ayında itibaren hem lenfoid hem de miyeloid tüm kan hücrelerinin oluşum yeridir. İmmün sistemi oluşturan hücreler, kemik iliğinin çok potensli (Pluripotent) kök hücre (farklı yönde gelişme yeteneği gösteren hücrelerinden) olgunlaşır.

Miyeloid hücre serisi Trombositler Eritrositler, Polimorf Nuklear Lökositler Monositler, Makrofajlar Dentritik hücreler Lenfoid hücre serisi ;  Olgun T lenfositleri  Th,  Tc, NK hücreler B lenfositleri

TİMUS Hücresel immun cevapta etkili İki loblu Herbir lob, bağ doku septumları ile lobullere ayrılmıştır. Korteks ve medulla bölgelerinden oluşur.

Timus- T hücre olgunlaşması Timusa gelen kemik iliği kök hücreleri korteksten medullaya geçiş sırasında, olgun T lenfositler şeklinde farklılaşırlar. T hücre olgunlaşması esas olarak fötal evrede ve doğumdan kısa bir süre sonra oluşur. Timositler korteks’te yoğun, medulla'da seyrektir Timositlerin %90-95’i timusta ölür, olgunlaşan lenfositlerin ancak %5-10 kadarı canlı kalarak dolaşıma katılır.

Timusun görevleri Kök hücrelerinden T- lenfositlerin oluşumunu ve hücresel bağışıklık sağlar. Makrofajları ile patojen mikroorganizmaların fagositozu gerçekleşir, Lenfoid organlarda hücrelerin olgunlaşmasını sağlayan timik hormonlar sentezler.

Timus- T hücre olgunlaşması Başlıca timik hormon ve faktörler; Timosin, Timopoietin, Timik hormonal faktör, Timostimulin, Timus replasman faktör

LENF DÜĞÜMLERİ Bağ dokusundan bir kapsülle çevrili Trabeküllerle lobüllere ayırılır. Kapsülün altında subkapsüller bölge Sonra korteks kısmı gelir.

–Kortekste primer lenfoid folliküller bulunur. –Antijenik uyarımdan sonra bu folliküller icerisinde germinal merkezler veya sekonder folliküller gelişir. Burada çoğunlukla B lenfositler bulunur –en iç kısımda medulla yer alır.

Lenf düğümleri Lenf düğümlerinin korteksinde B-lenfositleri, Parakorteksinde T-lenfositleri ve Makrofajlar Medulla bölgesinde ise plazma hücreleri bulunmaktadır.  Hümoral bağışık yanıtta Korteks: B hücreler + Bellek B hücreler Medulla:Plazmositler  Hücresel bağışık yanıtta Parakortikal bölge aktiftir.

MALT;Mukoza ile ilişkili Lenfoid Dokular A-Kapsülsüz yaygın lenfoid doku: Trakea, ince barsaklar ve vajina mukozalarının altındaki kapsülsüz lenfoid doku B-Nodüler ve folliküler biçiminde ; Peyer plakları, Tonsilla

MALT;Mukoza ile ilişkili Lenfoid Dokular

DALAK Sekonder lenfoid organların en büyüğüdür. Bağ dokusundan yapılmış bir kapsül ile çevrilidir. Trabeküllerle loblara ayrılmıştır. –Kırmızı Pulpa: Bol miktarda sinüsler, eritrositler, makrofajlar, bazı lenfositler ve az miktarda diğer hücreler –Ak Pulpa: Lenfoid hücreler

DALAK-AK PULPA L enfoid doku esas olarak arteria centralis (a.c.)uçlarının çevresinde yeralır T hücreleri – Periferik çevresinde, B hücreleri – Germinal bölgede 1 - germinal merkez 2 - mantie zon 3 - marginal zon 4 - periarterial alan 5 - central arteriole 6 - kırmızı pulpa 7 - trabekül

Dalak Dalaktaki hücrelerin yaklaşık %50’si B lenfositleri, %30-40’ı T lenfositleridir. Antijenik uyarımdan sonra germinal merkez fazla miktarda B lenfositi ve plazma hücresi ile dolar. Ak pulpayı çevreleyen marginal zonda ise APC, diğer makrofajlar ve B hücreleri bulunur

Dalağın görevleri Yaşlanan eritrositleri yok etmek. Fötal hayatta eritrositlerin, postnatal hayatta granülositlerin yapımı. B lenfositleri aracılığı ile antikor oluşumuna katkıda bulunmak Makrofajları aracılığı ile fagositoz yapmak Eritrositleri depo lamak.