Açıklanamayan İnfertilitede Güncel Tedavi Yaklaşımı Koray ELTER, Prof. Dr., Trakya Ü.T.F.Kadın Hast. ve Doğum A.D. Başkanı, Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite B.D. Başkanı ve ÜYTE Merkez Sorumlusu

National Institute for Health and Care Excellence

Unexplained infertility Do not offer oral ovarian stimulation agents (such as clomifene citrate, anastrozole or letrozole) to women with unexplained infertility. [new 2013] Offer IVF treatment to women with unexplained infertility who have not conceived after 2 years (this can include up to 1 year before their fertility investigations) of regular unprotected sexual intercourse. [new 2013]

For people with unexplained infertility, mild endometriosis or 'mild male factor infertility', who are having regular unprotected sexual intercourse: Do not routinely offer IUI, either with or without ovarian stimulation (exceptional circumstances include, for example, when people have social, cultural or religious objections to IVF)

IVF ve KOH’un çoğul gebelik ve OHSS gibi önemli yan etkileri vardır. ASRM 2006 IUI, KS, Gnd+IUI ve IVF kullanımı için Evre I kanıt vardır. KS+IUI için veri yetersizdir. IVF pahalıdır. IVF ve KOH’un çoğul gebelik ve OHSS gibi önemli yan etkileri vardır. Basit tedaviden başlanması önerilir.

Guzick 1998

Konuşma planı Bu 2013 rehberinin dayandığı veriler ? Uygun bir algoritma oluşturabilmek için aşağıdaki tedavi yöntemlerinin birbirine kıyasla başarı oranlarını iyi bilmek gerekmekte; KS KS+IUI Gnd Gnd+IUI IVF

Eks vs Gnd + IUI Çok merkezli, RCT, n = 253 çift, Spontan gebelik ihtimali takip eden 12 ayda %30-40 olan hastalar (Hunault modeli) En az 1 yıllık infertilite süresi, 39 yaş altı, ort.yaş 33

http://www.freya.nl/probability.php

Eks vs Gnd + IUI Çok merkezli, RCT, n = 253 çift, Spontan gebelik ihtimali takip eden 12 ayda %30-40 olan hastalar (Hunault modeli) En az 1 yıllık infertilite süresi, 39 yaş altı, ort.yaş 33

Eks vs Gnd + IUI (ort.3 siklus) 444 siklus başlanmış

Custers 2012, Steures ve ark. devamı Hollanda infertilite kılavuzuna göre, 6 siklus KOH+IUI Sonrasında 3 siklus IVF

Pashayan ve ark. 2006, UK

Eks vs KS vs IUI 2008 "Scottish Unexplained Infertility Trial" SUIT Çalışması Çok merkezli, RCT, n = 580 çift Ort. Yaş: 32, İnfertilite süresi: 24 - 40 ay, ~%30 sekonder infertil (Hunault 30 - 40 arası tahmin edildi)

Veltman-Verhulst et al. 2016 Cochrane analizde IUI vs eks Veltman-Verhulst et al. 2016 Cochrane analizde IUI vs eks. İçin tek yayın

Açıklanamayan inf ve KS, Hughes 2010 Cochrane Olgu başına gebelik

Aromataz inh. vs KS (Açık.İnf.) Liu ve ark. 2014 Polyzos ve ark. 2008

KS vs Gnd Cochrane 2002

%8 (12/149) %14,5 (22/152)

KS vs Gnd (Geb./Siklus) KS Gnd Cochrane 2002 12/149 22/152 Dankert 2007 11/90 10/102 Berker 2011 5/43 9/50 Erdem 2015 28/160 43/169 56/442 84/473 Peeraer 2015 çalışmasında AI olguları ayrıca incelenmemiştir. P = 0.032 Diamond 2015 AMIGOS çalışması 85/300 107/301

Eks. vs KS+IUI, Hughes 2010, Cochrane %25 vs %11; P = 0,12 Hughes et al.

KS + IUI Guzick ve ark (1998), 5 çalışmanın analizi, Gebelik / siklus : %8,3 FASTT çalışması (2010), n = 247, Gebelik / siklus : %7,6

2012

Gnd + IUI vs IVF Goverde ve ark. 2000 Ortalama yaş  32 y Sadece IUI Gnd+IUI IVF En az 3 y infertil, ortalama 4,2 y 248 olgu 963 siklus Siklus başına gebelik %6 (14/233) %8,7(22/253) %13(24/184)

Gnd + IUI vs IVF

Goverde ve ark. 2000

Gnd + IUI (x3) vs IVF(eSET), Custers 2011 Hunault indeksi  30, yaş  38 y, RCT %24 %21 4 ay

Maliyet – Yararlılık, van Rumste ve Custers 2014 Çift başına maliyet; 1876 euro x 1.48 = 2781 Euro (IVF) Devam eden gebelik oranı (hasta başına); %24 (IVF), %21 (Gnd+IUI) Maliyet – yararlılık açısından avantajlı olması için IVF başarısının en az %38 olması gerekir.

FORT-T çalışması, Goldman ve ark. 2014, A.B.D. 38-42 yaşlar arası (Ort. 40 y), açık.inf., RKÇ, 154 çift CCCT normal (FSH<15 mIU/mL) 2 x KS+IUI 2 x Gnd+IUI IVF IVF KS,51 çift, 2 siklus sonu PR %21;TTP (Gebeliğe geçen zaman; 9 ay) Gnd, 52 çift, 17 12 ay IVF, 51 çift 49 8 ay

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT, UI + Hafif erkek (tek analiz) 12 ayda x6 x3 KOH+IUI IVF (MNC) IVF (eSET)

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT Maliyet analizi; Tjon-Kon-Fat ve ark., HR, 2015

FASTT çalışması, 2010, A.B.D. 21-39 yaşlar arası Açık.inf. olguları, RKÇ, FSH < 15, E2 < 100 Toplam 503 olgu, Tüm olgulara CC100 + IUI x 3 devam eden + canlı doğum; siklus başına; %7.6; 98 /1294 devam eden + canlı doğum; siklus başına; %9,8; 43/439 Gnd + IUI x3 IVF devam eden + canlı doğum; siklus başına; %28; 73/261 devam eden + canlı doğum; siklus başına; %32.7; 118/361 IVF

FASTT çalışması, 2010, A.B.D. Gebeliğe ulaşmada geçen medyan süre; 8 ay vs 11 ay %6 daha ucuz Hızlı kol daha ucuz Çoğul gebelikler benzer

Cochrane 2015, UI, Pandian ve ark. FORT Custers 2011

Cochrane 2015, UI, Pandian ve ark. FORT

Do not routinely offer IUI, either with or without ovarian stimulation (exceptional circumstances include, for example, when people have social, cultural or religious objections to IVF) 46 fertilite kliniğinde anket yapılmış. 36/46 (%78) NICE raporunu konuşmuş, 17/46 (%37) IUI uygulamalarında değişikliğe gitmiş; IUI uygulama sayısı, endikasyon, sadece bilgi verme Kim, Farquar, Oxford, 2015

UK’de 136 REI klinisyen cevapladı. 2015

2015

2015

2015

2015

Evrensel bir algoritma oluşturulabilir mi ?? Gebelik Başarısı Maliyet YE: Çoğul gebelik, OHSS, İnvazif, imprinting defektleri Kalan zaman / rezerv

IVF’in aynı zamanda TANISAL değeri var IVF uygulanan açıklanamayan infertilite olgularının %8 - 23’ünde, konvansiyonel IVF ile, total fertilizasyon başarısızlığı gözlenmektedir. Tanısal testlerin yetersizliğinden bu grup hastaya boşu boşuna ilk basamak tedaviler uygulanmaktadır. Aboulghar 1996; Ruiz 1997; Hershlag 2002; Jaroudi 2003

SONUÇ IVF gebelik oranları yavaş da olsa yıllar içinde artmaktadır. Buna karşılık KOH ± IUI başarı oranları aynı kalmaktadır. Kryo teknolojisi arttıkça kumulatif gebelik oranları IVF lehine gelişmektedir. IVF – eSET başarısı diğer tedavilerden en az 2 - 3 kat daha başarılı olduğu durumda ilk seçenek olabilir. IUI - Mikroakışkan teknolojisi ?

Teşekkürler

2015

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT

Veriler bir sonuca varmak için yetersiz. Cochrane 2002, KS vs Gnd Veriler bir sonuca varmak için yetersiz. «There is insufficient evidence to suggest that oral agents are inferior or superior to injectable agents in the treatment of unexplained subfertility.»

KS vs Gnd (Geb./Siklus) KS Gnd Cochrane 2002 12/149 22/152 Dankert 2007 11/90 10/102 Berker 2011 5/43 9/50 Erdem 2015 28/160 43/169 56/442 84/473 Peeraer 2015 çalışmasında AI olguları ayrıca incelenmemiştir. P = 0.032

2014

2010 «Authors’ conclusions; There is no evidence of clinical benefit of clomiphene citrate for unexplained fertility. 2013 «On the basis of the available data, empiric use of CC with intercourse for unexplained infertility should be discouraged.»

These recommendations, although originating from 2014 These recommendations, although originating from well respected sources, are wrong!

Ülkemizde durum Sadece CC (3 - 6 siklus) Sonrasında yönetmeliğinde etkisiyle en az 2 siklus Gnd + IUI Sonrasında IVF

Roy Homburg, UK, 2012, RBM

Aboulghar 2001, Gözlemsel Grup A: İlk 3 siklus CC+GND + IUI; 594 olgu; 1112 siklus Grup B: Takiben 3 siklus alan 91 olgu; 161 siklus Grup C: başarısız 3 KOH+IUI sonrası IVF 131 olgu, siklus Grup A, siklus başına gebelik %16.4, kümülatif %39.2 Grup B, siklus başına gebelik %5.6, kümülatif %10 Grup C, siklus başına gebelik %36.6

Goverde ve ark. 2000 The cumulative pregnancy rate for IVF was not significantly better than that for lUI. Couples with idiopathic or male subfertility should be counselled that lUI offers the same likelihood of successful pregnancy as IVF Siyahlar AI

Bensdorp ve ark. 2015 BMJ, RCT x 1 / 2 / 3 306 taze 158 donmuş 45 IUI 0,7 x 1 / 2 / 3 306 taze 158 donmuş 45 IUI 670 taze 7 donmuş 61 IUI 68 taze 17 donmuş 853 IUI 400 493 360 51 56

Cochrane 2012, UI, Pandian ve ark. P = 0,09; siklus başına bakıldığında fark anlamlı.

2015 169 siklus……….160 siklus

Stim yaptık beraberinde IUI yapınca başarı artar mı ? Cochrane 2016 EVET

Guzick 1998

IUI planladık, beraberinde stim verince başarı artar mı ? Cochrane 2016 EVET Zaten, sadece IUI’ın, eks. tedaviden farklı olmadığını görmüştük.

Speroff, 2011 SUIT in Maliyet-fayda analizi Olumsuz Wordsworth 2011 2013 ASRM komite görüşü: Açıklanamayan infertilitede sadece KS kullanılmamalıdır (should be discouraged)

Speroff, 2011

Speroff, 2011