TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBINA GÜNCEL YAKLAŞIM Gebelik kaybı daha fazla empati ve anlayış gerektiren klinik antitedir. Özellikle tekraralayan gebelik kaybı ölü doğum ya da yenidoğan kaybı kadar travmatik emosyonel değişikliklere yol açabilmektedir. Etyolojisinin tam bilinmemesi ve kanıta dayalı tanı ve tedavi olanaklarının kısıtlı olması nedeniyle Reproduktif tıbbın en zor alanlarından biridir. Özlem Uzunlar Ankara Dr Zekai Tahir Burak KSEAH 2017

Tanım ASRM 2012,2013 2 veya daha fazla klinik gebelik kaybı ESHRE 2006 SIGEP 2005 Ardışık 3 erken(<12 w)gebelik kaybı Ardışık 2 geç (>12 w ve < 20 w) gebelik kaybı RCOG 2011 Ardışık 3 veya daha fazla gebelik kaybı Klasik tanımı; 20. gebelik haftası öncesi, ultrasonografik veya histopatolojik olarak konfirme edilmiş, 3 veya daha fazla gebeliğin kaybı (RCOG 2011, ESHRE 2005 ) ; 2veya daha fazla gebelik kaybı (ASRM 2012)

Primer Sekonder Canlı doğumla sonuçlanan gebelik yok Canlı doğumla sonuçlanan gebelik mevcut.(iyi prognostik faktör) Ayrıca gebelik kaybının 10. haftadan önce olması erken gebelik kaybı 10.-20. hafta arası ise geç gebelik kaybı olarak tanımlanır.

İnsidans Sporadik düşük >2 düşük(Beklenen oran %2.25) %15 Sporadik düşük %2 >2 düşük(Beklenen oran %2.25) %0.4-1 Ardışık ≥3(beklenen oranın biraz üstünde %0.3) TGK açısından bu matematiksel ilişki insidans bazlı yaklaşım olup, TGK prevalansını artıran maternal yaş ve düşüğün geçekleştiği gestasyonel hafta gibi parametreleri göz önüne almamaktadır.

Risk Faktörleri Küçük gestasyonel hafta Maternal Yaş Tekrarlama riski aynı haftada Etyoloji t(22/22) vs t(13/14) %100 vs %25 Yüksek parite Önceki canlı doğum öyküsü (Clifford K, 1997) <6w %22-50 6-10 w %15 >10 w %2-3 (Wilcox,1998) 20-30y %9-17 35y %20 40y %40 45y %80 (Andersen AM,2000) En önemli risk faktörleri ileri maternal yaş ve kaybın gerçekleştiği gebelik haftasının erken dönemde olmasıdır. Anne yaşı bak???? Hem Eploidi hem de aneuplodi saptanan kayıplarda yaş arttıkça risk artmaktadır. TGK nedeni ancak %50 hastada ortaya konabilmektedir. Yüksek parite artmış risk faktörü reproduktif kompansasyon ya da davranış modalitesi(Çiftlerin düşükten hemen sonra tekrarlayan girişimleri olması gibi) Çiftlerin gebelik prognozu daha önki gebeliklerin prognozuna bağlıdır örn açıklanamayan TGK da eve bebek götürme şansı %75 iken APS tanısı alan hastalar tedavi edilmezse %10 lara düşmektedir.(%90 düşük tekrarlar RPL önceki gebelikte intrauterin ex, anomalili fetüs, preterm doğum ya da IUGR ) Ayrıca RPL tipik olarak, ard arda kayıplarda bir önceki düşüğün gerçekleştiği haftada olmaktadır.

Maternal yaş >36 Embriyonik Aneuploidi Konjenital uterine malformasyon Parental kromozomal aberrasyonlar Obesizite [body mass index (BMI) >30 kg/m2] Stress Hipotirodi Antitiroid Ab (anti-TPO, anti-Tg)

TEKRARLAMA RİSKİ TGK ile ilgili en önemli iki endişe nedeni ve tekrarlama riskidir. Bu önemli problemin etyolojisi, değerlendirmesi ve yönetimi ile ilgili sorular tam çözülebilmiş değildir (Cook CL Curr. Op.Obs. Gynecol,1995). RPL etyolojisi ancak %50 kadar hastada tesbit edilebilmektedir (Abramson J,Tyroid 2001).

Lund ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada tekrarlayan kayıpları olan hastaların 3 te ikisinin 5 yıl içerisinde sağlıklı bir doğuma ulaştıklarını gösterilmiştir.

ETYOLOJİ 545 TGK olgusunun Etyolojik dağılımı Etyoloji % İmmunolojik 25 Anatomik 22 Endokrin 20 Mikrobiyolojik 6 Genetik 3 Bilinmeyen 40 1999 yılında 545 olgunun değerlendiriildiği TGK olgusunda açıklanamayan nedenler %40 oranında bildirilirken günümüzde çalışmalar bu oranı %50 civarında vermektedir. Kutteh, WH, Carney, JL. Obstet Gynecol 1999; 93:42S

Anatomik faktörler Konjenital Uterin Anomali► 2. tr kaybı Leiomyom& Polip Adezyon Servikal yetmezlik Defektif endometrial reseptivite %10-15 İmplantasyon ve plasentasyon bozukluklarına yol açar

Uterin Anomaliler TGK’da %10-15 vs %7 (Acien P, 2004) Bikornus, unikornus , didelfis uteri Septum ►en sık anomali ve tedavi edildiğinde en yüz güldürücü sonuçlar (TRUST Stıdy, multicenter RCT, Kowalik CR,Cochrane, 2011) Uterin distansiyon kısıtlılığı, septum üzerinde bozulmuş vaskülarizasyona bağlı anormal implantasyon, artmış inflamasyon ya da steroid hormonlara cevapsızlık (Devi Wold AS, 2006) Konj uterin anomalier genel insidansi %7 iken TGK olgularının %10-15inde Arkuat ile gebelik kaybı ilişkili değil Bikornu, unikornu ve didelfis başarısız gebelik sonuçları ile ilişkili

Leiomyoma & Polip Submukoz lokalizasyon►myom üzerindeki desidual zayıf reseptivite; myom dejenerasyonuna sekonder anormal sitokin üretimi Kitle ►preterm doğum malprezantasyon İntramural/subseröz yerleşimli olanlar için data yetersiz Cerrahi ►1)Submuköz myomlar 2) >9 gh Açıklanamayan TGK Endometrial poliplerin implantasyon üzerine etkisi tartışmalı Cerrahi girişimin abortus riskini azaltığına dair RCT çalışma olmamasına rağmen, fertilite üzerine olumlu potansiyel etki nedeniyle histeroskopik rezeksiyon önerilir.

İntrauterin Adezyonlar Postpartum/postabortal ilk 4 haftada kaviteye yönelik müdahale en önemli risk faktörü Endometrial bazal tabakasına travma►granulasyon dokusu formasyonu► kavite içi sineşi ve obliterasyon►fetoplasental gelişimi yeterince destekleyememesi (R Pabuçcu,2007) Histeroskopik revizyon sonrası gebelik şansı %50 ancak gebelik kaybı riski devam eder

Diğer Uterin Faktörler Defektif Endometrial Reseptivite►Primer Endometrial reseptör defekti (Li TC, 2002 & Paulson RJ, 2011) Uterin stem cell yetersizliği ► endometrial hazırlığın bozulması (Lucas S,2016) Servikal yetmezlik midtrimester gebelik kaybı nedeni Serklaj ile bir gebeliğin 33 hafta sonrasına ertelenmesi için NNT►25 Endometrial reseptivite defektinin değerlendiren klinik testler yetersiz biomarkerler halen araştırılmakta(Lessey 2011) Servikal serklajda NNT= 25(33 hafta sonrasına erte lenen gebelik açısından)

Uterin Faktör Değerlendirme Histeroskopi(GS X invaziv) HSG SIS Sonohys(Kavite & dış kontur) Kavite MRI 3D US Uterin morfoloji

İmmunolojik Faktörler Gebelik alloimmun ve otoimmun mekanizmaların yönettiği semi- allojenik fetüsün anne tarafından kabulünün sağlandığı mekanizmalar ile sürdürülür (Kallen CB,2003). Antifosfolipid Sendrom Alloimmun faktörler

Antifosfolipid Sendrom TGK’nın ilişki düzeyi en kuvvetli ve en önemli tedavi edilebilir nedenlerden biri TGK %5-15’i APS tanısı alabilmekte Antifosfolipid sendromu (APS), tanı kriterlerinde gebelik kaybı olan tek otoimmun hastalıktır (ACOG,2012) TGK %5-20’sinde aPLs (+)►Tarama Lupus antikoagülan , antikardiolipin Ab (IgM ve IgM; 6-8 hafta ara ile 2 kez) Ab►trofoblast gelişimine olumsuz etki; villöz sitotrofoblast diferansiasyonu ve ekstravillöz sitotrofoblat invazyonu inhibisyonu; sinsityotrofoblast apopitozunun uyarılması: sinsityo trofoblastik yüzeyde enflamasyonun uyarılması(Shahine,L,2015) AFS aPLs(+) eşlik ettiği vasküler tromboz ve obstetrik komplikasyonlar birlikteliği 2006 uluslar arası Sappora kriterleri aPLs ►fosfolipidleri bağlayıcı plasma proteinlerine karşı oluşan heterojen antikor grubu Lupus antikoagülan ► koagülasyon kaskadındaki fosfolipid bağımlı faktörlerin anti fosfolipid antikorlar tarafından etkilendiğinin demonstre edilmesi Cross reax►geçici pozitiflik 12 hafta sonra tekrar

AFS Tedavi Düşük doz Asprin(80 mg/gün)+Heparin (5000Ü*2 sc)►Strick tanı kriteri karşılayan grupta (+)gebelik testinden itibaren (de Jong PG , Cochrane,2014) Tek başına Asprin vs Asprin + Heparin ► LBR %42.9 vs %74.3 (Empson M,2005 Cochrane) DDA(100 mg) ilaveten Heparin*2 tedavisi alternatifi olarak LMWH*1güvenli bir seçenek (Giannokopoulos B,2009 & Sylvie Bouvier, 2017) Prednizone gebelik sonucunu değiştirmez, prematürite riski ve gestasyonel diabet ve HT riskini↑ (Hanafusa N, 2006) Pozitif gebelik testi ile beraber tedavi başlanır. StrikT tanı kriterleini karşılamadığında klinik sonuç iyileşmiyor(de Jong PG 2014 Cochrane)

Alloimmun Faktörler TGK mekanizması► transplant alıcılarındaki graft rejeksiyonu? İntakt ve gelişimi normal olan blastokist trofoblastik hücrelerce korunurken, genetik defekt(+) ya da intakt olmayan BK paternal Ag maternal immun yanıta açık hale gelerek► graft rejeksiyonu reaksiyonu Sekonder immun cevap ► TGK

Alloimmun-Sekonder faktörler Embriyonun immunolojik korunmasını sağlayan networkde esansiyel komponentin(mannoz binding lectin, Th1/Th2/Th3, TNF, sitokinler, HLA-DR,HLA-G,HLA-E) eksikliği/yokluğu (Hill JA,2000; Christiansen OB,2009) HLA tiplemesi, HLA G polimorfizmi, Antipaternal Ab, Desidual Sitokin profilleri, NK cells ya da embriyotoksik faktörler tutarlı ve tekrarlanabilir değil (Practice Comitte Opinion of the ASRM,2012) Normal immun mekanizma disfonksiyonu►Uterin Nk akt(Lokal immunmodülatör etki ve trofoblastik invazyon kontrolü)↑(Dosiou C,2005; Laird SM,2003) Th1► proenflamatuaretki Th2 ► antienflamatuar etki preeklampside Th2 aktivitesi Th1 akt yönüne kaymıştır. Uterin NK ►invazyon ve angiogenezde etkili olabilir Sitokin polimorfizmi&TGK► IL-1 ve IL-6 için düşük-orta seviyede ilişki bulunmuş.

Alloimmun Faktörler Kan grubu Grup P (P, PK) Ag karşı gelişen sitotoksik IgM/IgG3 Ab Alloimmunizasyonu► %50 abortus veya FGR (Hanafusa N, 2006; Rock JA, 1985) Tedavi ►İmmun toleransın geliştirilmesi prensibi Paternal lenfosit immunizasyon terapi etkisiz (Cochrane,2006) IVIG ile immunsupresyon RCT etkili değil (Hutton B, Sistemik Review, 2007)

Endokrin Faktörler-Tiroid Overt maternal hipotiroidi(TSH↑ FT4 ↓) ► kötü obstetrik sonuçlar (Abortus, prematür doğum, LBW, gestasyonel HT) (Ablaovich M, 2002) Subklinik Hipotiroidi (TSH↑,FT4 N) preterm doğum ve NICU ihtiyacı↑ ve neonatal distress riski (De Vivo A,2010) Eutiroidi+ Tiroid otantikor ↑►Düşük ve TGK riski↑ (Iravoni AT,2008; AblaovichM,2002) TGK► TSH ve Tiroid peroksidaz taraması RPL etyolojisinin %15-60 ını endokrin faktörler oluşturmaktadır. Düşük öyküsü tiroid hastalığı için risk faktörü Tiroid antikoru yüksek kadınlarda ötiroidik bile olsa armış abortus oranlarını bildiren çalışmalar mevcut. Nedeni konusunda yeterli kanıt olmada da otoimmun tiroid açıklanamayan infertilite ve implantasyon başarısızlığı ile ilişkili bulunmuş. TSH ↑ ►TSH≥2.5 NICU yenidoğan bakım ihtiyacı

Endokrin Faktörler-Tiroid Kontrolsüz Hipertiroidi ►İnfertilite ve gebelik kaybı ile ilişkili ve maternal metabolik disfonksiyondan bağımsız risk faktörü (Anselmo J,2004) İlk tr. TSH>2.5 mIU/ml+/-Tiroid Ab↑►obstetrik komp↑(Negro R,2010) Gebelik öncesi hipotiroidi tedavisinin obstetrik prognozu düzelttiğine dair kanıt retrospektif çalışmalarda gösterilmiş (Vaidya B, 2007 ; Tan TO, 2006) TSH ↑ ►TSH≥2.5 Kontrolsüz tiroid bozuklukları infertilite ve gebelik kaybı ile ilişkili bulunmuş.

Endokrin-Hiperprolaktinemi Hiperprolaktinemi►HPO aksının disregülasyonu ► folikülogenezis, oosit matürasyonu, implantasyon bozukluğu n=64, RCT►TGK olgularında Dopamin agonisti kullanımı gebelik sonuçlarına olumlu etki LBR %85.7 vs %52.4 (Hirahara F, 1998) Aynı çalışmada Abort yapan kadınlarda erken gebelikte daha yüksek prolaktin oranları saptanmış. 352 tgk nın 64 ü idiopatik HPL bunlar randomize edilerek bromokriptin verilmiş

Endokrin-Luteal faz defekti P başarılı implantasyon (LIF ve diğer implantasyonda etkili protein ekspresyonunu↑) ve gebeliğin devamı için gereklidir Ancak luteal faz defektinin düşükle ilgisinin ortaya konulması tartışmalı olup, en iyi tanı ve tedavi konusunda konsensus oluşturulamamıştır (Daya S, 1988; Practice Committee of the ASRM, 2015) Serum P değeri gebelik prognozu göstermede prediktif değil Endometrial örneklemenin LFD için prediktif değeri yok (Ogasawara M,1997) 3 ve üstü TGK ampirik P başlanması ve bunun (+) gebelik testinden sonra olması yararlı olabilir(oates-Whitehead RM, Cochrane 2003) IM ve vajinal supp uygulama oralden üstün oral P uterin P seviyelerini artırmada etkisiz Hiper prl ya da Tiroid disfonksiyon gibi medikal durumlarda LFD oluşabilir Alltta yatan sebebin düzeltilmesi fayda sağlar.

Endokrin-Luteal faz defekti LFD tanısını, standart olarak ortaya koyabilen, patofizyoloji ile ilişkili ve tekrar edilebilen ya da infertil grubu fertil gruptan ayıran bir test yok ( Practice Committee of the ASRM, 2015)

PROGESTERON HCG TGK&P Desteği Sporadik düşüğü olan kadınlarda progesteron uygulaması etkisizdir(Oates-Whitehead RM Cochrane, 2003) TGK ampirik progesteron uygulaması faydalı olabilir Oral/IM/Vajinal kullanım farkıØ (Haas DM, Cochrane, 2008) PROMİSE (Büyük çaplı, çok merkezli RKÇ) Açıklanamayan TGK P kullanımını destekler HCG 5 çalışma Düşük oranında anlamlı azalma (NNT=7) Zayıf metodolojisi olan iki çalışma çıkarıldığında anlam yok (RR 0.74; 95% CI 0.44 to 1.23) (Morley LC, Cochrane, 2013)

Endokrin-Diabet Kontrolsüz Diabet►HbA1c %8 ↑►Gebelik kaybı ve konj. anomali riski↑(Grene MF, 1989 & Miller E, 1981& Ylinen K,1984) Hiperglisemi Maternal vasküler hastalık İmmun faktörler İnsülin direnci Muhtemel mekanizmalar 2. bölümde sıralanmıştır İyi kontrollü diabette düşük insidansı artmamıştır

İntermenstrüel interval Endokrin-PCOS Düşük riski %20-40(vs %10-20) (Rai R, 2000 & Glueck CJ,2002) Düşük prevalansı↑ TGK için En önemli prediktör►>34 gün(Quenby SM,1993) İntermenstrüel interval

Endokrin-PCOS Hiperinsülinizm ↑↑ LH, T ve AndrostenodionEndometriuma olumsuz etki (Okon MA, 1998) Hiperinsülinizm Obezite PAI İnsülin direnci-Metformin tx gebelik kaybında azalma (Glueck CJ, 2001) Metformin vs CC abortus oranını azaltmaz►İnsülin direnci? (Palomba S, 2007 & Legro RS, 2007) Sex hormon anormallikleri►Prematür veya gecikmiş ovulasyon; zayıf endometrial reseptivite; PG ve ovaryan growth faktör/sitokinleri sentez, sekresyon ya da aktivitesinde değişikliğe yol açması (Bonney, RC, 1990) PG prostaglandin PAI, hiperinsülinizm, hiperandrojenizm , obezite PCOS da TGK için predispozan faktörler Ancak başka bir iyi dizayn edilmiş çalışmada PCOS da metformin kullanımının klomifene göre abortus oranını azaltmadığını göstermiş. Ve bu nedenle insülin direncinin düşük etyolojisinde rol almayabileceği savunulmuş(Palomba S,,2007 ve Legro RS; 2007) Sex hormon bozuklukları prematür/ gecikmiş ovulasyon endometrail reseptiviteyi bozar; Pg, ovaryan growth faktör ve sitokin sentez ve salınımı ve etkisinde bozukluklarda TGK ile ilişkili olabilmektedir.

Genetik Yapısal veya sayısal kromozomal anormalikler sporadik erken gebelik kaybında sık (%50) TGK olgularının %2-3’ünden sorumlu Genel populasyonda izlenen sıklıktan 5 misli ↑ (Stephenson MD, 2002) Dengeli tr taşıyıcıları tipik olarak asemptomatiktir her lokusta normal miktarda genetik materyal taşır ancak gametogenezde kromozomların ayrılması sırasında unbalanced gametlere yol açabilir.

Genetik-yapısal bozukluk En sık dengeli (%60 resiprokal, %40 robertsonian) daha nadir inversiyon (De Braekeler, 1990; Fransen MT, 2005) TGK çiftlerin %3-5’i major kromozomal rearanjman mevcut (vs %0.7 np) (Reindoller RH, 2000) Dengeli tr K>E Maternal kaynaklı tranlokasyonlarda kompansatuar gen yokluğu ► gebelik kaybı sıklığı ↑ Np normal populasyon Bir ya da iki ebeveynden biri letal gen taşıyabilir ama heterozigot ya da dengeli translokasyonda asemptomatiktir, ancak embriyo homozigot paternde ya da unbalanced durumda gebelik akybı ile sonuçlanmaktadır K translokasyon X linked dominant durum kız çocukda hastalığa yol açarken erkek çocukta letal olması gibi

Resiprokal ►Genetik materyal 2 kromozom arasında değiştirilmiştir Robertsonian►2 akrosentrik kromozomun uzun kolları yanlışlıkla tek sentromeri paylaşmaktadır Dengeli translokasyon taşıyıcısı olan çiftlerde olmayan TGK çiftlerine göre abortus riski artmıştır ► %49 vs %30 (Franssen, 2006). İlk resimde dengeli translokasyon oluşum mekanizması verilmiş. DENGELİ TRANSLOKASYONDA İLGİLİ LOKUSTA GENETİK MATERYAL MİKTARI DEĞİŞMEDİĞİNDEN ASEMPTOMATİKTİR. İkinci resimde ise dEngeli translokasyon taşıyıcılarının gametogenez sırasında kromozom ayrılması konsepsiyon materyalinde dengeli olmayan gametogenez oluşumu ve anormal karyotip mekanizması resmedilmiştir. Unbalanced translokasyon ya da homozigot embriyo kompansatuar gen olmadığından etkilenir.

Yapısal – Yüksek risk TGK & parental karyotipik anomali olasılığını artıran durumlar (en az bir ya da daha fazla kriter varlığı) (Franssen MT, 2005) Genç maternal yaş& ikinci düşük öyküsü Parental ikiz ya da ebeveyninde ≥2 düşük öyküsü ≥3 düşük öyküsü Bilinen anormal paternal karyotip TGK nedeni olmayabilir. Bu nedenle komplet TGK değerlendirilmesi önemlidir (Goddijn M,2004 ) Bilinen anormal paternal karyotip TGK nedeni olmayabilir. Bu nedenle komplet TGK değerlendirilmesi önemlidir (Goddijn M, 2004 )

Translokasyon taşıyıcılığı-PGD 59 Resiprokal translokasyon taşıyıcısı çift ►1-3 siklüs klivaj embriyo biopsi &FISH ile PGS %40 transfer oranı, Siklüs başı LBR %20 %50 LBR için en az 3 siklüs gerekliliği Yüksek riskli grubu nda LBR artırmada PGS faydalı Düşük riskli grup için spontan konsepsiyonda yüksek LBR ve daha hızlı gebelik şansı Yüksek riskli gruba yapılabilir-Bireysel risk için genetik danışmanlık (Scriven PN,2013) Translokasyon taşyıcılığında blastokist biopsi &aCCH 23 çift kromozom taranması ile ilgili veriler bu alanda teknolojinin gelişmesiyle tranfer başına canlı doğum oranlarını artırmada etkin Maliyet etkin değil Transfer dönemine ulaşamayan çift yüzdesi ↑ Bir çok kromozomun unbalanced translokasyonunda canlı doğumla sonuçlanmaz- Yapmayalım (Shahine L, 2015)

Genetik-Aneuploidi Fetal aneuploidi daha çok sporadik düşük ile ilişkili, sonraki gebelik için risk artışı olmaz (Mantzouratou A , 2007) Random sayısal anormallik insidansı ↑(trizomi, monozomi ve poliploidi) (Jacobs PS, 1987;Stephanson MD, 2002) TGK & Karyotip► Hangi anomali tekrarlar??? çalışmasına ihtiyaç var Fetal aneuploidi daha çok sporadik abortus ile ilişkili bulunmuş Abortus materyalinin Karyotipi ile TGK arasındaki ilişkiyi değerlenbilmek için hangi anomalilerin tekrarlayabildiğini saptayacak daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Genetik-Aneuploidi Düşüklerde tek kromozom anormalliği tekrarlama riski artar► PGD anormal embriyo varlığı (TGK vs kontrol) %70 vs %45 (Rubio C;2003.) Risk artmaz►Parental karyotip normalse önceki konsepsiyonda kromozomal anomali varlığı aneuploidi riskini artırmaz(Warburton D, 1987). Kromozomal anomalili fetüsün eşlik ettiği düşük insidansı yaşla artar. Aneuplodik fetüs & TGK %80 den fazlası >35 yaş (Marquard K, 2010) Daha önceki konsepsiyonda aneuploidi varlığında tekrarlama riski yaşdan bağımsız (Munné S;2004). Bazı çalışmalar bir spontan abortus materyalinde tek kromozomal anormalliğin tekrarlayabileceğini savunmuş (%70 vs %20 aneuploidi ve euploidik düşüğü takiben). (Hassold TJ, 1980) Preimplantation genetic diagnosis (PGD) was performed on 71 couples with RM and 28 couples undergoing PGD for sex-linked diseases (control group). Chromosomes 13, 16, 18, 21, 22, X and Y were analysed by fluorescence in-situ hybridization (Rubio C;2003)

PGS-Aneuploidi TGK & Aneuploidi %80 inde kadın yaşı > 35 (Marquard K, 2010) 58 TGK olgusu IVF-PGS sonrası Brigham formülüne dayalı beklenen beklenen düşük riskinin azalması >35 yaş belirgin ►%44.5 vs % 12 (p= .007) (Munne S, 2005) PGS ile aneuplodi taraması kadın yaşı >35 TGK olgular için faydalı Aneuplodik fetüs riski daha önceki düşük sayısı artıkça artar (Kiss A, 2009). ≥3 gebelik kaybında PGS ile aneuploidi taraması yapalım Brigham formulü beklenen başarılı gebelik prediksiyonunu, hasta yaşı ve gebelik öyküsü veri tabanına dayalı hesaplayan formülüdür. (A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscariage(Brigham SA; Human Rep , 1999 14(11); 2868-71.) )

PGS/PGD Klivaj Embriyo bx(1-2 hücre) vs Blastokist bx(4-5 hücre) (aCGH ile kromozom analizi)►↓ abortus oranı ve ↑klinik gebelik oranı Blast Biopsi grubunda Klinik gebelik oranı/Transfer► Blastokist biopsi grubunda yüksek (%63 vs %50 p ˂.001) Abort oranı► klivaj embriyo bx grubunda hafif yüksek (%8.5 vs %4.7 ; anlamlı değil) (Hodes-Wertz, 2012 ) Teknoloji ► FISH vs aCGH ► 9-12 kromozom taraması vs 23 çift kromozom taraması ile ‘’mozasizm’’ misdiagnose oranı↓ Yeni yüksek teknolojiler►SNP, NGS, kantitatif PCR PGS bildirilen sonuçlar değişken ↔ IVF medikal riskler, maliyet emosyonel yük Anormal karyotip abortusda ► PGS sonraki abortus riskini azaltır ama LBR artırdığına dair kanıt yok Hasta seçimi ve tercihi önemli

Genetik-Diğer TGK ile ilişkili değil Sitokin gen polimorfizmi (Bombell S, 2008,metaanaliz) TGK ile ilişkili olabilir Progesteron reseptör gen polimorfizmi (Schweikert A, 2004) Glutatyon S transferaz gen mut (Sata F, 2003) VEGF gen polimorfizmi (Papazoglu D, 2005) TGK ile ilişkisi belirsiz Skewed X- inaktivasyonu maternal yaş ile ilişkili ama TGK ile ilişki??? (Hogge WA,2007)

Genetik Genetik nedenler araştırılmalı RCOG, Scientific Advisory Committee, Guideline No. 17. 2011 ASRM Committee Opinion 2012 Genetik nedenler araştırılmalı TGK►Her çifte Parental periferik karyotipleme Dengeli olmayan yapısal translokasyon için yapılmalıdır Konsepsiyona genetik inceleme

Genetik Tarama Tedavi PGD Partnerlerin birinde yapısal genetik anormallik saptanırsa ve ≥3 abortus karyotip analizi (RCOG,Greentop No 17) Preimplantasyon Genetik Test Prenatal genetik tanı (CVS, A/S)►Ebeveynde dengeli translokasyon ve otozomal trizomi öyküsü Tedavi Doğal konsepsiyon / Gözlem PGD►Öploid ET Donör gamet PGD Siklus başına canlı doğum oranı (PGD) %33-35 Kümülatif canlı doğum oranı (Doğal konsepsiyon/PGD) %55-74 Data kısıtlı (Franssen MTM, 2011; Hirsfield-Cytron J, 2011)

Trombofili Etki Kalıtsal Edinsel Koagülasyon sistemi dengesinin pıhtılaşma ↑ yönünde etkilenmesi İntervillöz dolaşım ve Spiral arter trombozu ►plasental perfüzyon bozulması Kalıtsal FVL Mutasyonu Protrombin G20210A Mutasyonu MTHFR Mutasyonu Antirombin III Protein C ve S Edinsel Lupus antikoagulan Antikardiyolipin Ab Aktive protein C resistansı Hiperhomosistinemi Beyaz ırkın %15 i kalıtsal trombofili mutasyonu(+) Vasküler tromboz ve trofoblastik diferansiasyon etkisi

Erken kayıp Geç Kayıp RPL Hafif PIH Ağır PIH FGR Abruptio APS +? ++ + -? FVL het FVL hom PGM het PGM hom ATIII Protein S ? Protein C MTHFR - 31 vaka-kontrol, kohort,cross sectoinale çalışmaların OR ortak olarak hesaplandığı metaanalizde Konj trombofifli ile TGK arasındaki ilişkiyi değerlendiren metaanalizde FVL ve PRT het mut ile TGK arasında ilişki var MTHFR, antitrombin III Prrotein C ile TGK arasında ilişki yok 31 çalışmanın metaaanalizinde RPL ileilgili (13 gebelik haftası öncesi >2 gebelik kaybı) FVL mut, APCR, PGM v e protein S eksikliği ile ilgili bulunmuş MTHFR, Protein C Antitronbim III eksikliği ile ilgili değil

TGK&Trombofili Gereksiz endişe Kişisel Venöz Tromboemboli Öyküsü Non-rekürren risk faktörünün eşlik ettiği (immobilizasyon) Gereksiz endişe İlk trimester TGK ‘da kalıtsal trombofili varsa bile antitrombotik tedaviyi destekleyecek kanıt yoktur Açıklanamayan TGK antitrombotik tedavinin yeri yoktur. (RCOG 2011; ACCP 2012; ESHRE/SIGEP 2005-2006; RCT; Pasquier E,2015) Rutin kalıtsal trombofili taraması önerilmez Ailede yüksek riskli trombofili öyküsü Yüksek risk Trombofili Antitrombin III mutasyonu FVL ve PGM 20210A homozigot gen mutasyonu FVL ve PGM 20210A için double het gen mutasyonu Yüksek riskli trombofili insidansı düşük Düşük risk Trombofili FVL heterozigot gen mutasyonu PGM 20210A heterozigot gen mutasyonu Protein C ve S eksikliği Trombofili taraması yapılacaksa tromboembolik olaydan en az 6 hafta sonraya ertelenmelidir. Hasta gebe olmamalı, hormon kullanmamalı, anntikoagülan kullanmamalıdır. ACOG Practice Bulletin 2013 ; Merriman Graevas, 2006

TGK& Trombofili tarama ve tedavisi Kişisel öyküsünde venöz tromboemboli 1º akrabalarında bilinen/şüphelenilen yüksek riskli trombofili Plasental patoloji ile konfirme edilen geç obstetrik komplikasyon Kimleri tarayalım? FVL ve PGM Protein C Protein S Antitrombin eksikliği APCR(ikinci jenerasyon tarama) Hangilerini tarayalım? Trombofili ile ilişkili gebelik kayıplarında gebelik prognozunu iyileştirmek için Aspirin veya Heparin tedavisini destekleyen RCT Ø ►Kanıt yetersiz Dizon-Townson D ,2005 Silver RM ,2010 Tedavi verelim mi? Homosistein gebelerde kullanılan folik asit kullanımı nedeniyle tarama önerilmez. Folat kullanım homosistein seviyesini aşağıya çeker Yüksek homosistein düzeyleri VTE ile ilişkili ancak son veriler öncekilerin aksine yüksek homosistein düzeylerinin VTE ya da arteryal trombozla ilişkisisnin olmadığını göstermiştir(OR 1.2 vs 1.6)(Den HeijerM,2005) MTHFR homosisteini hafifçe yükseltmekte ancak toplumda insidansı yüksek ve folate seviyesi norailn alt sınırında ve gebelik komp açısından risk teşkil ettiğine dair veri yok homozigor mthfr de vte riskini artırmaz Yüksek kanıt düzeyli çalışma FRUIT TIPPS antikoagülan tx verilmesinin obstetrik komplikasyonlarını azalttığına dair bulgu vermemiş Kalıtsal trombofili olup da 3. tr kaybına eşlik eden plasenta patolojisinin desidualvaskülopati vasküler tromboz ya da infarkt olduğu durumlarda antikoagülan tx önerilebilir preeklampsi öyküsü ve VTE öyküsünde önerilmemekte.

TGK &Enfeksiyonlar Listeria, Toxoplasma gondii, CMV, primer genital herpes sporadik düşükle ilişkili ama TGK ile ilişkisi???(ACOG, 2002) 108 olguluk Düşük materyali koryon villilerde 1 vakada C. Trachomatis; 8 vakada HPV DNA sı tesbit edilmiş. Taranan diğer mo► Ureaplasma, Mycoplasma, CMV, Adeno virüs tesbit edilmemiş (Matovina M, 2004) Aktif Bakteryel Vajinozis enfeksiyonu►ikinci trimester kaybı ve preterm doğumla ilişkili ancak profilaktik tedavinin etkinliği??? TGK olgularında rutin enfeksiyon taraması önerilmez (ACOG Practise Bulltein,2001; ASRM Comittee Opinion , 2012). Asemptomatik TGK olgularında ampirik antibiotik kullanımı önerilmez (ASRM Comittee Opinion , 2012).

TGK & Erkek faktörü TGK& Sperm anueplodi ve DNA fragmantasyonu güçlü ilişki ??? (Carell DT,2003) TGK& varikoselektomi LBR düzeltir (RCT; Mansour GM, 2012) TGK araştırmasında Spermiogram araştırması rutin değildir(ASRM Comittee Opinion , 2012). Standart sperm parametreleri TGK’nı öngörememektedir (Hill JA, 1994)

TGK& Azalmış Over Rezervi Açıklanamayan TGK D3 FSH & E insidans ↑ Torut SW, Fertil Steril, 2000 Human Menopozal Gonodotropin Kontrollü ovaryan stimullasyon endometrial ve luteal faz defektlerin tedavisinde, ince endometrium sorunun giderilmesi Oosit Donoasyonu

Çevresel ve Psikolojik Faktörler Sigara ► Trofoblast fonksiyonları üzerinde olumsuz etkili ancak sporadik gebelik kaybı riski (Lindbohm ML,2002) Alkol (3-5 kadeh/hafta) ►Sporadik düşük riski Madde ►Sporadik düşük riski Kafein >3 kupa ►Sporadik düşük riski Obezite euplodik düşük ve TGK ile ilişkili (Boots CE, 2014) TGK’da psikolojik etiyoloji olasılığı? Rutin obstetrik bakım yanında psikolojik destek (Tender Loving Care) ile LBR %36 vs %85 Çiftler psikolojik destek ve danışmanlığa yönlendirilebilir (Sugiura-Ogasawara , 2002 ) TLC haftalık ultrasound ve medikal muayene yanında psikolojik destek sağlanmasını ifade eder.

ASRM 2012

TGK & Tanı yöntemleri Öykü Genetik Kişisel/ailesel tromboemboli öyküsü Diabet, Tiroid hastalığı sorgulama Fizik Muayene Endokrinopati (Galaktore, Hirsutizm) - Pelvik organ Genetik Ebeveynlerde karyotipleme Dengeli translokasyon taşıyıcılığında konsepsiyonun karyotiplendirilmesi

Antifosfolipid Sendromu Hormonal ve Metabolik Faktörler TGK & Tanı yöntemleri Antifosfolipid Sendromu Lupus Antikoagülan ve Antikardiolipin Ab Uterin Faktörler TvUS, SIS, HSG ve/veya H/S Hormonal ve Metabolik Faktörler TSH, PRL,HbA1c

Uterin Anatominin Değerlendirilmesi Antifosfolipid Sendrom Taraması Genetik Cerrahi Aspirin+LMWH Prenatal Tanı/ PGD/PGS Ovarian Rezerv Endokrin bozukluklar Tiroid, DM, PRL Mental durum değerlendirme HMG/Donation Levotiroksin, Glisemik Kontrol, Bromokriptin Tender Loving Care

Özet Açıklamayan TGK oranı %50 Danışmanlık►Açıklanamayan TGK %50-80 LBR oranı Çiftlere psikolojik danışmanlık ve destek