Clostridium difficile infeksiyonu Prof. Dr. Volkan Korten Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hast. ve Klin. Mikrobiol. AD.

C.difficile 1935 Hall ve O'Toole – neonatal flora 1978 – PMC’de toksinin etken olduğunun kanıtlanması Antibiyotiğe bağlı diarede % C.difficile Antibiyotiğe bağlı kolitte % “ “ Antibiyotiğe bağlı PMC’de% (%6-30 mortalite) ABD’de en önemli nozokomiyal enfeksiyon etkeni (2011)

Clostridium difficile'e bağlı diare hafif diare  şiddetli psödomembranöz kolit normal fekal flora elemanı (erişkin %  2-3) hastaneye yatan erişkinlerin % 20’si kolonize hale geliyor. –yeni alanlarda diare % 20, –kolonize hastalarda % 1

C.difficile – Risk faktörleri antibiyotikler (1 gün – 10 hafta) antikanser tedavi bazı prosedürler (enteral tüp, NG) gastrointestinal cerrahi infekte oda arkadaşı, PPI, H 2 res. blok. yaş (>65) Üremi, yatış süresi, altta yatan hast. şiddeti, bazı serotipler, toksine karşı antikor Loo VG, NEJM 2011;365:

Antimikrobiyaller - Clostridium difficile diare ve koliti Sıklıkla ilişkili FQ Cephalosporins Clindamycin Orta düzeyde ilişkili TMP-SMX Macrolides Geniş spektrumlu penisilinler Nadiren ilişkili Aminoglycosides Tetracyclines Metronidazole Vancomycin

Toksin A + B

0.2 – 2 cm plaklar / doza bağlı olarak yama tarzınde veya diffüz

C.difficile infeksiyonu (CDI) Tanım: 1. Semptomların varlığı (diare) 2. Toksinler veya toksijenik suşun gösterilmesi veya kolonoskopik / histolojik PMC varlığı

C.difficile’e bağlı hastalık epidemiyolojik değişimler İnsidansda artma Şiddette artma Tedavi başarısızlığı Mortalite artışı Epidemik suşların yayılımı Yakın dönemde yatarak veya ayaktan sağlık sistemi ile temas

MMWR 2012;61:157–62

C.difficile taburcu tanıları - ABD Reveles KR, AJIC 2014;42: ’da 711 ABD hastanesinde hasta gününde 7.4 Marmara

Clostridium difficile – ilişkili mortalite, US 1999–2004. From Redelings MD, et al. Emerg Infect Dis. 2007;13: Deaths per million population

C.difficile mortalite - ABD Reveles KR, AJIC 2014;42:

North American PFGE type 1 / PCR- ribotype 027 (BI/NAP1/027) misli daha fazla toksin salınımı

BI/NAP1/027 ( arası yoğun) Binary toksin Aşırı toksin A ve B yapımı Toksin tip III (diğerleri tip 0) tcdC geninde delesyon (toksin yapımını azaltan gen) FQ direnci 2005’de Hollanda’da benzer klon “ribotip 078”

He M, Nature Genetics 2013;45,109–113

Türkiye - CDI Uludağ Ün.: ’de 5 aylık çalışma Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 382–387 –CDI hasta gününde 2.6, 1000 yatışta 2.1 –Nosokomiyal diarenin % 43’ü CDI –PCR ribotip 002 ve 012, moxi direnci yok –17/19 hastada toksin poz, 2’si kültürle (%89) –Binary toksin ve TcdC delesyonu yok Marmara Ün.: aylık ECCMID Ab. Nr –30/36 hastada toksin poz, 6’sı toksijenik kültürle (%83) –Binary toksin yok

C.difficile'e bağlı diare - Tanı Öneriler Diare + son 2 ay içinde antibiyotik alma öyküsü ve/veya hastaneye yattıktan 72 saat sonra diaresi başlayan herkeste şüphelenilmeli

C.difficile'e bağlı diare - Tanı Toksin B için hücre kültür testi (10 pg toksin – sens % , spes. % 97) ELISA - Toksin A ve/veya B ( pg toksin) (Sens. % 85, spes.  ) PCR (Cepheid Xpert C) (toksin B) Glutamate dehydrogenase (GDH) (ortak antijen) ELISA Anaerob kültür (  3 gün / toksin üretimi ?) – epidemioloji için önemli Radyoloji (CT vs.), Endoskopi

Tanı testleri Toksin testi (ileus olmadıkça) yalnız gevşek dışkıda yapılmalı EIA – toksin – hızlı / duyarlık düşük 2 veya 3 aşamalı test /tanı - algoritmaları (1)- Yüksek duyarlıklı test (örn. GDH EIA tarama: pozitif ise toksin testi (2) (3)- toksijenik kültür / PCR Rutin PCR: daha fazla bilgiye ihtiyaç var

Dışkıda toksin test tekrarı Humphries RM, Clinical Microbiology Newsletter 34:19,2012

CDI’a tedavi yaklaşımı Şiddetli olmayan CDI Şiddetli CDI – komplike süreç İlk rekürrens Çoklu rekürrens Oral tedavi verilemeyen hastalar ESCMID treatment guidance Debast SB, Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26

Başlangıç tedavisi / genel öneriler Mümkünse suçlanan antibiyotiği kes / değiştir (48 saat gözle) Sıvı – elektrolit replasmanı Antimotilite ajanlar kullanma Toksin pozitif – asemptomatik hastalara tedavi verme Tedavi sonunda – toksin testini tekrarlama

Şiddetli vaka Şiddetli kolit Sistemik toksin etkisi ve şok ile –YBÜ’ne yatış –Kolektomi –Ölüm Kötü prognostik faktörler: (BK>15.000, albumin < 3.0 g/dL, Cr 1.5X bazal)

Şiddetli olmayan CDI Spesifik tedavi gerekirse Önerilen: metronidazol (3 x 500 mg oral, 10 g) Alternatif - oral vankomisin (4x125 mg 10 g) - fidaxomicin ( 2 x 200 mg 10 g) Probiotikler, toksin bağlama önerilmez Monoklonal antikor ? Debast SB, CMI 2014;20(Suppl. 2):1–26

Şiddetli CDI – komplike süreç Önerilen: Vankomisin po (4x125 mg 10 g) Alternatif: Fidaxomicin ( 2 x 200 mg 10 g) Önerilmez: Metronidazol (3 x 500 mg oral, 10 g) Debast SB, CMI 2014;20(Suppl. 2):1–26

Tekrarlayan infeksiyon – ilk relaps % 10-25, > 6 relaps % 3-5 Tedavi kesilmesinden itibaren 8 hf içinde (gen. ilk 7-14 gün içinde) Yeni suşlar ? Aynı suş ? İlaç direncinin pek rolü yok Sporların ölmemesi - % divertiküller var Toksinlere yeterli immun cevap olmaması Önerilen: Vankomisin po (4x125 mg 10 g) Fidaxomicin ( 2 x 200 mg 10 g) Alternatif: metronidazol (3 x 500 mg oral, 10 g)

Oral tedavi verilemeyen hastalar Önerilen: (Şiddetli olmayan CDI) metronidazol (3 x 500 mg iv, 10 g) Önerilen: (Şiddetli CDI) metronidazol (3 x 500 mg iv, 10 g) + enteral vankomisin (4x500 mg/100 cc SF lavman veya NG tüp ile, 10 g)

Çoklu relapslar Önerilen Aralıklı veya azalan tedavi: Oral vankomisin –Hafta 1 — 125 mg x 4 –Hafta 2 — 125 mg x 2 –Hafta 3 — 125 mg x 1 –Hafta 4 — 125 mg günaşırı –Hafta 5 ve 6 — 125 mg 3 günde 1 Fidaxomicin (2 x 200 mg 10 g) Fekal transplantasyon (+ oral antibiyotik) Alternatif: Vankomisin po (4x500 mg 10 g) Metronidazol, probiyotikler, immunterapi önerilmez

Probiyotikler pek bir işe yaramıyor

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 109–122

Cerrahi tedavi Tedaviye yanıt vermeyen fulminant CDI  –Sistemik toksisite –Peritonit –Toksik megakolon –Barsak perforasyonu Mortalite % Subtotal kolektomi + end-ileostomi Diversiyon loop ileostomi + antegrat lavaj (PEG / vankomisin)

Yeni yaklaşımlar - ilaçlar Vankomisin, takiben rifaximin (NORMIX 200 MG – Gürel) Toksin bağlayan - anyon değiştirici resin – tolevamer Pek de işe yaramıyor: AAC : Yeni rifampisin deriveleri (rifalazil ve rifaximin) Nitazoxanide Fidaxomisin (Difimicin) – absorbe edilmeyen makrolid –Yeni hasta ve ilk relapsta kullanıldığında rekürrens %50 az Anti-toxin monoklonal antikorlar Non-toksijenik C.dif Aşı

İnfeksiyon kontrol önlemleri Sağlık çalışanları, hastalar ve ziyaretçiler için önlemler Çevre temizliği ve dezenfeksiyon Antibiyotik kısıtlamaları

Komodin Tuvalet zemini Yatak demiri Ördek -sürgü Yerler Lavabo Pencere kenarı Klozet Çağrı düğmesi Çarşaf Komodin

Sağlık çalışanları, hastalar ve ziyaretçiler için önlemler Özel oda / kohort uygulaması – ayrı cihazlar Diare boyunca temas önlemleri Odaya girişte eldiven (A-I) ve önlük (BIII) El hijyeni Salgın durumlarında antimikrobiyal sabun/su İnfeksiyon kontrol amacı ile asemptomatik taşıyıcıların taranması ve tedavi girişimi önerilmez

Çevre temizliği ve dezenfeksiyon Çevresel kaynakların tespiti ve uzaklaştırılması faydalı – tek kullanımlık termometreler Sporlar 5 aya kadar yaşıyorlar: Sporlara etkili klor bazlı (1:10 dilue çamaşır suyu) ve diğer ajanlarla çevre temizliği (H 2 O 2 ) Rutin çevre taraması önerilmez

Sonuç Hastaları daha iyi tespite ihtiyaç var –şiddetli hastalık –rekürrens riski Eş zamanlı kullanılan Ab’lerin kötü etkileri Yeni ilaçlar – yaklaşımlar Kime – hangi tedavi / mortaliteyi azaltmak mümkün mü ?