Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Hepatosellüler Kanserde klinik Yaklaşım Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı 10.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Hepatosellüler Kanserde klinik Yaklaşım Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı 10."— Sunum transkripti:

1 Hepatosellüler Kanserde klinik Yaklaşım Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı 10. Girişimsel Radyoloji Yıllık Toplantısı Gloria Kongre Merkezi Belek 28 Mart 2015

2 HEPATOSELLÜLER KANSER (HSK) NELER BİLİYORUZ – Görülme hızı artmaktadır – Prognozu iyi değildir Tarama, erken tanı, ant HBV ve anti HCV tedaviler prognozu iyileştirir – Tanı biyopsisiz konabilir – Kür mümkündür KC nakli, rezeksiyon, lokal ablasyon – Bazı hastalarda uzun süreli yaşam mümkündür Sistemik tedavi yaşam süresini uzatır Tümör biyolojisi farklı olabilir Hastalığın doğal seyrini bilmek gerekir – Multidisipliner yaklaşım gerekir

3 Ortanca görülme yaşı: 55 yıl Erkeklerde kadınlara göre 4-8 kat daha fazla Rezektabilite %20’den az Siroz hastaların yaklaşık %90 (+) AFPhastaların %80’inde yüksek Neler Biliyoruz: HSK

4 HBV’de siroz görülmeden de HSK gelişebilir HBV’de siroz oranı % HBV’de HSK riskini artıran ko-faktörler Yüksek virüs yükü HCV veya delta virus koenfeksiyonu Alkol Tütün Erken çocuklukta enfeksiyon HCV’de HSK riskini artıran ko-faktörler İleri yaş Erkek cinsiyet HIV/HBV co-infection, Muhtemelen diabetes ve obezite HBV versus HCV

5 Keskin kenarlı- iyi sınırlı Erkek: Kadın oranı 1:1 Hastaların sadece %5’inde Siroz (+), HBV (+), AFP + Rezektabilite %50-70 Ortanca tanı yaşı: 25 HSK: Fibrolamellar varyant

6 Klinik presentasyon Sağ üst kadranda üfürüm %25 Ağrı Kitle Kilo kaybı Ateş Karaciğer yetmezliği bulguları –Portal hipertansiyon bulguları Vasküler invazyon bulguları

7 Klinik özellikler GI kanama: Varis kanaması kötü prognoz HSK’de ölüm nedeni %25 varis kanamasından Tümor perforasyonu tanı anında %2-5 Cerrahi veya embolization Bilirubin yüksekliği kötü prognoz Klinik presentasyon Hipoglisemi, eritrositoz (PSV), hiperkalsemi, Porfiri Cutea Tarda, hipertrofik osteoarthropathy, virilizasyon

8 Metastatik yayılım Karaciğer Lenfatik Akciğer Periton Adrenal Kemik Tümöral trombüs

9 Dünyada 5. en sık görülen kanser –Yılda yaklaşık 500,000 yeni vaka –Kanser ölümlerinde 3. sırada Asya ve Afrika’da HBV yaygınlığı nedeni ile sık –HBV aşısının HSK riskini azalttığı gösterilmiştir –Hepatit B tedavisi HSK riskini azaltır ABD’de steatohepatit ve HCV en sık nedendir. Epidemiyoloji El-Serag HB. N Engl J Med 2011;365:

10 Regional Variation in the Estimated Age-Standardized Incidence Rates of Liver Cancer. El-Serag HB. N Engl J Med 2011;365:

11 yılları arasında HSK görülme hızı 3 kat artmıştır El-Serag HB. N Engl J Med 2011;365:

12 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2009;59: HSK’den ölüm hızı artmaktadır ABD’lerinde bir çok kanserden ölüm hızı azalırken HSK ölüm hızı artmaktadır HSK ölüm hızı en çok artan kanserdır Hodgkin’s lymphoma Stomach Prostate Colorectal Oropharynx Larynx Lung Gallbladder Non-Hodgkin’s lymphoma Small intestine Brain Leukemia Myeloma Sarcomas Bladder Kidney Pancreas Melanoma Esophagus Liver All malignant cancers Percent Change US Cancer Mortality Trends in Men, BetterWorse

13 2013 Yılında kanserden ölümler ABD’de 2013 yılında karaciğer kanserleri: –The #5 cancer killer in men (up from #7 in 2005) –The #9 cancer killer in women (not among top 10 in 2005) Men 306,920 Lung& bronchus28% Prostate10% Colon & rectum9% Pancreas6% Liver & intraheptic bile duct5% Leukemia4% Esophagus4% Urinary bladder4% Non-Hodgkin’s lymphoma3% Kidney & renal pelvis3% All other sites24% Women 273,430 26%Lung & bronchus 14%Breast 9%Colon & rectum 7%Pancreas 5% Ovary 4%Leukemia 3%Non-Hodgkin’s lymphoma 3%Uterine corpus 2%Liver & intrahepatic bile duct 2%Brain/other nervous system 25% All other sites Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30.

14 HSK mortalitesi en yüksek tümörlerdendir 5-yıllık genel sağkalım %15 Pankreas kanserinden (%6) sonra 2. en kötü prognozlu Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30.

15 HSK risk faktörleri Herhangi bir nedenle siroz varlığı Kronik Hepatitis B veya Hepatitis C Steatohepatit –VKİ ve DM ile ilişkili –Statins ve kahve riski azaltır? Riski artıran etmenler –Erkek cinsiyet –Yaş –Diabetes Mellitus

16 HSK: Patogenez Normal KC HepatitSirozHSK Hücre ölümü Rejenerasyon Persistan/Kronik hepatit Fibrozis HBV HCV Alkol Metabolik hastalıklar - NASH - Hemokromatozis 1. Rivenbark AG, et al. Clin Cancer Res. 2007;13: ; 2. Marotta F, et al. Clin Ther. 2004;155: ; 3. Thorgeirsson S, et al. Nat Genet. 2002;31: ; 4. Wang XW, et al. Toxicology. 2002; :43-47; 5. Koike K. Hepatol Res. 2005;33: Artan risk

17 Others: 38% HBV:10% NAFLD:7% Alcohol alone: 45% Others: 46% HBV: 4% Alcohol alone: 25% Alcohol and HCV: 7% HCV alone: 18% Others: 21% HBV: 4% NAFLD: 11% Alcohol alone: 19% Alcohol and HCV: 17% HCV alone: 28% HSK etiyolojisinde değişim yılları arasında HCV’ye bağlı HSK’da ~ %50 artış Yang JD, et al. Mayo Clin Proc. 2012;87:9-16.

18 HSK’de kötü prognoz nedenleri Siroz ve siroz etkenin geç tespiti Sessiz seyir Multiple odaklı olması Vasküler invazyon özelliği Hem lenfatik hem de vasküler yayılım özelliği

19 Evreye göre sağkalım: VCU/McGuire VA Deneyimi, Sağkalım tanı anındaki evre ile kuvvetli ilişkili Erken tanı prognozu geliştirebilir Stravitz RT, et al. Am J Med. 2008;121: II III IV I Yrs Sağkalım

20 HSK’De Ultrason taraması: Sistematik Derleme AFP takibi tanıda %70 iyileşme sağlar Takip süresi: 6 ay 12 aydan daha üstündür StudySensitivity (95% CI)% Weight Pateron ( )6.45 Kobayashi ( )5.10 Arrigoni ( )9.60 Oka ( )11.56 Cottone ( )12.81 Zoli ( )13.41 Tradati (-0.11 to 0.78)4.30 Henrion ( )7.16 Bolondi ( )13.03 Tong ( )10.47 Santa ( )4.93 Subtotal 0.63 ( ) Singal A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30: (I2 = 76.7%; P <.0001)

21 HSK Taraması/takibi: kılavuzlar Kimler: –Siroz ve HBV enfeksiyonu olanlar Nasıl: –VA ve NCCN: AFP ve USG 6-12 ay –AASLD ve EASL: 6 ayda bir USG inceleme NCI ve USPHS Task Force HSK için takip ve tarama önermemektedir –Çünkü: Sirozlu hastalarda yararı gösterilememiştir Maliyet, risk Bu konuda prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç vardır

22 HSK tanısında biyopsi gerekli mi? Evet –Positif biopsi ile Kesin tanı Prognostik bilgi –Uygunsuz tedavi önlenir –Deneysel veya yeni tedaviler için gereklidir –Translational araştırma ve bireysel tedaviler ve tümör genetik profilleme için gereklidir Hayır –Mümkün olmayabilir –Radyolojik tanı yeterlidir –Risk Hemoraji Ekilim (%2-3) –Yetersiz biyopsi örneği veya false (-) sonuç tedaviyi geciktirebilir (%30) Heuman DM, et al. Eur J Intern Med. 2012;23:37-39.

23 Evrelendirme  Hastalık prognozu ve tedavi seciminde önemlidir –Anatomical extent of tumor (stage) –Biological aggressiveness (grade) –Cirrhosis severity and functional status  Evrelendirme yöntemleri  Görüntüleme  Multifazik BT/MRI  Toraks ve abdomen  Kemik sintigrafisi  PET

24 Anatomik Evrelendirme: TNM Goodman J, et al. Arch Surg. 2005;140: EvreTNM ITek tümor < 2 cm II1 tümor 2-5 cm veya 2 vey 3 tümor, En büyük < 3 cm III1 tümor > 5 cm veya 2 veya 3 tümor, En büyük > 3 cm IV 4 veya daha fazla intrahepatik tümör veya vasküler invazyon veya ekstrahepatik metastaz

25 AASLD Diagnostic Criteria for HCC Adapted from Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53: Stable > mos Enlarging Return to surveillance every 6-12 mos Proceed according to lesion size Nondiagnostic of HCC Repeat imaging and/or biopsy +- Other diagnosis Diagnostic of HCC Typical vascular pattern Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern Typical vascular pattern on dynamic imaging Treat as HCC Biopsy > 2 cm 1 dynamic imaging technique < 1 cm Repeat US every 3-4 mos 1-2 cm 1 dynamic imaging study Repeat biopsy or imaging follow-up Change in size/profile Mass on surveillance US or high AFP in a cirrhotic liver

26 Child-Pugh sınıflandırması Pugh RN, et al. Br J Surg. 1973;60: Lucey MR, et al. Liver Transpl Surg. 1997;3: Measure1 Point2 Points3 Points Bilirubin, mg/dL < > 3.0 Albumin, g/dL> < 2.8 Prothrombin time, sec< > 6.0 AscitesNoneSlightModerate Encephalopathy, gradeNoneI-IIIII-IV GradeTotal PointsSurgical Risk 2-Yr Survival, % A (well-compensated disease)1-6Good85 B (significant functional compromise)7-9Moderate60 C (decompensated disease)10-15Poor35

27 Liver transplantation RFA/PEI Curative treatments (30%); 5-yr survival: 40%-70% TACE Single Increased Associated diseases NormalNoYes Sorafenib Portal pressure/bilirubin 3 nodules ≤ 3 cm Resection Symptomatic (20%); survival < 3 mos RCTs (50%); 3-yr survival: 10%-40% Terminal stage (D) Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 PS 0, Child-Pugh A HCC BCLC Staging and Treatment Strategy Llovet JM, et al. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100:

28 Kötü prognostik faktörler: Agresif HSK Özellikler –Mikrovaskuler invazyon –Satellit nodüller –Diffüz infiltratif büyüme –Az/kötü differensiyasyon –MixedKolanjiokanser –Kötü moleküler imza –FDG-PET pozitifliği –Yüksek AFP ve AFP-L3% –Hızlı Büyüme  Klinik olarak –Erken metastaz –Multisentrisite? –Yüksek rekürrens oranı Postop veya post transplant –RFA/TACE ile lokal kontrol yetersizliği –Kötü prognoz  Tümör biyolojisi evrelendirme sistemine nasıl entegre edilebilir ?

29 Performans durumu ve Siroz şiddeti BCLC staging system combines anatomic extent of disease with severity of liver failure (CTP class) and functional status Patients with poor functional status or decompensated cirrhosis are stage D regardless of anatomical stage BCLC stage D has poorest survival and few treatment options Functional Status (performans durumu) 0Fully active, normal life; no symptoms 1Minor symptoms; able to do light activity 2 Capable of self-care but unable to carry out work activities; up for more than 50% waking hrs 3 Limited self-care capacity; confined to bed or chair 50% waking hrs 4Completely disabled; confined to bed or chair Pts at Risk, n Stage A Stage B Stage C Stage D39710 Log-Rank P Value A vs B: <.0001 B vs C:.04 C vs D:.01 B A D C Mos Survival Probability 6070 Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:

30 HSK’de tedavi seçenekleri Küratif (Evre I-II) –Thermal ablation (radiofrequency, microwave) –Resection (partial hepatectomy) –Liver transplantation (total hepatectomy) Palyatif (Evre III-IV) –Transarterial therapies –Targeted therapy (sorafenib) –Kemoterapi

31 Prognozu ve tedavi seçimini etkileyen faktörler Anatomik evre Biyolojik grad Siroz derecesi Performans durumu

32 HSK: Moleküler Patogenez 1. Thorgeirsson S, et al. Hepatology. 2006;43:S Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:  Hepatokarsinogenezde çeşitli mekanizmalar rol oynamaktadır 1,2 Hepatosit transformasyonu inflamasyon, rejenerasyon, hiperplazi, siroz ve genetik değişiklikler zemininde oluşur  Sinyal ileti yollarının regülasyonu HSK’da sıklıkla bozulmaktadır 1,2 : Moleküler tedavide kilit hedefler PI3K = phosphoinositid 3-kinaz; Akt = protein kinaz B; mTOR = mammalian target of rapamycin; Raf = serine-threonine protein kinaz (c-Raf); Ras = small GTPase; MEK = mitogen- activated protein kinaz; ERK = extracellular signal-regulated kinaz; Wnt = secreted signaling protein. Bozulmuş sinyal ileti yolları: 1,2 Anjiogenik sinyaller Ras/Raf/MEK/ERK PI3K/Akt/mTOR Wnt/β-catenin

33 KIT/Flt-3/ RET Anjiiogenez Raf Endotel yada perisit Nukleus VEGFR-2 PDGFR-β MEK Apopitosiz Inhibisyonu Tümör hücresi Proliferasyon PDGF VEGF EGF Hücre döngüsü Ras Nukleus Ras ERK Raf MEK Apoptosiz Inhibisyonu ERK PDGF-β VEGF Parakrin stimulason Sorafenib etki yeri PDGF VEGF Sorafenib etkisinin sonucu Multi-kinaz inhibisyonu

34 HSK’de Sorafenib Prior to 2007, no therapy was of benefit in advanced HCC SHARP trial: CTP A patients with advanced HCC randomized to sorafenib 400 BID vs placebo Sorafenib delayed progression and prolonged survival from 7.9 to 10.7 mos Led to approval by the FDA in 2008 for palliation of advanced-stage HCC It remains the only approved systemic therapy for HCC Llovet J, et al. N Engl J Med. 2008;359: Sorafenib Placebo P <.001 Time to Radiologic Progression Mos Since Randomization Probability of Radiologic Progression Pts at Risk, n Sorafenib Placebo Sorafenib Placebo P <.001 OS Mos Since Randomization Probability of Survival Pts at Risk. n Sorafenib Placebo

35 Sorafenib Ötesi: HSK’de yeni ajanlar Agent Molecular Targets Phase Response, % Median OS, Mos Median TTP, Mos Median PFS, Mos Safety: Grade 3-4 AEs, % Doxorubicin ± sorafenib [1] IIPR: Fatigue (6) Hand–foot skin reaction (6.4) Sunitinib [2] VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT, RET IIICR+PR: < Significant toxicities; discontinued Brivanib [3] VEGFR, FGFR IIORR: HTN (7.3) Diarrhea (6.5) Headache (4.3) Linifanib (ABT-869) [4] VEGFR, PDGFR IIORR: NR HTN (18) Fatigue (14) Cabozantinib (XL184) [5] c-MET, VEGFR2 IIPR: 9.0NR 4.2 Hand-foot syndrome (15) Diarrhea(9) TP (9) Tivantinib (ARQ197) [6] c-METIINRMET high: 7.2MET high: 2.9MET high: 2.4 Neutropenic sepsis (4.2) 1. Abou-Alfa GK, et al. JAMA. 2010;304: Cheng A, et al. ASCO Abstract Finn RS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18: Toh H, et al. ASCO Abstract Cohn AL, et al. ASCO GI Abstract Rimassa, L, et al. ASCO Abstract 4006.

36 Kaseb AO, et al. Oncology. 2012;82: Bevacizumab + Erlotinib: Faz II çalışma (N = 58) Mos Genel Sağkalım Progresyonsuz sağkalımF Proportion of Patients

37 RegimenStudynResponse Rate, % Median PFS/TTP, Mos 6-Mo PFS, %Median Survival, Mos Single agent Siegel [1] 46ORR: Malka [2] 24 PR: 12.5 SD: 54 NR + GEMOXZhu [3] 30 PR: 20 SD: Capecitabine and oxaliplatin Sun [4] 30 PR: 11 SD: NR + CapecitabineHsu [5] 25 ORR: 16 DCR: ErlotinibKaseb [6] 59ORR: (at 4 mos) 13.7 Bevacizumab-tabanlı tedavi rejimleri 1. Siegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Malka D, et al. ASCO Abstract Zhu AX, et al. J Clin Oncol. 2006;24: Sun W, et al. ASCO Abstract Hsu C, et al. ASCO Abstract Kaseb AO, et al. Oncology. 2012;82:67-74.

38 Cabozantinib (XL184) Target Profile KinaseIC 50 (nM) MET1.8 VEGFR RET5.2 KIT4.6 AXL7.0 TIE214 FLT314 S/T Ks (47)> 200 ATP competitive, reversible RTK Cellular IC 50 (nM) Autophosphorylation MET8 VEGFR24 Yakes FM, et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:

39 HCC Cohort Effects on Measurable Lesions per Original RECIST (N = 27)* 9 of 16 pts with AFP ≥ 20 ng/mL at baseline had reductions in AFP of >50% 47% of all HCC pts were on study treatment for > 6 mos (N = 30) % Change From Baseline § ‡‡‡‡ Previous sorafenib No previous sorafenib † *Best time point response by RECIST 1.0 in patients with ≥ 1 postbaseline tumor assessment. † 0% change from baseline. ‡ Confirmed PRs. § PR confirmed in randomized stage. Cohn AL, et al. ASCO GI Abstract 261.

40 Tivantinib (ARQ 197): Target MET in HCC MET –Only known receptor for hepatocyte growth factor –Correlated with poor prognosis Tivantinib –Selective oral MET inhibitor

41 Tivantinib vs Placebo in Previously Treated Unresectable HCC Multicenter, randomized phase II trial Primary endpoint: TTP Stratification: MET status, HBV vs HCV, and duration of previous therapy Crossover on PD Rimassa L, et al. ASCO Abstract Patients with unresectable HCC following failure of 1 systemic therapy, ECOG PS < 2 (N = 107) Placebo PO BID (n = 36) Tivantinib 360 mg PO BID (n = 38) Tivantinib 240 mg PO BID (n = 33)

42 Tivantinib vs Placebo in Previously Treated Unresectable HCC: TTP MET level predictive of tivantinib benefit: TTP and OS similar with tivantinib vs placebo among patients with low MET expression ITT Rimassa L, et al. ASCO Abstract MET Diagnostic High Population Proportion of Patients Progression Free Wks to Tumor Progression Median TTP 6.9 wks 6.0 wks Tivantinib Placebo Patients Events HR: 0.64 (90% CI: ; log-rank P =.04) Proportion of Patients Surviving Wks From Date of Randomization Median TTP 6.6 wks 6.2 wks Tivantinib Placebo Patients Events HR: 0.90 (90% CI: ; log-rank P =.63) Proportion of Patients Progression Free Wks to Tumor Progression Median TTP 11.7 wks 6.1 wks Tivantinib Placebo Patients Events HR: 0.43 (95% CI: ; log-rank P =.03) Proportion of Patients Surviving Mos From Date of Randomization Median TTP 7.2 wks 3.8 wks Tivantinib Placebo Patients Events HR: 0.38 (90% CI: ; log-rank P =.01)

43 8 weeks Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, company-sponsored, Phase III study Primary endpoint: recurrence-free survival Patients: n = 1100 (randomized) Enrolment completed Sorafenib as adjuvant to resection/ablation in early HCC Prior treatment Resection RFA PEI Sorafenib 400 mg bid Placebo Endpoints Recurrence-free survival Time to recurrence Overall survival Biomarkers Randomization 1:1 (double-blind RCT) Stratification Prior curative treatment Geographical region Child–Pugh status

44 HSK; Multidisipliner Yaklaşım Gerektiren Komplike Bir Hastalıktır Lencioni R et al. Oncologist 2010;15(suppl 4):42–52; Sun V et al. Clin J Oncol Nurs 2008;12:759–66; Rilling WS, Drooz A. J Vasc Interv Radiol 2002;13:S259–63 Radyolog Gastroenterolog HSK Hastası Onkolog Cerrah


"Hepatosellüler Kanserde klinik Yaklaşım Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı 10." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları