Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür 1 Mukohara T.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür 1 Mukohara T."— Sunum transkripti:

1

2

3 cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür 1 Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

4 SOS Grb2 Shc Grb2 Ras Bad FasL HER2 HER3, HER1, HER 4 Ligand PI3K Akt PTEN Raf MEK 1/2 MAPK Proliferation Progression in cell cycle mTORFKHRGSK-3 p27 Cyclin D1 Survival HER family Proliferation and Survival Signaling Patways Lin and Winer. Breast Cancer Res. 2004;6:204.

5 cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü Trastuzumab, cErbB2’nin hücre dışında kalan bölümüne bağlanarak sinyal iletim yolaklarını inhibe eder¹ Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

6 cErbB2 ve Meme Kanserindeki Direnç Mekanizmaları: p95, MUC4, PTEN 1 HER1 - HER1 HER1 - erbB2 HER1 - HER3 erbB2 - erbB2 erbB2 - HER4 erbB2 - HER3 HER1 - HER4 PTEN SOSSOS RASRAS RAFRAF MEKMEK MAPKMAPK Hücre çoğalması Hücre sağkalım Hücre hareketliliği ve invazivlik PI3KPI3K AktAkt p95 PI3K Akt SOS RAS RAF MEK MAPK PTEN Transkripsiyon MUC4 Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

7 Trastuzumab Direnci 2.Vogel et al. J. Clin. Oncol. 20 (2002) 719–726 ; 3-Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; 4- Arribas et al. Cancer Res 2011;71: ErbB2+ metastatik meme kanserli hastaların %30’dan azı tek ajan trastuzumab tedavisine yanıt verir² ErbB2+ metastatik meme kanserli hastaların %50’ye yakını ilk seçenek trastuzumab/taksan tedavisine cevap vermiyor³ Başlangıçta yanıt veren metastatik hastalarda ortalama 9 ay içinde progresyon gelişir. Ortalama yanıt süresi: 9 ay³

8 Lapatinib Etki Mekanizması EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2) reseptörlerinde: –Kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve heterodimerleri yoluyla aşağı yönde iletişimlerini bloke eder Trastuzumaba dirençli ErbB2+ meme kanseri hücre serilerinde aktiftir 5. Xia et al. Oncogene. 2002;21: ; 6. Konecny et al. Cancer Res. 2006;66: Lapatinib Aşağı yönde iletişim kaskadı

9

10 GEYER Çalışması Tasarımı 7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355: Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po gün, 3 haftada bir ErbB2+ Metastatik, veya lokal ileri meme kanseri Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi edilmiş Daha önce kapesitabin kullanmamış RECIST ile ölçülebilir hastalık LVEF ≥ kurum LLN (normalin alt limiti) Hedef N=528 Lapatinib 1250 mg po 1x1 sürekli + Kapesitabin 2000 mg/m2/gün po gün, 3 haftada bir *Trastuzumab metastatik hastalık için verilmişti.

11 Lapatinib + Kapesitabin Progresyona Kadar Geçen Süre 4 ay arttırmıştır 7-Geyer C et al. NEJM. 2006;355: İlerleme olmayan hastalar (%) Zaman (hafta) 70 Kapesitabin Lapatinib + Kapesitabin <.001 P değeri (log-sıra, 1-yönlü) 72 49Progrese ya da ölen Medyan TTP, ay Hasta sayısı 0.49 (0.34, 0.71)Risk oranı (%95 GA) Kapesitabin Lapatinib + kap

12 Genel Sağkalım Sonuçları 8-Cameron D, et al. Oncologist 2010; 15:924–34 HR: 0.87 (95% CI: 0.71, 1.08) OlaylarMedian OSP-değeri Lapatinib + kapesitabin (n=207) 168 (%81)75.0 hafta Kapesitabin (n=201) 172 (%86)64.7 hafta Cumulative Survival (%) Zaman (hafta)

13 8. Cameron et al. Oncologist 2010; 15: Genel Sağkalım Sonuçları Analiz Ortalama Sağkalım (hafta) Hazard ratio (95% CI) P-değeri Lapatinib + kapesitabin (n=198) Kapesitabin (n=165) Cross over yapılan hastalar, çalışma dışında bırakıldığında ( ) 0.023

14 9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082 Yapılan Alt Grup Analizinde, Metastatik 2. Sıra Lapatinib Kullanan Hastalarda TTP 11.3 Ay Olarak Bulunmuştur RO:0.37 ( ) p=0.006 TTP (ay) 1 veya 2 sıra trastuzumab tedavi RO:0.59 ( ) p=0.001 n=164n=169n=37n=29 Lapatinib + kapesitabin Tek başına kapesitabin 3 veya daha fazla sıra trastuzumab tedavi 4,5ay 4,2ay 11,3ay 5,8ay

15 Lapatinib Erken Sıra Kullanımı Genel Sağkalım Avantajı Sağlar 9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082 HR (95%CI): 0.51 (0.30, 0.86) p=0.009 HR (95%CI): 0.95 (0.76, 1.21) p=0.698 Öncesinde <3 sıra tedavi n=31 n=37 Öncesinde ≥3 sıra tedavi n=176 n=164 Kapesitabin Lapatinib + kapesitabin Genel sağkalım (hafta)

16

17 GEYER Çalışmasının Yaşam Kalitesi Analizinde, Lapatinib + Kapesitabin Kombinasyonunun Q-TWIST’i anlamlı Derecede Arttırdığı Görülmüştür 10-Zhou X, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;117:577– Sherill et al. British Journal of Cancer (2008) 99, 711 – 715 Başlangıç 6 Hafta 12 Hafta 18 Hafta 24 Hafta –1 0 –2 1 Kapesitabin (n=166) Lapatinib + kapesitabin (n=163) FACT-B total skorlaması Daha kötü Daha iyi

18

19 12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: Ardışık Kullanım Preklinik Kanıt Bu sayede trastuzumab tedavisine duyarlılık artar Lapatinib tedavisi sırasında inaktif ErbB2 reseptörlerinin yeniden hücre yüzeyindeki biriktiği gösterilmiştir Trastuzumab tedavisi sırasında ErbB2 reseptörleri inaktive olup hücre içine göç edebilir

20 Lapatinib, ErbB2+ Hücrelerini Sonraki Trastuzumab Tedavisine Duyarlılığını Arttırır NK cell Trastuzumab inaktif ErbB hücrelere bağlanır KK KK KK ErbB2 KKKK KK KKKKKKKKKKKK Lapatinib 12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: Hücredışı alan Hücreiçi alan

21 7- Geyer CE et al. N Engl J Med 2006; 355: Crown, Annals of Oncology 21 (supplement 8): viii96-viii121,2010 Post-Hoc Analiz Sonuçlarına göre En Yüksek Genel Sağkalım Verisine Lapatinib Sonrası Tedaviye Trastuzumab ile Devam Eden Hastalarda Ulaşılmıştır 1-5 Lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri (n=408) Lapatinib+ Kapesitabin (n=207) Kapesitabin(n=201) ErbB2 tedavisi almış (n=80) ErbB2 tedavisi almamış (n=70) (n=57) ErbB2 tedavisi almış (n=102) 109,1 68, %38 %34 %50 %28

22 The first demonstration that continuing HER2 inhibition after 1st line MBC trastuzumab treatment is a valid option Geyer et al.Von Minckwitz et al.

23

24 ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları Hedef hasta sayısı Alınan hasta sayısı (2 yıl) (3,5 yıl) Hasta özellikleri Daha önce 3 sıra trastuzumab, antrasiklin ve taksan tedavisi almış ileri seviye hastalardır. Hastalar metastatik dönemde 1 veya 2 sıra trastuzumab tedavisi almışlardır. Son trastuzumab dozundan sonraki 6 hafta içerisinde çalışmaya dahil olmuşlar ve uzun süre tedavisiz kalmamışlardır. Kombinasyon kolu kapesitabin dozu mg/m mg/m 2 Beyin met. verisi %6 (K) %2 (L+K); p=0,045 %8,3 (K) %13,8 (T+K); p=N/A 1. sonlanım noktası TTP 4,4 ay (K) 8,4 ay (L+); p<0,001 5,6 ay (K) 8,2 ay (L+K); p=0,0338 Yayınlanma tarihi 2006 (NEJM) 2009 (JCO) 19--Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:

25 ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları Hedef hasta sayısı Alınan hasta sayısı Geyer çalışmasında hedeflenen hasta sayısı belirtilen süre içerisinde tamamlanmıştır. GBG çalışması 3,5 yılda hedeflediği hasta sayısına ulaşamadığı için Bağımsız İzleme Komitesi hasta alımını erken sonlandırmıştır Hasta özellikleri Geyer çalışmasındaki hastalar ortalama 3 sıra tedavi aldıkları için geç basamaklarda Lapatinib kullanmışlardır. Çalışmaya katılmadan önce tedavisiz kaldıkları süre daha uzundur. Buna rağmen çalışma sonuçları pozitif bulunmuştur. Kombinasyon kolu kapesitabin dozu Geyer çalışmasındaki kullanılan kap dozu düşük olmasına rağmen kombinasyon kolu etkilidir Beyin met. verisi GBG Çalılşmasında karşılaşılan beyin metastazlı hasta sayısı kombinasyon kolunda fazla olmasına rağmen istatistiksel analiz yapılmamıştır 7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355: Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: Cameron. Breast Cancer Rest Treatment 2008.

26

27 Lapatinib+ Kap kombinasyonu Beyin Metastazlı hastalarda Trastuzumab’a göre anlamlı sağkalım farkı yaratmıştır N:150 Ardışık Kullanım – Trastuzumab ve Lapatinib ardarda kullanılmıştır (p 0,04) 21- Kaplan et al. Oncology 2012;83:141–150 Ardışık Kullanım ,6 TYKERB+kap.Herceptin+KT 19,1 12 OS (ay)

28 22- Bachelot et al. ASCO 2011 Presentation LANDSCAPE Çalışmasının Sonuçlarına Göre Lapatinib, Beyin Metastazlı Hastalarda Tüm Beyin Radyoterapisine (WBR) Kadar Geçen Süreyi 8,3 Ay Uzatmıştır Tedavi görmemiş beyin metastazlı hastalardaki ortalama sağkalım yaklaşık 1 aydır ve radyoterapi ile tedavi sağkalımı 3 ila 6 ay arasında uzatır. *Landscape çalışmasında beyin metastazı olan ErbB2 + meme kanserli 43 hastada Lapatinib+kapesitabin’in etkinliği değerlendirilmiştir. (%95 CI, 51-81) Hasta oranları (%) SSS-Objektif Yanıt Oranı*: %67

29 Geyer Çalışmasının Post-Hoc Analizine Göre Lapatinib, CNS Metastazlarının Gelişmesini Engeller 20- Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–43. p=0.045 n=127 n=102 Kapesitabin Lapatinib + kapesitabin Brain metastases as site of first progression, % %2.0 %6.0

30 VAKA # 1 53 yaşında kadın, postmenopozal Nisan Sağ MRM IDC, grade III, ER (-), PR (-), IHC: c-erb B2 (3+) T3 N3 (37/46) M0

31 VAKA # 1 Adjuvan Kemoterapi Seçenekleri? TAC x hafta trastuzumab TAC x 6 + trastuzumab x 52 hafta AC x 4 + paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x 52 hafta AC x 4 +paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x 9 hafta CEF X 3 +Docetaxel x 3 + trastuzumab x 52 hafta Docetaxel x3 + 9 hafta trastuzumab + CEF X3 Docetaxel + karboplatin + trastuzumab

32 Perez et al. ASCO 2005

33 VAKA # 1 Adjuvan Kemoterapi: AC x 4 + Docetaxel x 4 + trastuzumab x 1 yıl Adjuvant radyoterapi almış.

34 VAKA # 1 Ocak 2012 –BT de Multipl Akciğer metastazları

35 Dawood et al. J Clin Oncol Yıllık Sağkalım Oranları HER-2 negatif: % 75 HER-2 pozitif + trastuzumab yok: % 80 HER-2 pozitif + trastuzumab var: % 86

36 VAKA # 1 Tedavi seçenekleri? Docetaxel + Trastuzumab Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab Paklitaksel haftalık + Trastuzumab Paklitaksel 3 haftada bir + Trastuzumab Paklitaksel + Karboplatin + Trastuzumab Kapesitabin + Lapatinib Vinorelbin + Trastuzumab Kapesitabin + Trastuzumab Gemsitabin + Trastuzumab

37

38 VAKA # 1 14 kez haftalık paclitaxel-karboplatin-trastuzumab ile tam cevap Takiben trastuzumab tek başına alıyor Eylül 2012– Beyinde multipl metastazlar –Eksternal radyoterapi

39 VAKA # 1 Tedavi seçenekleri? Kapesitabin + Lapatinib Lapatinib + Trastuzumab Docetaxel + Trastuzumab Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab Vinorelbin + Trastuzumab Kapesitabin + Trastuzumab Gemsitabin + Trastuzumab Gemistabin + Cisplatin İlaçsız takip

40 VAKA # 1 Ekim 2012 –Lapatinip + Kapesitabin başlandı Ocak 2013 –Beyin MRI: metastazların sayı ve boyutunda belirgin regresyon- Tedaviye devam Eylül 2013 –Beyin MRI: Stabil metastatik lezyonlar

41 TEŞEKKÜRLER


"cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür 1 Mukohara T." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları