ÜRİNER İNKONTİNANS TEDAVİSİNDE PERİURETRAL ENJEKSİYONLAR Prof. Dr. Ali Ulvi HAKVERDİ MUSTAFA KEMAL ÜNİVERSİTESİ ANTAKYA – HATAY 16. ULUSAL TJOD KONGRESİ, 9-13 MAYIS 2018, ANTALYA.

Üriner İnkontinans (Üİ) Görülme sıklığı yaşla birlikte 65 yaş altındaki hastalarda %10-25 Tüm yaş gruplarında %15-30 Hastaların %50’sinden fazlası, sosyal ve çalışma hayatında sınırlamaya gitmektedirler ACOG Bultein 1995

Üriner inkontinansın (Üİ) %46’sı gerçek stres üriner inkontinansdır(SÜİ). Postmenapozal dönemde Üİ %40, Dünya’da 200 milyondan fazla insanda Üİ. Son 100 yılda, SÜİ’ın tedavisi için 150’den fazla cerrahi uygulama tanımlanmıştır. 1999’da A.B.D’de Üİ, 13 milyondan fazladır ve yılda 16 milyar dolar harcanmaktadır. Susan, j Urology 1999. Tamanini, Endourology 2006

Kadınlardaki SÜİ’da iki anatomik faktör; 1) Mesane boynu ve uretrayı destekleyen yapıların kaybıyla, intraabdominal basınç sırasında üretra ve mesane boynunun anormal aşağı inişi (üretral hipermobilite), 2) Uretral desteğin iyi olmasına rağmen intrinsik sfinkterde yetmezlik.

PUE TARİHÇE İSY tedavisinde kitle yaratan ajanların enjeksiyonu yeni bir yöntem değildir İlk kişi Murles, 1938 sklerozan solüsyon Sodyum Morhuate 1955 Quackels, 1963 Sachse 1970 ve 1980 Berg ve Politano

PUE TARİHÇE %70 kür gibi iyi sonuçlarına rağmen migrasyon nedeniyle kullanımı sınırlı kalmıştır, Lokal granülom formasyonu ve nekroz, fibrozis ve üretral skatrizasyona yol açmıştır, Bu nedenle daha sonraki üretral rekonstrüktif cerrahi zorlaşmıştır. Sweat SD, Lightner DJ. Complications of sterile abscess formation and pulmonary embolism following periurethral bulking agents. J Urol 1999; 161:93.

PUE TARİHÇE Otolog yağ enjeksiyonu ilk defa Gonzales, 1989. PUE silikon mikroimplantları(polymethylsiloxane), Polivinil alkol köpüğü, GAX-kollajen, Kalsiyum hidroksiapatit (CaHA), Prolitik karbon kaplı partiküller (Durasphere), NASHA/Dx kopolimerler… . Tamanini, J Urology 2003. Chapple, Eur J Urol 2005

PUE TARİHÇE SÜİ’da üretral rezistansı çeşitli materyaller kullanılmış olup hala yenileri test edilmektedir, çünkü ideal karışım daha geliştirilememiştir. Prekürsör hücreler; stemcell, detrusor myoblastlar, kondrositler, fibroblast growth faktör ve kas kaynaklı progenitör hücreler son yıllarda PUE materyalleri olarak denenmektedir. Takahashi, J Urol 2006. Kwon, Urology 2006

PERİURETRAL ENJEKSİYONLARIN ETKİ MEKANİZMASI PUE’ların inkontinansı düzeltme fizyolojisi net değildir. Mesane boynunun kitle etkisine maruz kalması ile mesane boynunun açısı daralmaktadır. Parsiyel obstrüksiyon sonucunda proksimal üretraya idrar gelmesi bloke olmaktadır. Böylece engellenemeyen detrusör kasılması önlemektedir. Eckford, Br J Urol 1991

Nasıl Çalışır Fonksiyonel üretranın boyunu uzatır Proksimal üretrada üretral kapanma basıncını artırır Uygulama sonucunda oluşan kapanma etkisi kontinans mekanizmasına katkıda bulunur 1Ba9-22. 2Monga 3Radley et al. 2000 BJU Int.

HASTA SEÇİMİ - PUE İntrensek sfinkter yetmezliği, normal mesane kapasitesi, iyi anatomik destek ( ideal hasta). Yüksek cerrahi risk Çok sayıda daha önce geçirilmiş pelvik cerrahi ve radyoterapi Başarısız sling cerrahi(ler) Hastanın tercihi

PUE’ DA AMAÇ; Mesane boynunu desteklemek Fonksiyonel üretranın uzunluğunu arttırmak Üretral rezistansı yükseltmektir Mesane çıkışı obstrüksiyonu yapmamak

Transuretral Transüretral Uygulama submukozaldır Mesane boynuna yakın midüretral bölgeyi geçince uygulanır. Uygulama yeri 3-4/8-9 civarıdır.

Cohrane Database of Systematic Reviews 14 çalışma, 2004 olgu - 2017 İnjeksiyon Tekniği, periuretral yada transuretral benzer başarı oranları, İnjeksiyon yeri, miduretral yada mesane boynu benzer başarı oranları, İnjeksiyon ürünlerinin birbirlerine üstünlüğü yok. Yan etkilerden dolayı bazı ürünler artık kullanılmıyor.

Angel Falls, Canaima National Park Venezuela

PERİURETRAL GAX-KOLLAJEN KULLANIMI İmplant devamlılığını sağlamak için, 2. jenerasyon kollajen kros linkli gluteraldehit (GAX-kollajen). İmplantlar, çevresinde fibroplazi yaratıp endojen kollajen oluşumunu sağlar. Tip I kolajen:%95

PERİURETRAL GAX-KOLLAJEN KULLANIMI Kollajen doku uyumlu ve granüloma: Ø FDA, 1993’te SÜİ,GAX –kollajeni onayladı. Nadiren, gecikmiş hipersensitivite ve artralji. Uygulamadan bir ay önce deri testi, Tekrarlayan enj.lar daha iyi sonuç için gerekebilir. (%33 iki seans ve %23 üç seans). Elsengary, Int Urogynecol, 1998. Stothers, Clin Urology, 1997

PERİURETRAL GAX-KOLLAJEN KULLANIMI 187 kadın (sui ve urge), ort. 22 ay izlenmiş, SÜİ’lerde iyileşme oranı %78, Preoperatif detrüsör instabilitesili hastalarda %58. 1, 2 ve 3 yıl sonra kür oranları %71, %58, %46 Zamanla kür oranlarında azalma. Herschorn, J Urology, 1996

PERİURETRAL GAX-KOLLAJEN KULLANIMI 131 olgu, o.yaş 67, %29’u daha önceden cerrahi tedavi, o. 12 ay takip, %13’ü tam iyi (cure), %27’sinde semptomlarda düzelme, T: %40 Groutz, J Urology, 2000 PUE:64, Cerahi:54 (B:24,tvt:24,tot:6) Düzelme: PUE: %54, Cerrahi: %72 Corcos, 2005 184 olgu, 3 yıllık izlem, semptomların şiddetinde azalma %68, fakat negatif stres test sadece %10.3 (19 hastada). Koduris, Int J Urogynecol, 2006

PERİURETRAL GAX-KOLLAJEN KULLANIMI: SONUÇ; İSY’de başarılı sonuçlar bildirilmiş ise de; İleri derecede üretral hipermobilitesi bulunan SÜİ’lerde kollajen çok efektif olmayıp bu durumlarda suburetral sling daha uygundur. Genel olarak uzun dönem (bir yıldan fazla) kollajen enj. sonuçları başarısızdır. Tekrarlayan enj.lar gerekebilir. Herrmann, J Pelvic Surg, 2000

Harbiye şelalesi Antakya

PERİURETRAL ENJEKSİYONDA SİLİKON MİKROİMPLANTLARI(UROPLASTY) İmmünolojik etkileri belirsizdir. Partikül boyutları 60-600 mikrometredir (ortalama:150). Göç etme ihtimali minimaldir. İmplacer yardımıyla, lokal anestezi altında ve sistoskopiye gerek duyulmadan. Appell, Br J Urology, 2006

PERİURETRAL ENJEKSİYONDA SİLİKON MİKROİMPLANTLARI(UROPLASTY) Deneysel çalışmalarda (13 dişi köpek), lenf nodu, böbrek ve beyinde tespit edildi. Materyalin yaklaşık %25’i 80 mikrometrenin altındadır. Bu nedenle göç etme olasılığı vardır. FDA, SÜİ tedavisinde kullanımını onaylamıştır. Henly, Am J Urological Assc, 1995 Macroplastique %37 kür ve 6-18 ay takiplerde %65 iyileşme Ghoniem GM, Miller CJ Int Urogynecol J. 2013

Polidimetil silikon elastomer (PDMS) ile yapılan çalışma sonuçları Çalışmacı Hasta sayısı Takip süresi (ay) Objektif tam ve kısmi düzelme Subjektif düzelme Harris 40 12 / 36 %73 / %58 ----------- Koeble 32 6 / 12 %75 / %59 %75 Tamanini 21 12 %66 %76 Zullo 61 60 %57 %74 Kiper 52 -------------- 15 %73

PERİURETRAL NASHA/DX JEL UYGULAMALARI NonAnimalStabilisedHyaluronicAcid/Dextranomer Dekstranomer mikrosferler, hyaluronik asit jel içinde, ortalama 80-250 mikrometre partiküller. Implacer ile 2,4,8,10 saat kadranlarına, lokal anestezi altında, ofis şartlarında. Kerrebroeck, Br J Urol, 2004 Deneysel çalışmalarda uzak organ göçlerine rastlanmadı(Radyoaktif iod). Stenberg,Pediat Urol, 1997

PERİURETRAL NASHA/DX JEL UYGULAMALARI 42 hasta, lokal anestezi, implacer, 18 hastaya ikinci uygulama, ilk 3 ayda %75, 6. ay %63, 12. ay %58 oranında tam iyileşme yada semptomlarda düzelme. Kerrebroack, Br J Urol Int, 2004 142 olgu, o. yaş 55.7, 3. ayda %78, 12. ay %77 SUİ’da iyileşme tespit edilmiş. Chapple, Eur Urology, 2005

PERİURETRAL NASHA/DX JEL UYGULAMALARI NASHA/Dx jel, MR çalışmalarında, 12 ay sonunda %87.5 kopolimer partikülleri var. 6.5 yıl sonunda ise %65 oranında SÜİ’da düzelme bulundu. Etki mekanizması; mikrokapsüller ilk 12 haftada küçülmeye başlar, buraya fibroblastlar göç eder ve kollajen salgısı uyarılır Jonasson, Int J Clin Pract, 2006 Ancak lokal komp. dolayı (uretral steril mikro abseler) marketlerden çekildi.

Poliacrylamide Hydrogel (Bulkamid) 3-6-9 saat yönünde Mesane boynunun 0.5-1cm distali 82 0lgu, 12 ay takipte; düzelme %74, Kaçak frekansı 4’den 1’in altına indi. Pet ağ. 42gr’dan 5g’a düştü. Maggiore, Arch Gynecol Obstet. 2013 Mamut, CanadianUrological Ass. 2017

Bulkamid 12 ayın sonunda hastaların %77’si kendini kür ya da iyileşmiş olarak tanımlamış. 8 çalışmalık bir meta-analizde en sık yan etki enjeksiyon yerinde ağrı (%4-14), idrar retansiyonu (%2-8) ve idrar yolu enfeksiyonu (%3-7) rapor edilmiş. Sokol ER, J Urol,2014. Kasi AD, Int Urogynecol J,2016

MKÜ Klinik verileri Haziran 2007-Temmuz 2009. 35 olgu, ort. takip süresi: 12 ay. Cross-linked Hyaluronic acid Dextranomere, implacer, sistoskopi: Ø Objektif başarı %28, sübjektif başarı %58, %2,8 üriner retansiyon.

Deneysel Ajanlar Otolog kondrositler ve myoblastlar. 29 olgu, otolog kas derivelerini kullanmış, düzelme %79, komp. yok. Daha ileri çalışmalara ihtiyaç var. Carr L. Neurology Urodynamics 2009 Refrakter SÜİ’da otolog muskuler hücrelerin injeksiyonlarıyla ilgili çalışmalar devam etmektedir. Sebe P. Int Urogyn Pel Floor Dysfunc 2011

PUE- BAŞARI Sistematik 2 çalışmada , Cerr. Ted. Sonrası rekurrent SUI’da; Cerrahi yapılan hastalarda PUE tedavisine göre 2-5x fazla başarı Gaddi A, Guaderrama N, Bassiouni N, et al. Repeat midurethral sling compared with urethral bulking for recurrent stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2014 ; 123:1207. Retrospective 165 kadının yer aldığı reviewda, Sentetik miduretral sling sonrası rekurent SUI ‘da tekrar tedavi başarısı bakılmış. 1. grup Tekrar midurethral sling 2. grup uretral bulking İnkontinansın devam etmesi 2. grupta 3x dan fazla Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD003881.

SUI’DE KÖK HÜCRE TEDAVİSİ Yüksek frekanslı transdüser (15-20 MHz) üretraya yerleştirilerek üretra duvarı ve rabdosfinkter izlenir. İki farklı yere 50-100 mikrolitre (toplam 2.8×106 adet kök hücre) enjekte edilir. Diğer bir teknik ise endoskopik enjeksiyon tekniğidir. Enjeksiyon transüretral veya perkutan periüretral yapılabilir.

SUI’DE KÖK HÜCRE TEDAVİSİ Kök hücre uygulamalarının etkisi; sadece kütle etkisi değil, beraberinde hasar gören sfinkterin onarımı üzerinden olmaktadır. Bu nedenle işlem sonrası üriner retansiyon riski düşüktür.

SUI’DE KÖK HÜCRE TEDAVİSİ Bu çalışmaların çoğunda homojen olarak tek bir kök hücre dizini kullanılmadığı için özellikle Kas kökenli kök hücre etkinliği tek başına bildirilmemiştir. Ayrıca bu çalışmalarda fibroblastların taşıyıcı ortamı olarak kollajen kullanıldığı için, tedavi edici etkinin ne kadarının kök hücrelere ait olduğu konusunda netlik yoktur.

SUI’DE KÖK HÜCRE TEDAVİSİ SÜİ’da kök hücre uygulamaları, subüretral askı operasyonlarından sonra yeni bir tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaya başlamıştır. SUİ’de standart kök hücre tedavilerine geçilmesi için; Kök hücre tedavilerinde gelişmelere ihtiyaç var, Daha geniş, randomize ve kontrollü çalışmalar gereklidir.

PUE SONUÇ PUE hakkında iyi düzenlenmiş sadece 7 yayın varken, aynı dönemde diğer cerrahi yöntemler ile ilgili 431 yayın bulunmuştur Corcos, Eur Urology, 2006 PUE ile tam tedavi %40, semptomlarda düzelme %76 civarındadır Rodriquez, Arch Esp Urol, 2005 Bazı araştırıcılar, Peri Uretral Enjeksiyonu SUİ tedavisinde ilk seçenek olarak tavsiye etmektedir Kerrebroeck, Eur J Urol, 2006

Periuretral enjeksiyonlarda Sonuç Daha önce başarısız cerrahi/cerrahiler geçiren hastalara uygulanabilir. Persisten ve reküren SUI hastalarında seçenek olabilir. İnjeksiyon uygulamaları ortalama 1 yıllık semptom rahatlaması sağlar. Hastalar ortalama 3 uygulama gerekebileceğini bununda maliyeti artıracağını bilmelidirler. Beş yıllık sonuçlar çok tartışmalıdır. Komplikasyon oranı azdır.

TEŞEKKÜRLER Fırat Nehri’nin tanrısı Euphrates Zeugma’da sekizgen sığ bir havuzun taban mozaiğinde işlenmiştir