Periodontal patogenez Prof.Dr. Meral GÜNHAN

Periodonsiyumda inflamatuar cevap Bazı spesifik moleküller doku hasarını uyarırlar;bunlar iki ana gruba ayrılır: 1-Subgingival mikroflora kaynaklı:Virülans faktörler 2-Konak immün-inflamatuar cevabı kaynaklı Esas yıkım konak kaynaklıdır Bakteri inflamasyonu yönlendirir ancak çok küçük miktarda bir yıkımdan sorumludur

Mikroorganizma ve konak arasındaki ilişki hastalığın seyrini ve yayılım şeklini belirler

Mikrobiyal virülans faktörler Mikroorganizmanın hastalık yapabilme kapasitesine, virulans faktör denir. İki gruba ayrılır: 1 -Bakterilerin konak dokuya kolonize olabilmesine neden olan faktörler. 2 -Konak dokunun direkt ya da indirekt yıkımını sağlayan bakteriyel faktörler.

1-Lipopolisakkaritler (LPS): Gram (-) bakterilerin membranında bulunur,endotoksin olarak adlandırılır. Hayvanlarda immün sistem LPS leri Tool-like reseptörler (TLRs) vasıtası ile tanır TLR ler innat immün cevapda önemlidir. TLR ler hücre yüzey reseptörüdür ve mikrop ilişkili moleküler paternleri(MAMPs) tanır.

TLR-4 Gram-negatif bakteri LPS lerini tanır TLR-4 ile LPS ilişkisi pek çok intrasellüler olayların çıkışına neden olur. İnflamatuar mediatörlerin üretiminde artış olur (özellikle sitokinler) Patojenlere karşı etkili immün cevap oluşması için İmmün hücreler diferansiye olur P.Gingivalis atipik LPS lere sahiptir ve TLR-2 ve TLR- tarafından tanınırlar.

Gram-pozitif bakterilerin hücre duvarı (Lipoteichoic asit) da immün sistemi aktive eder,ancak LPSs den daha az etkilidir. Lipoteichoic asit TLR-2 üzerinden etkilidir. Özellikle LPS ler gingival ve periodontal dokularda inflamasyonun başlaması için anahtar öneme sahiptir.

2-Bakteriyel enzim ve ürünler Plak bakterileri direk doku hasarı yapan metabolik ürünler üretir *Ammonia-NH3 *Hidrojen sülfit-H2S *Bütirik asit *Propiyonik asit Tüm bunlar hastalığın şiddeti ile ilişkili olarak cep sıvısında bulunurlar Bunlar konak hücreleri üzerinde olumsuz etki yapar İmmün hücrelerden sitokin sekresyonuna sebep olur ve inflamatuar cevabı başlatır.

Plak bakterileri proteazlar salar:Kollagen,elastin, ve fibronektini parçalar Bunun sonucu peptidler ortaya çıkar,bunlar da bakterilerin beslenmesi için uygun ortam teşkil eder P.Gingivalis iki tip sistein proteaz salar;bunlara gingipain denir Gingipain ler immün sistemi modüle eder,immün-inflamatuar cevabı bozar,artmış doku yıkımına sebep olur. Monositlerden IL-6,IL-8 sekresyonunu arttırırlar

F.Nucleatum oral epitelde bulunmuştur, 3-Mikrobiyal invazyon Histolojik örneklerde epitel dokuda intersellüler alanda bakteri tanımlanmıştır. P.Gingivalis,A.Actinomycetemcomitans gingival konnektif dokuda izole edilmiştir. F.Nucleatum oral epitelde bulunmuştur, Konak hücrelerine invaze olan bakteriler noninvaziv bakteriler için de giriş oluşturur A.a epitel hücrelerini istila eder ve intrasellüler olarak kalır

F.Nucleatum’un epitel hücresine invazyonu

İnvazyon? Bazı otörlere göre doku invazyonu aktif fazı ifade eder Bazılarına göre artifisiyeldir veya pasif translokasyondur Bu nedenlerle antibiyotik kullanılabilir

F.Nucleatum’un cocoid bakteri ile birlikte epitel hücresine penetrasyonu (Cocoid tek başına penetre olamaz)

4-Fimbria Spesifik bakteri türlerinde,özellikle P.gingivalisin fimbriaları periodontal patogenezde önemli rol oynar. İmmün cevabı stimüle eder TLR-2 yolu ile gingival epitel hücrelerinde NFkB ve IL-8 stimülasyonu yapar. Periodonsiyumda immün yanıtı modifiye eder stimüle eder

5-Bakteriyel DNA ve ekstrasellüler DNA Bakteriyel DNA immün hücreleri stimüle eder Ekstrasellüler DNA (eDNA)biyofilm oluşumunda rol oynar,bakteri lizisinden sonra salınır veya bu durumdan bağımsız olabilir eDNA biyofilm içindeki bakterilerin doğal transforme olabilmesi için genetik bilgi kaynağı olarak fonksiyon görebilir Veya immünite için stimulus oluşturur P.g,A.a.DNA sı makrofajlardan ve gingival fibroblastlardan TNF alfa ve IL-6 üretimini stimüle eder

Konak kaynaklı inflamatuar mediatörler İnflamatuar-immün yanıt kaynaklı doku hasarına bystander damage denir Konak yanıtı doku hasarlarının pekçoğuna neden olur; ör:RA da inflamatuar cevap nedeniyle pekçok sitokin üretiminde artış olur,bunlar periodontal patogenezde de etkili sitokinler olmasına rağmen eklemin yapısal komponentlerine otoimmün cevap nedeniyle salınırlar ve etkileri eklemle sınırlıdır Periodontal hastalıkda ise biyofilm başlatıcı nedendir.

Periodontitisde anahtar mediyatörler konak cevabını yönetir. Bunlar üç gruba ayrılır: 1-Sitokinler 2-Prostanoidler 3-Metalloproteinazlar

Sitokinler Periodontal hastalıkda anahtar mediatörlerdir Solubl proteinlerdir Sinyallerin hücreden hücreye iletilmesinde haberci rol oynarlar Sitokinler hedef hücrenin spesifik reseptörlerine bağlanır İntrasellüler sinyal ağını başlatır Sonuçda hücrede fenotipik değişiklik olur Üretildikleri lokasyonda aktivite gösterirler Çok sayıda hücre tipinde otokrin ve parakrin etki yaparak hücrelerden çeşitli maddelerin salınmasını başlatır

Sonuçda uyardığı hücrede protein üretimi başlatır,hücrenin davranışını değiştirerek pekçok sitokin salınımında artışa neden olur;bu da inflamasyonu şiddetlendirir Sitokinler çok çeşitli hücrelerden salınırlar: a)İnflamatuar hücreler(nötrofil,makrofaj,lenfosit) b)Periodonsiyum hücreleri(fibroblast,epitel hücreleri) İmmün-inflamatuar cevabın regülasyonunda ve enfeksiyonların engellenmesinde önemli role sahip olmasına rağmen,kronik inflamasyonda doku hasarına neden olur

Ör:Sitokinler fibroblast ve osteoklastlardan proteolitik enzim (MMP) salınımını indüleyerek konnektif doku ve alveoler kemik destrüksiyonuna neden olurlar Sitokinler tek başlarına hareket etmezler;kompleks bir ağ şeklinde proinflamatuar ve antiinflamatuar etki yaparlar TNFalfa ve IL-1beta anahtar sitokinler olup periodonsiyumda doğal immüniteyi başlatırlar

IL-1 beta-----PGE2 sentezini stimüle eder IL-1 beta endotel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonunu arttırır,IL-8 salınımını arttırır,bu da inflamasyon bölgesine nötrofil göçünü sağlar IL-1 beta Antijen sunan hücrelerin (APCs) oluşumunu regüle eder IL-1alfa kemik rezorpsiyonunda sinyal sitokinidir IL-6 monositlerin osteoklastlara diferansiasyonunda rol alır,kemik yıkımından sorumludur

TNF alfa anahtar sitokindir Nötrofil aktivitesini arttırır MMP sekresyonunu arttırarak doku turnover’ini yönlendirir Osteoklast oluşumunu stimüle eder, Fibroblast apoptozunu indükler IL-1Beta ya benzer aktivite gösterir,ancak osteoklastlara daha az etkilidir.

Prostoglandinler Prostanoid Araşidonik asit derivesi olan bir grup lipiddir.Pekçok hücre membranında bulunur PGE2 inflamasyonun önemli mediatörüdür Vazodilatasyon ve sitokin üretiminden sorumludur İnflame dokuda IL-1beta , TNFalfa ve bakteriyel LPS ler PGE2 üretimini arttırırlar Özellikle makrofaj ve fibroblastlardan fazlaca salınırlar. MMP indüksiyonu ve osteoklastik kemik rezorpsiyonu sonucu ortaya çıkar Periodontitisde doku hasarında major rol oynar

Matriks Metalloproteinazlar Proteolitik enzim ailesidir, Kollagen,jelatin ve elastin gibi ekstrasellüler matriks moleküllerini degrade eder. Nötrofil,makrofaj,fibroblast,epitel hücresi osteoblast osteoklast gibi pek çok hücre tarafından üretilir MMP-8,MMP-1 kollagenazdır MMP ler latent formda salınırlar MMP ler proteinaz inhibitörleri ile inhibe edilirler:TIMPs:antiinflamatuar ürünlerdir TIMP1 periodontal hastalıkda çok önemlidir

Sağlıklı dokuda MMP ler temel olarak fibroblastlar tarafından üretilir: MMP1=Kollagenaz-1:Periodontal konnektif dokunun devamlılığını sağlar IL-1beta ve TNFalfa ile arttırılırlar TIMP ile regüle edilir Periodontal dokudaki MMP lerin ana kaynağı inflamatuar hücrelerdir MMP ve inhibitörleri arasındaki denge bozulduğunda konnektif doku matriksinde bozulma olur Periodontal hastalıkda predominant MMP ler nötrofiller tarafından salınan MMP8 ve MMP9 dur MMP9 kemik rezorpsiyonunda rol alır

Kemokinler Sitokin benzeri moleküllerdir,kemotaktik aktivite yaparlar Kemokinler fizyolojik ve patolojik durumlarda lökosit hareketlerini yönetirler. IL-8,ICAM-1 kemokinleri bakteri-keratinosit ilişkisi sonucu yüksek miktarda eksprese olurlar ve nötrofillerin dokuya ve gingival sulkusa migrasyonunu sağlarlar.

Patogenezden periodontal hastalığın klinik belirtilerine geçiş Epitel doku bakteri ve ürünleri için fiziksel bariyerdir;epiteldeki bozulma daha çok invazyon ve inflamasyon demektir. Epitel hücreleri tarafından antimikrobiyal peptitler (defensinler) eksprese edilirler Yine dişetinde nötrofil kaynaklı lizozomal antimikrobiyal peptitler salınırlar Bu antimikrobiyal peptitler epitel bariyerindeki konak-patojen ilişkisindeki sonucu belirler

Epitel doğal immünitede aktif rol oynar, Junctional ve sulkuler epitel bakteri ürünleri ile karşılaştıklarında kemokin salgılarlar (IL-8),bunlar nötrofilleri çağırır Eğer bakteriyel atak devam ederse hücresel ve sıvısal infiltrat artarak devam eder,inflamatuar hücreler gingivada daha büyük bir yer işgal eder.

Nötrofiller koruyucudur!!!!!!!! Ancak; Aynı zamanda çok miktarda destrüktif enzim de salar Ör:MMP ler;bunlar dokuya migre olur (MMP8,MMP9) ve periodonsiyumun yapısal komponentlerini yıkmaya başlar Ayrıca lizozomal enzimler,sitokinler,reaktif oksijen türleri (ROS) salar, bunlarda ileri doku yıkımlarına sebep olur.

Nötrofillerin hiperaktivitesi ise bu ürünlerin aşırı üretimine neden olur Sonuçda fibroblastlar dejenere olur,tamir kapasitesi azalır,cep derinleşir,epitel apikale migre olur,Cep oluşuyor! Bu durumda cepdeki bakteri asla tamamen elimine olamaz,çünki yıkım devam etmektedir.

Alveoler kemik yıkımı İnflamasyon alveoler kemiğe ulaşınca osteoklastik kemik rezorpsiyonu oluşur. Bu da bakteriyel invazyona koruyucu mekanizma olmasına rağmen,dişde mobilite ve diş kaybı olabilir. Alveoler kemik kaybı periodontal ligament yıkımıyla birlikte olur İki kritik faktör kemik yıkımında rol alır: 1.Gingival dokudaki inflamatuar mediyatörler kemik rezorpsiyonu oluşturan pathwayi aktive edecek yeterli konsantrasyonda olmalı 2.İnflamatuar mediyatörler alveoler kemiğe kritik uzaklıkta penetre olmalı

Histolojik olarak alveoler kemik üzerinde infiltre olmayan 0,5-1 mm lik konnektif doku vardır; cep içindeki bakteri ile kemik arasındaki mesafe 2,5 mm olduğu zaman rezorbsiyon durur

Osteoklastlar çok çekirdekli osteoklast progenitörlerinden ve makrofajlardan oluşurlar. Proinflamatuar sitokinlerle ve diğer mediyatörlerle stimüle edilirler. Osteoklastik kemik rezorpsiyonun IL-1β, TNFalfa, IL-6, PGE2 gibi mediatörler tarafından aktive edilir.

Reseptör aktivatör Nucleer Factor-kβ ligand ve osteoprotegerin Kemik tunover’ını kontrol eden anahtar sistem: RANK/RANKL(Rankligand)/OPG(osteoprotegerin)sistemdir RANK: Yüzey reseptörüdür,osteoklast progenitörleri ve osteoklastlar tarafından eksprese edilir. RANKL: Kemik iliği stromal hücreleri, osteoblastlar ve fibroblastlar tarafından eksprese edilir,RANK’a bağlanan ligand’dır. RANK-RANKL bağlanması,osteoklast diferansiasyonunu ve kemik rezorbsiyonunu stimüle eder

OPG ,RANK’a bağlanan diğer bir liganddır OPG ,RANK’a bağlanan diğer bir liganddır.Kemik iliği stromal hücreleri,osteoblast,osteoklast ve fibroblastlar tarafından üretilir. RANKL ve OPG, RANK’a bağlanarak hücresel cevaba neden olurlar. OPG-RANKL aktivitesi arasındaki denge kemik turnoverini düzenler.

IL-1beta ve TNFalfa RANKL ve OPG ekspresyonunu regüle eder Bu sitokinlerin artmış miktarı ve T hücrelerindeki artış RANK üzerinden osteoklast aktivasyonuna, bunun sonucunda da alveoler kemik rezorpsiyonuna sebep olur. Periodontitisde GCF de RANKL/OPG oranı yüksekdir.

İnflamasyonun çözünmesi İnflamasyon savunma mekanizmasıdır; Aynı zamanda doku hasarı da yapar İnflamasyonun çözünmesi ise homeostazis’in dönüşümü için gerekli aktif bir procesdir.Bu durum bazı spesifik moleküller vasıtası ile olur: *Lipoxinler *Rezolvinler *Protektinler *Bunlar akut inflamasyonun çözünme fazında aktif olarak sentezlenirler. *Anti-inflamatuardırlar *Nötrofil infiltrasyonunu inhibe ederler *Kemoatraktandırlar,ancak inflamasyona neden olmazlar,inflamatuar sitokin salınımını stimüle etmezler

Lipoksinler Çok düşük konsantrasyonda dahi yüksek potansiyelli moleküllerdir. Nötrofil kemotaksisini ve adezyonunu inhibe ederler Makrofajları inflamatuar cevap yayılımı oluşturmaksızın apoptotik hücre kalıntılarını fagosite etmesi için uyarır IL-1beta proinflamatuar sitokin olmakla birlikte,lipoksin ekspresyonunu da uyarır,inflamasyonun rezolüsyonunu düzenlemeye yardımcı olur.

Rezolvin ve protektinler *Rezolvin Omega3 yağ asitlerindendir *Antiinflamatuar ve immünoregülatör etkilidir *Nötrofil infiltrasyonunu,migrasyonunu ve proinflamatuar mediyatör salınımını inhibe eder *Endojen pro-resolving moleküller(lipoxin,resolvin,protektin) inflamasyonu kapatan fren sistemi olarak görev yapar. Rezolvinler periodontal hasatalıkda yeni tedavi yaklaşımı olmaya adaydır

Periodontal Pathogenezde immün cevap Periodontal sağlığın devamı için immün sistem esasdır ve periodontal patojenlere konak cevabının merkezidir Bununla birlikde immün cevap uygun olmayan,kalıcı veya bazen aşırı ise periodontal hastalıkda olduğu gibi hasar verici inflamatuar cevap devam edebilir

The recognition of pathogenic microorganisms and the recruitment of effector cells (e.g., neutrophils) and molecules (e.g., the complement system) are central to effective innate immunity. Innate immune responses are orchestrated by a broad range of cytokines, chemokines, and cell surface receptors, and the stimulation of innate immunity leads to a state of inflammation. If innate immune responses fail to eliminate infection (e.g., in the susceptible host), then the effector cells of adaptive immune response (lymphocytes) are activated.