H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi ÜLSER Ülser, mide asidinin (gastrik asid=HCl) ve pepsinin aşındırıcı etkisiyle oluşan bir grup üst mide-barsak sistemi hastalığıdır. Stres, bazı ilaçlar (NSAİİ) ve Helicobacter pylori enfeksiyonları da ülsere yol açabilir. En çok duodenal ve mide ülseri oluşur. Mide sıvıları sindirim enzimleri (pepsin) ve HCl den oluşur. Mide kendini mide sıvılarından korumak için bir mukus tabakası salgılar. Midede HCO3- iyonları da serbestlenir ve mukus tarafından pH nın düzenlenmesi için tutulur.

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Paryetal hücre ve gastrik asid (HCl) salgılanması Asetilkolin Antrum Mide Pilor Özafagus Duodenum Histamin + Gastrin Cck2 M3 H2 Parietal Hücre Mide cAMP + + + - H HCl Cl Proton pompası Reseptörler İyon kanalı

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Lokal hormon histamin H2 reseptörleri aracılığı ile HCl serbestlenmesine neden olur. Paryetal hücrede otonom sinir sisteminden kaynaklanan sinirler bulunur. Uyarı sonucu sinir uçlarında nörotransmitter asetilkolin serbestlenir. Asetilkolin paryetal hücredeki reseptörleri aktive eder ve HCl salgılanır. Sinir sinyalleri antrumda hormon üreten G hücrelerini de uyarır. Bu hücrelerden peptid yapılı hormon gastrin serbestlenir. Gastrin kana karışır ve paryetal hücreye ulaşarak HCl salgılanmasına neden olur. Gastrin

H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar 1.Asit salgılanmasını azaltan ilaçlar (H2 antagonistleri, proton pompası inhibitörleri, antimuskarinik ilaçlar) 2.Antiasit ilaçlar Alüminyum, magnezyum ve kalsiyum gibi . ……….. bazik metal tuzları veya hidroksitleri 3.Koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar (Sukralfat, kolloidal bizmut bileşikleri, prostaglandinler)

Asit salgılanmasını azaltan ilaçlar 1. H2-histamin antagonistleri (simetidin, ranitidin ve benzerleri) 2. Proton pompasını inhibitörleri (omeprazol ve benzerleri) 3. Kolinerjik muskarinik antagonistler (pirenzepin) H2 reseptör blokörleri, asit salgısını parasempatolitik ilaçlara göre daha fazla azaltırlar.

Sukralfat : D-Fruktofuranosil--D-glukopiranosid oktakis (hidrojen sülfat) alüminyum kompleksi Sukroz oktasulfatın aluminyum hidroksit kompleksidir. Ülserli bölge üzerindeki protein ve fibrinojen tabakası ile kompleks yapıp yapışkan bir engel oluşturarak etki gösterir. Pepsin ve safra asitlerini adsorbe ederek pepsinin enzimatik etkinliğini azaltır. Hidroklorik asit salgılanmasını azaltmaz veya nötralize etmez. Duodenum ülseri tedavisinde kullanılır.

Misoprostol : (11,13e)- ()-11,16-dihidroksi-16-metil-9-oksoprost-13-en-1-oik asit metil esteri Prostaglandin E, midede mukus bikarbonat sekresyonunu artırır. Mide asit salgı bezlerini inhibe ederek hidroklorik asit salgılanmasını önler.

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Histaminden hareketle H2 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi HİSTAMİN İki totomer şekil (tele ve pros) -NH2 pKa = 9.80. pH 7.4 de iyonizasyon = % 99.6 İmidazol halkası pKa = 5.74 Kan pH sı 7.4 de iyonize değil

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Histaminden hareketle H2 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi H1=H2 agonist Histamin H2 ˃H1 agonist Metilhistamin

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Histaminden hareketle H2 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi Zayıf H2 antagonist (bazik guanidin grubu nedeniyle) Guanido analoğu tiyoüre H2 antagonist Tiyoüre toksik Biyoyararlanımı düşük Burimamid

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör antagonistleri ve ülser tedavisi Histaminden hareketle H2 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi H2 antagonist Biyoyararlanımı iyi Tiyoüre toksik Metiyamid H2 antagonist Biyoyararlanımı iyi Kısa etkili Elektron çeken CN grubu Simetidin

Burimamid ve metiamid in yan etkileri nedeniyle günümüzde kullanımları yoktur. Daha sonra sentez edilen ve ilaç olarak kullanılan ilk H2 reseptör blokörü simetidin dir ve tiyoüre grubu yerine siyanoguanidin yapısı taşımaktadır. Histamin H2-reseptör blokörleri peptik ülser tedavisinde en çok tercih edilen ilaç grubudur. Histaminin H2-reseptörlerini, histamin ile yarışmaya girerek bloke ederler. Kimyasal yapıları histamine benzer ve uzun bir yan zincir içerirler. H2 reseptör blokerlerinin en önemli etkileri, histaminin midedeki asit salgılanmasını stimüle eden etkisini güçlü bir şekilde bloke etmeleridir.

Antihistaminik ilaçlar Karaciğerde cyt P-450 karışık oksidaz sistemi ile yıkılan ilaçların yıkımını engeller, serum düzeylerini yükseltir. Antiandrojenik etkili jinekomastiye neden olur. Fetusta feminizasyon yapabilir. Metabolizması çok düşük, değişmeden atılır.

Simetidin sentezi Simetidin

3 propiyonamidin

Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör blokörleri ve ülser tedavisi

Ranitidin ,simetidinden 10 kat etkilidir Ranitidin ,simetidinden 10 kat etkilidir. Famotidin ve nizatidin ranitidinden etkilidir. Her üç ilacın da antiandrojenik etkisi yoktur.

Ranitidin sentezi: RANİTİDİN

H2 reseptör blokörleri ve ülser tedavisi Antihistaminik ilaçlar H2 reseptör blokörleri ve ülser tedavisi Yapı-etki ilişkisi Yan zincirde S tele totomerin (Nt) ağırlıklı bulunmasını sağlar. 2. S halka pKa sını yükseltir absorbsiyon iyileşir. 3. Yan zincirde polar gruplar olmalı ancak protonlanmamalıdır. (bazik olmamalı-baziklik agonist etkiye neden olur) Bu amaçla CN, NO2, SO2NH2 grupları kullanılır. 4. 5 li halka gereklidir. Reseptöre bağlanmada histamindeki ….imidazol sistemi görevini üstlenir. İmidazol şart değildir. 5. Halkada sübstütüsyon H2 reseptörüne ilgiyi arttırır.

H1 ve H2 Reseptörü Histamin H1 reseptöründe en az 2 H2 reseptöründe 3 bölge ile etkileşir.

Ar H1 antagonistleri H2 antagonistleri beşli halka polar hidrofilik moleküller, yüksek dipol momentleri var; düşük partisyon katsayısı zincir ucunda polar p elektron sistemi var (Y) ve pH 7.4 de iyonize değil imidazol yerine iki aril aril grupları nedeniyle hidrofobik moleküller; yüksek partisyon katsayısı

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Proton pompası H+/K+-ATPaz Mide lümeni Proton pompası Reseptörler İyon kanalları Cck2 H2 M3 ATP ADP + Pi H + + K HCl Cl - Kanalikulus Paryetal hücreden protonları dışarı atar, K iyonlarını içeri alır. İşlem için gerekli enerji ATP nin ADP ye ATPaz la katalizlenen hidrolizi ile sağlanır. Bu nedenle proton pompasına H+/K+-ATPaz sistemi de denir. Klorür iyonları iyon kanalından gelir. HCl kanalikulusta oluşur. PPI ler kanalikulus un yüksek asid ortamında aktive olur.

Paryetal hücrede enzim katalizi ile proton oluşumu Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Paryetal hücrede enzim katalizi ile proton oluşumu karbonik anhidraz H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3- ATPaz ATP ADP + fosfat enzim katalizi ile ATP hidrolizi

Paryetal hücre sekresyonunun oluşması Sekresyon kanallarının zarı içindeki H+ ve Cl- iyonlarının lümene taşınması aktif transport mekanizmasına göre olmaktadır. Bu taşıma, proton-potasyum /ATPaz ( H+/K+- ATPaz) tarafından katalizlenir. Karbonik anhidraz enzimi tarafından su ve karbon dioksitin birleşmesiyle paryetal hücrelerde oluşan H+, aktif transport ile lümene atılırken karşılığında lümenden K+ alınır. Protonlarla potasyum iyonları aynı oranlarda yer değiştirirler. Bu sisteme proton pompası denir. Cl- iyonları paryetal hücreye intestinal sıvıdan alınır ve karşılığında HCO3 - iyonu intestinal sıvıya verilir.

PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ PPİ leri pKa 4 olan zayıf bazlardır. Fizyolojik pH 7.4 de serbest baz halindedir, ancak pH 4 altında iyonize olurlar. Kanalikulusta pH 2 dir.

Ülser tedavisi PPİ de piridin halkasının bazikliğini artıran sübstitüentler aktiviteyi artırır. OMEPRAZOL 4-OCH3 rezonans ile aktivasyonda nüklefil olarak hareket eden piridin azotunun nükleofilliğini, 3-CH3 grupları indüktif etki ile N de elektron yoğunluğunu artırır.

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Esomeprazol Omeprazol S-enantiomerinin etki gücü ve farmakokinetik profili daha iyidir. Rasem yarılması yapılarak S-enantiomer esomeprazol olarak tedaviye sunulmuştur. Esomeprazol

Esomeprazol (S-(-)omeprazol C* N* S* P* Esomeprazol (S-(-)omeprazol Esomeprazol metabolitleri

Omeprazol sentezi: - H2S - C2H5OH Omeprazol

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) (813,822) (813,892) (813,822,892) Tüm PPİ leri ön ilaçtır. Kükürt atomu asimetrik merkez oluşturur- hepsi kiraldir, R ve S enantiyomerleri vardır. PPİ leri piridin 4- konumlarında alkoksi grubu taşırlar.

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Pantoprazol = (RS)-5-(diflorometoksi)- 2-[(3,4-dimetoksipyridin-2-il) metilsülfinil]-1H-benzimidazol Lansoprazol = (RS)-2-[(3-metil-4-(2,2,2-trifloroetoksi) pyridin-2-il) metilsülfinil]-1H-benzimidazol Rabeprazol sodyum = (RS)-2-[(4-(3-metoksipropoksi)-3-metil-piridin-2-il) metilsülfinil]-1H-benzimidazol sodyum tuzu

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Dekslansoprazol Lansoprazolün (R)-(+) enantiyomeridir. 2009 da tedaviye girmiştir. Dekslansoprazol

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Piridin halkasının bazikliğini artıran sübstitüenler aktiviteyi iyileştirir. Aktivasyon mekanizmasını destekler. meta konumunda metil grubunun indüktif etkisi vardır Metoksi grubu meta konumuna kıyasla para da daha yararlıdır. Resonans etki ile piridin azotu üstündeki elektron yoğunluğunu artırır.

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Omeprazol etki mekanizması PPİ leri pKa 4 olan zayıf bazlardır. pH 7.4 de serbest baz halindedir, ancak pH 4 altında iyonize olurlar. Kanalikulusta pH 2 dir. H+ Spiro araürün Asid ortamda proton benzimidazol azotuna bağlanır. Piridin azotunun bazikliğinin artması, spiro araürünün oluşumunu kolaylaştırır. Tüm PPİ ler ön ilaçtır. Etki yerine ulaşmadan mide asid pH sında çevrilme olup aktive olmaması için barsakta dağılan tabletler şeklinde kullanılır.

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Font Sülfenik asid ara ürün Piridinyum sülfenamid Proton pompasındaki sistein in nükleofilik SH grubu piridinyum sülfenamiddeki pozitif S e nükleofilik atak yapar ve kovalan bağ oluşur. Pompa enzimi inhibe olur, işlevi durur. Omeprazol Helicobacter pylori ye de antibakteryel etki gösterir

Ülser tedavisi Proton pompası inhibitörleri (PPI) Helicobacter pylori Font H. Pylori üreaz salgılayarak kendini asid pH dan korur

Ülser tedavisi Ülser tedavisi için üçlü kombinasyon Font Antibiyotikler mide pH sının üstündeki değerlerde daha etkilidirler Proton pompası inhibitörü pH yı yükseltir.