PARKİNSON HASTALIĞININ TEDAVİSİ ANK.EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROLOJI KLİNİĞİ DR.HÜLYA ESER

PARKİNSON HASTALIĞI En sık rastlanan nörodejeneratif hastalıklardan biridir. Başlangıç yaşı ortalama 50-60 yaş aralığında olup prevalansı ilerleyen yaşla birlikte artar.(80 yaşında ,50/1 görülür) %5 kadarında hastalık 40 yaşından önce başlar(genellikle genetik geçişli olanlar) Patolojık değişiklikler:Substantia nigra pars compacta daki melanin içeren dopaminerjık hücre kaybı,kalan hücrelerin içindede lewy cisimciği olarak adlandırılan patolojık değişimlerin görülmesidir.

Klinik belirtilerin ortaya çıkması için dopaminerjık hücre kaybının %70-80 seviyelerinde olması gerekmektedir. Hücre kaybına yol açan patofizyolojık mekanizmalar henüz belli değildir. Hastalık ,genetik yatkınlık taşıyan kişilerde çok iyi anlaşılamayan çevresel faktörlerin etkisi altında ortaya çıkmaktadır.

Neden nöronal dejenerasyon oluyor? Oksidatif stres:Dopamin metabolizması ile üretilen serbest radikaller hidrojen peroksit ve oldukça reaktif hidroksil radikallerinin birikimine neden olur.Bu durumda membranın fosfolipit tabakası zarar görür ve apoptozis olabilir ,ayrıca DNA ve proteinler gibi diğer moleküllerin hasarına neden olur.(Serbest radikal tutucusu selejelinin etki mekanizmalarından biri) Defektif mitokondrial enerjı metabolizması Ekzitotoksin/ksenobiyotik metabolizma:Endojen ve egzojen kimyasalları yıkan enzimlerde defekt Programlı hücre ölümü

Sekonder parkinsonizm Beynin işleyişini,anatomisini,nöronal bağlantılarını ikincil olarak etkileyen birçok durumda görülebilir. İlaçlar: Antipsikotikler:Haloperidol,klorpromazin,tioridazin,per fenazin,risperidon,olanzapin Antiemetikler:Metoklopramid,proklorperazin Dopamin tüketiciler:Rezerpin,metildopa,tetrabenazin İlaç kombinasyonları:Amitriptilin,perfenazin Zehirlenmeler(karbonmonoksit,maden işçilerinde mangenez maruziyeti,civa,siyanür,metanol,etanol,MPTP)

Sekonder parkinsonizm Vasküler nedenler(bazal ganglionları besleyen perforan arterlerin tıkanması) Hipoksi Travma(boksörlerde , tekrarlayan kafa travmaları) Enfeksiyonlar(Economo ensefaliti sonrası(viral) , bakteriyel,fungal enfeksiyonlar) Normal basınçlı hidrosefali Beyin tm

Premotor semptomlar Nöropsikyatrik semptomlar(depresyon, anksiyete..) Uyku bozuklukları:Özellikle REM davranış bozuklukları, canlı rüyalar Anozmi Ortostatik hipotansiyon,mesane bozuklukları(noktüri,sık idrara çıkma) Konstipasyon

Klinik Kardinal klinik belirtileri; Bradikinezi Rijıdite Tremor Postural instabilite Dört kardinal belirtiden ikisi tanıyı koydurur.

Kişilik özellikleri Çok disiplinli ,utangaç ,ara sıra depresif Genellikle sigara ve alkol alışkanlığı olmaz(sigara içmenin koruyucu etkisinin nikotin ve diğer tütün bileşenlerine bağlı olduğu düşünülüyor) Bu davranışsal özelliklerin gerçek risk faktörü mü yoksa dopamin eksikliğinin bir belirtisi mi olduğu açık değildir.

Tedaviye başlanırken dikkat edilecek noktalar Hastanın yaşı Hastalığın evresi Önde gelen belirti(tremor ,rijıdite) Hastayı en fazla rahatsız eden belirti Unutkanlığın varlığı

Nöroprotektif Tedavi Nonmotor semptomlar, hastalığın preklinik evrede yakalanması nöroprotektif tedaviler için önemlidir. Nöroprotektif çalışmalar şu ana kadar hayal kırıklığına yol açmıştır. Sadece rasajılinin(azilect) orta derecede semptomatik yarar olduğu gösterilmiş progresyon üzerine çalışmalar devam etmektedir(Hayvan modellerinde hücresel antioksidan aktiviteyi ve antiapoptotik faktörleri arttırmıştır)

SEMPTOMATİK TEDAVİ Levo dopa Dopamin aganistleri Antikolinerjıkler MAO inhibitörleri COMT inhibitörleri Amantadin

Levo dopa Dopamin KKB ni geçemez,levo dopa KBB ni geçer dopa- dekarboksilaz enz. tarafından dopamine çevrilir. Diğer dopamin agonisti ilaçlar gibi postsinaptik D2 respt.aktivasyonuna bağlı etki gösterir.(ayrıca postsinaptik D1 resp. Aktivasyonu D2 respt.üzerinden oluşan etkinliği güçlendirir. Özellikle bradikinezi üzerine etkilidir.(tremeru geç ve güç düzeltir) Proteinlerle birlikte alımamalı , aa.ler emilimini azaltır. Verilen dozun %1-3 ü SSS ne geçer.

Levo dopa Bulantı,kusma,ortostatik hipotansiyon(zamanla tolerans gelişir) sedasyon,konfüzyon,uyku bozukluğu,rüya fenomeninde değişiklikler,hallüsinasyonlar ve diskineziler(en çok koreiform hareketler),doz sonu kötüleşmesi(rijıdite ,akinezi) bu durumda düşük doz ve sık intervallerle verilir. On off olayı;Her gün genellikle belirsiz zamanlarda bir yada birkaç kez tedavinin sürdürülmesine rağmen ilacın etkinliğinin ortadan kalkması.Önlenmesi için düşük doz sık aralıklarla verilmesi,ilacın bir süre kesilmesi(ilaç tatili) ,başka ajanlar eklenmesi.Olayın nedeni striatumdaki sağlam sinir uçlarının daha da azalması ve ilacın etki süresinin kısalması ve striatumda oluşan dopaminin düzeyi geniş fluktuasyon göstermesi, reseptör desensitizasyonuda rol oynayabilir. Kontrendikasyonu;Psikoz ,dar açılı glokom,p.ulcus,malign melanom

Motor komplikasyonlar Levo-dopa başlanan hastalarda 5 yılda %50 diskinezi ortaya çıkar Kimler risklidir? Genç hastalar(genellikle dopamin agonisti başlanır) Levo-dopa dozunun yüksek başlanması Hastalığın süresi ve şiddeti

Nonmotor of fenomeni: Of un anksiyete şeklinde ortaya çıkması,panik atak, ölecekmiş gibi bir hisle ortaya çıkar. Psikyatrik hastalık gibi düşünüp tedavi etmemek gerekir. Asıl problem doz yetmezliğine bağlıdır. Verilecek SSRI bazen Parkinson hastalığını kötüleştirmektedir.

Periferik dekarboksilaz enzim inhibitörleri Benserazid ve Karbidopa Levodopanın periferik etkilerini (özellikle bulantı) azaltır. Tek başlarına kullanılmaz. Levodopa ile kombine preperatları vardır.(Madopar=levadopa+benserazid, Stalevo=levodopa+karbidopa+entakapon)

KOMT inhibitörleri Entakapon ve Tolkapon Levo-dopanın periferik yıkımını ve levo-dopa ve dopaminin (tolkapon)santral yıkımını engeller,santral Levo-dopa ve dopamin düzeylerini arttırır Tolkapon hepatotoxik (az kullanılır) Levo-dopa nın etkisini uzatırlar ,bu nedenle levo dopa ile ilişkili motor dalgalanmaları olan hastalarda kullanılır. Yan etkileri;Levo-dopa ile ilişkili diskinezi artışı,hipotansiyon,bulantı,diyare ,idrarın turuncu renge dönmesi

Dopamin aganistleri Bromokiptin Pergolid(permax), Pramipeksol(pexola 0.25 mg ve 1 mg) Ropinirol(requip 0.25,1,2 ve 5 mg tb) Piribedil(Trivastal 50 mg tb) Apomorfin (sc,ıv,sublingual,intranazal veya transdermal uygulama için)=PH ile ilişkili hipomobilite off dönemlerinin(doz sonu kötüleşme ve beklenmedik on/of epizotları)

Pramipeksol Özellikle antidepresan ve antianksiyete etkileri için araştırılmıştır.Parkinson hastalarında yapılan çalışmalarda Sertralinle karşılaştırılabilir antidepresan etkileri olduğunu ortaya koymuştur. D2 respt.alt gurubuna seçici olarak bağlanır.D3 respt.lerine D2 ve D4 respt.oranla yüksek afinite ile bağlanır.Depresif durumlarla ilişkisi gösterilmiş nöronal devrelerde(özellikle limbik alan) D3 respt fazladır.Primat çalışmalarında bilateral orbitofrontal kortex,talamus,operkulum,singulat kortex ve insulada serebral kan akımını azaltıyor.Bu bölgelerden bazılarının duygudurum patofizyolojısinde yeri olduğu biliniyor.

Dopamin aganistlerinin yan etkileri Levodopada olduğu gibi;Ortostatik hipotansiyon,uyku hali,halüsinasyon gibi yan etkiler sık ve şiddetlidir. Pergolid(permax) ve kabergolin(cabaser) plevrapulmoner veya kalp kapağı fibrozu için artmış risk ile ilişkilidir, dikkatli kullanılmalıdır. Dopamin agonistleri ile monoterapi oldukça düşük diskinezi ile ilişkilidir.

Dopamin Disregülasyon Sendromu Bağımlılığa benzer, PH olan genç insanlarda tanımlanmıştır.Erkekler, alkol alışkanlığı,yasal olmayan ilaç kullanımı yada affektif davranış öyküsü olandan şüphelenmek gerek.Hastalar sayıklamak,kumar ,ilaç biriktirme ve hiperseksüaliteyi içeren semptomlar ortaya koyar. İmpulsif disregülasyon Kompulsif davranış sendromu Ödül bekleyen davranış Muhtemel mekanizma bir ödüle karşılık nükleus akümbense anormal dopamin salınımı.Tedavide dopaminerjık ilaçların kesilmesi, nöroleptik ve/veya antidepresan kullanımı açısından değ.için psikyatri konsültasyonu

Antikolinerjıkler Striatal internöronlora postsinaptik olan muskarinik reseptörlerde ACH etkilerini antagonize ederler. Benztropin (cogentin), Triheksifenidil(Artane 5 mg tb, 2x1/2 başlanır), Benzeksol,Prosiklidin, Orfenadrin,Biperiden(Akineton),Bornaprin (Sormodren 4 mg tb,) Tremor ve rijıditeyi azaltırlar, ancak bradikinezi üzerine etkileri yoktur Daha çok genç yaşta ve tremoru ön planda olan hastalarda tercih edilir.

Antikolinerjıkler Yaşlı hastalarda ,hafif antikolinerjık ve hipnotik etkisi nedeni ile difenhidramin(benadryl) tercih edilir. Amitriptilin ,genç yaşta ,depresyonu ve uyku bozukluğu olan hastalarda tercih edilebilir. Santral reseptörlerdeki ACH antagonizması ile konfüzyon oluşabilir,demanslılarda dikkatli kullanmalı Periferik reseptörlerdeki ACH antagonizması ile;bulanık görme,ağız kuruluğu,kabızlık ve idrar retansiyonu

Amantadin Kırk yıldır bulunan antiviral ilaç Antiparkinson etkilerinin mekanizması? Endojen dopamin depolarını boşaltımını uyardığı Dopaminin sinaptik aralıktan geri alımını bloke ettiği Antikolinerjık , antiglutamerjık etkilere sahiptir Levo dopanın neden olduğu diskinezileri iyileştiren tek ilaçtır. Etkisi bir sene içinde ortadan kaybolur

MAO-B inhibitörleri Selejelin (Deprenyl) ve Rasajılin(Azilect) MAO-B bağımlı dopamin yıkımını bloke eder. Monoterapide kullanılabilir ,ancak etkileri zayıftır. Rasajılin ,selejelinden farklı olarak ,amfetamin ve metamfetamine metabolize olmadığından sempatomimetik etkisi yoktur. Selejılinin serotonin sendromu açısından SSRI ile birlikte verilmesi önerilmez,ancak Rasajılin standart doz SSRI ile kullanılabilir(faz 3 çalışması)

Nörocerrahi Tüm farmakolojık tedaviler semptomları kontrol almada yetersizse(% 2 mortal) Genç yaşta hastalığı başlayan, yıllardır süren ‘on- off’sendromlu kişiler fayda görebilir. Pallidotomi Talamotomi Subtalamotomi Derin beyin stimülatörü