Tümör İmmünolojisi b Ref: Abbas 2013, uptodate Mobeen Syed

... konulu sunumlar: "Tümör İmmünolojisi b Ref: Abbas 2013, uptodate Mobeen Syed"— Sunum transkripti:

1 Tümör İmmünolojisi b Ref: Abbas 2013, uptodate Mobeen Syed
Dr. Yıldıran

2 Sunum Planı İmmün cevap Apopitoz Onkojen ve tümör süpresör gen
Tümör tanımı ve etiyolojisi İmmün sürveyans-MHC1 Genel özellikler Tümör antijenleri Tümöre verilen immün cevap Tümörün immün cevapdan kaçışı Tümör immünoterapisi Dr. Yıldıran

3 Öğrenim Hedefleri Konağın neoplasm gelişiminden korunma mekanizmalarını sayabilmeli ve açıklayabilmelisiniz Dr. Yıldıran

4 İmmün Cevap Non-spesifik Spesifik Antigen sunucu hücre Abbas, 2003
Dr. Yıldıran Abbas, 2003

5 Antijen işleme CD4  IL-2, IFNG CD8  Perforin, granzym Antigen
Presenting Cell Tm immünitesinin ana aktörü ER: Endoplasmic Reticulum Dr. Yıldıran

6 Apopitoz Nekroz: Travmatik hücre ölümü Apopitoz: Programlı hücre ölümü
Aşırı apopitoz  atrofi yetersiz apopitoz  kontrolsüz hücre proliferasyonu = kanser Normal hücreler ekseriya apopitoza gider. Dr. Yıldıran

7 Onkogen ve Tümör Süpresör Gen
Normal bir gen olan Proto-onkogen mutasyon veya aşırı ekspresyon ile onkojen haline gelir. Onkogene etki eden bazı faktörler kansere yol açar (Bcr/Abl). Tümör süpresör gen, veya antionkogen, hücrenin kansere dönüşmesini engeller. Mutasyona uğrarsa bu özelliğini kaybeder (p53). Dr. Yıldıran

8 Tanım Latincede şişlik
Tümör veya neoplazma: hücrelerin anormal büyüme veya bölünmesi ile gelişen kitle Tümör hücresi: normal uyaranlara cevap vermeyen, apopitoza gitmeyen, aşırı çoğalan hücredir Klonalite: Tek bir progenitör hücreden kaynaklanır. Kanser: habis neoplazmdır, lenf veya kan yolu ile yayılır. Dr. Yıldıran

9 Tümör Etiyolojisi Irsi : Onkojen ekspresyonu Viral:
- Human papilloma, herpes tip 2, HBV, EBV (DNA) - Human T-cell leukemia virus (RNA) Kimyevi: - Polisiklik hidrokarbonlar  sarcom - Aromatik aminler  karsinom - Alkilnitrozaminler  hepatoma Radyolojik: Ultraviyole & iyonize ışınlar Spontan: kontrolsüz hücre büyümesi Kronik inflamasyon risk faktörüdür (Barret özofagus, Crohn hastalığı, H. pylori vs) Dr. Yıldıran

10 Knudson çift vuruş hipotezi
Dr. Yıldıran

11 İmmün Sürveyans Sürveyans gözlemek anlamına gelir.
İmmün sistemin fizyolojik görevi tümörleri tanımak ve yok etmekdir. CD8 T hücreleri tümör hücresi yüzeyindeki MHC Klas I moleküllerini ve anormal antijenleri tesbit eder ve öldürür. NK (innate) hücreler ise tümör hücrelerinin yüzeyindeki azalmış MHC Klas I molekülleri tesbit ederek öldürür. Dr. Yıldıran

12 Tümör immünitesinin özellikleri
Tümörler umumiyetle zayıf immünojenikdir. Tümörler immün sistemin kapasitesinin üstünde büyürler Kaçış için özel mekanizmaları vardır. Dr. Yıldıran

13 Tümör Antijenleri Evvelki sınıflama
Tümör spesifik antijen: tümör hücrelerinde eksprese edilir, normal hücrelerde edilmez Tümör assosiye antijen: hem tümör hem de normal hücrelerde eksprese edilir. Dr. Yıldıran

14 Mutasyona uğramış onkogen veya tümör süpresör gen
ANTİJENİN TÜRÜ ÖRNEK Mutasyona uğramış onkogen veya tümör süpresör gen Ras mutasyonu (karsinomların %10’u) P53 mutasyonu (Bütün tümörlerin yarısı) Aşırı eksprese edilen onkogenler HER2/Neu (karsinomlar, öz. meme) Normal hücrelerde sessiz genler Kanser/testis antijen (karsinomlar) Aşırı eksprese normal proteinler Tirozinaz, gp100, MART (melanoma) Onkogenik virüsler HPV, EBV Onkofetal antijenler CEA (CD66) Alfa Fötoprotein Glikolipidler ve glikoproteinler GM2, GD2 (melanoma) Diferansiyasyon antijenleri CD10 (CALLA) CD20 (Lenfoma) Prostat spesifik antijen Dr. Yıldıran

15 Tümör Antijenleri Dr. Yıldıran

16 Tümöre İmmün Cevap Innate Adaptive NK hücreler Makrofajlar
T lenfositler Dr. Yıldıran

17 Tümörlere CD8 T hücre cevabı
Dr. Yıldıran

18 Dr. Yıldıran

19 NK hücreler MHC Klas I antijen konsantrasyonunun azalmış olduğu hücreleri öldürür Bazı tümörler NK hücreleri için stimülatör ligandlar eksprese ederler. IL2, NK hücreleri aktive eder (lymphokine activated killer – LAK cells) Dr. Yıldıran

20 NK hücreler- ADCC Tümör hücre membranında ifade edilen antijenlere karşı üretilen antikorların bağlanması ile NK hücreler ve eozinofiller aktive olur  Tm apopitoz Dr. Yıldıran

21 Makrofajlar Makrofajlar kanserin yayılmasını hem inhibe edebilir hem de arttırabilirler. M1 Makrofajlar antitümör fonksiyonları vardır. Tümör kan damarlarında tromboza yol açan TNF üretirler. M2 Makrofajlar tümörü büyüten, damarlanmasını arttıran VEGF ve TGFb salgılarlar. Dr. Yıldıran

22 Makrofajlar CD8 ve NK hücreler tümör hücresini tesbit ettiklerinde aynı zamanda IFNg salgılar, bu da makrofajların aktive olarak tümör hücresini fagosite etmesine sebep olur. Dr. Yıldıran

23 T Lenfositler Adaptif tümör immünitesinin esası CD8 sitotoksik lenfositlerin (CTL) öldürmesidir. Bunun için CTL’ler antijen sunucu hücrelerin tümör antijenlerini çapraz sunmasına ihtiyaç duyar. Fakat, çoğu tümör hücresi T hücresi cevabı başlatmak için gereken kostimülatörü eksprese etmez. Dr. Yıldıran

24 Tümörün immün cevapdan kaçışı
Tümör işleme: immün mekanizmalar tümör hücrelerinin yaşaması ve büyümesi ile sonuçlanan azalmış immüniteye yol açabilirler. Tümörler, normal immün sistem varlığında, immün sürveyansdan kaçabilmek için zayıf immünojenikdirler. Dr. Yıldıran

25 Tümörün üç kaçış mekanizması
Dr. Yıldıran

26 Tümörün immün cevapdan kaçışı
Bir başka açıklama; Tümör selektivitesi, yüzeyinde MHC1 veya Tm antijeni taşımayan klon ortadan kaldırılamadığı için ekspanse olur. Tm hücresinde TGFbR mutasyonu vardır, kendisi TGFb salgılar fakat reseptörü olmadığı için apopitoza gidemez. Dr. Yıldıran

27 Tümör immünoterapisi İmmün sistemin stimülasyonu Pasif immünoterapi
Tümör antijeni kostimülatör (B7) ve sitokinlerle (IFNg, IL2) Tümör immünitesini arttırmak için inhibitör yolakları blokajı (CTLA-4) Pasif immünoterapi Adaptif hücre tedavisi Graft versus leukemia etkisi Tümör antikorları Dr. Yıldıran

28 Tümör antijenleri ile aşılama
Dendritik hücre aşıları kanser hastalarını kendi tümörlerine karşı immünize etmek için kullanılmakdadır. Virüslere bağlı gelişen tümörler viral antijen veya atenüe viral aşılarla önlenebilir: Hepatit B, HPV profilaksi Dr. Yıldıran

29 İnhibitör yolakların kesilmesi
İnhibitör lenfosit reseptörü (CTLA-4) bloke edilebilir, böylece CD8 T lenfositler tümörü yok edebilir. Fakat bu metod otoimmüniteye yol açar. İmmün sistemin nonspesifik stimülasyonu: BCG mikobakteri makrofajları tümör hücrelerini öldürmek üzere aktive eder. Mesane içine BCG uygulaması güncel kullanımdadır. Dr. Yıldıran

30 Pasif tedaviler Adaptif hücre tedavisi antitümör etkisi olan hücrelerin kültürde üretilerek naklidir (tecrübe aşamasında) Graft versus leukemia etkisi: lösemili hastaya kök hücre nakli esnasında alloreaktif T hücrelerin verilmesi tümör hücrelerinin öldürülmesine yol açar. Dr. Yıldıran

31 Antitümör antikorlar Antitümör antikorlar tümörleri mikropların ortadan kaldırılmasına benzer efektör mekanizmalarla yok ederler. Opsonizasyon Komplement aktivasyonu Antikor bağımlı sitotoksisite Dr. Yıldıran

32 Antitümör antikorlara örnekler
Özgüllük Klinikde kullanım HER2/Neu (Herceptin) Meme kanseri (güncel) CD20 B hücreli lenfoma (güncel) CD25 T hücreli lenfoma (deneme) CEA GIS ve akciğer kanseri (deneme) GD3 gangliozid Melanoma (Deneme) Dr. Yıldıran

33 Reseptör Blokajı Dr. Yıldıran

34 Nöroblastoma Nöroblastoma, primitif sempatik ganglionlardan köken alan nöroblastik tümör spektrumu En önemli özelliği klinik spektrumunun değişken olmasıdır (spontan regression, agresif hastalık). Dr. Yıldıran

35 Kötü prognoza işaret eder.
1p delesyonu en sık görülen kromozomal değişiklikdir, burada muhtemelen tümör süpresör genler bulunmakdadır. 1p delesyonları MYCN onkogenin artması veya aşırı ekspresyonu ile bağlantılıdır. N-myc de denir. Kötü prognoza işaret eder. Dr. Yıldıran