DÜZENLEYEN MEKANİZMALAR

... konulu sunumlar: "DÜZENLEYEN MEKANİZMALAR"— Sunum transkripti:

1 DÜZENLEYEN MEKANİZMALAR
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİ DÜZENLEYEN MEKANİZMALAR Barış Otlu

2 İMMÜN SİSTEM

3 Bütün biyolojik sistemler gibi immün yanıtlar da çeşitli
kontrol mekanizmalarının etkisi altındadır. Etkili bir immün yanıt sayesinde antijen vücuttan temizlenir.

4 Herhangi bir antijene karşı gelişen
immün yanıt fonksiyonunu tamamladıktan sonra, eğer bu yanıta daha fazla ihtiyaç duyulmuyor ise gerekli mekanizmalar devreye girerek immün sistemi dinlenme haline geçirir.

5 İmmün yanıtın gelişimi üzerine etki eden bir çok faktör vardır.
Bunlar; antijenin vücuda girişi yolu, antijen sunucu hücreler, bireyin genetik yapısı, ve bireyin antijenle daha önce karşılaşıp karşılaşmadığıdır.

6

7 T ve B lenfositleri reseptörleri aracılığıyla
antijen ile temasa geçtikten sonra eş-zamanlı olarak uyarılırlar.

8 Antijene maruz kalmanın sürekli olduğu göz önüne alınırsa,
etkili bir immün yanıt için T ve B-lenfositlerin bölünerek çoğalması gereklidir.

9 İmmün yanıt sona erdiği zaman azalmış veya yok olmuş antijen,
IL-2 ve reseptörünün ifadelenmesini azaltır. Bu durumda özgül T lenfositlerin apoptozuna yol açar.

10 Yüksek dozlarda antijenler tolerans meydana getirebilir

11 Antijenin giriş yolu bir immün yanıt olup olmayacağını belirleyebilir
Antijenin vücuda veriliş yolu immün yanıtı etkilemektedir. Damar içi yolla verildiğinde immünojenler ilk olarak dalağa taşınırken, deri altı yolla verildiğinde önce lenf nodüllerine ulaşırlar. Şöyle ki; deri içi yollardan antijen verilmesi aktif bir immün yanıt oluştururken damar içi ya da oral yol ile verilmesi toleransa ya da CD4+ T lenfosit yanıtlarından birinin diğerine dönüşümüne yol açan immün yanıt sapmalarına neden olur.

12 Antijenin giriş yolu bir immün yanıt olup olmayacağını belirleyebilir
Örneğin; ovalbumin ile ağız yolu ile beslenen kemiricilere , aynı antijen damar içi verildiğinde etkili bir immün yanıt oluşturmaz. Antijenin burun yoluyla verilmesi sonucunda benzer gözlemler yapılmıştır. Fareler tek doz halinde burundan 100g peptid antijen verilmiştir. Yedi gün sonra aynı peptid bu kez adjuvanla birlikte deri içine enjekte edilmiştir. Daha sonra gelişen alerjik ensefalopatinin şiddeti ölçülmüştür.

13 Antijen sunucu hücreler immün yanıtları etkileyebilir
Antijen sunucu hücrelerin doğası immün yanıt veya tolerans oluşumunu etkileyebilir. T-lenfositlerin etkili bir şekilde uyarımı için antijen sunucu hücreler üzerindeki uyarıcı moleküllere ihtiyacı vardır.

14 İmmünoglobulinler immun yanıtları etkileyebilir
Antikorların, immün yanıtlar üzerinde geri bildirimli bir kontrol mekanizması oluşturabileceği bildirilmiştir. IgM tipindeki bir antikor, özgül olarak bağlandığı antijen ile birlikte pasif yoldan verilmesi antijene karşı immün yanıtı arttırırken, IgG ile verildiğinde ise bu yanıt baskılanmaktadır.

15 İmmünoglobulinler immun yanıtları etkileyebilir
Pasif yoldan verilen antikorların immün sistemi baskılaması ya da uyarmasının bazı klinik uygulamaları vardır. Örneğin; Bazı aşılar (örneğin, kızamık, kabukulak) bebeklere bir yaşından önce uygulanmaz. Çünkü, anneden geçen maternal IgG antikorları doğumdan sonra en az 6. aya kadar kalabilirler. Pasif yoldan alınan IgG tipi antikorlar bebeklerde yetersiz immün yanıtların ortaya çıkmasına yol açabilir.

16 İmmünoglobulinler immun yanıtları etkileyebilir
Membran immunoglobulinlerinin antijen ile çapraz bağlanması B-lenfosit farklılaşmasını inhibe edebilir. Antikora bağımlı B-lenfosit baskılanması. B hücresinin uyarılması sağlanır fakat antikor sentezi bloke olur.

17 İmmünoglobulinler immun yanıtları etkileyebilir
IgG tipi antikorlar Fc’ye bağımlı olarak etki gösterir. İmmünoglobulin , antijen reseptörü aracılığı ile çapraz bağlanarak B-lenfosit farklılaşmasını önleyebilir.

18 İmmünkompleksler immun yanıtları arttırabilir veya baskılayabilir
Antikor ile blokaj; yüksek dozda immünglobulin, antijenik determinantlarla B hücresi üzerindeki immünoglobulin arasındaki etkileşimi bloke eder. (antibody blocking) B-hücre antijeni tanıyamaz ve B hücrenin uyarılması da engellenir.

19 İmmünkompleksler immun yanıtları arttırabilir veya baskılayabilir
B-lenfositin ; Fc reseptörü ile antijen reseptörüne bir antijen-antikor kompleksi çapraz bağlanırsa antikor sentez fazına geçilmesi önlenir. (receptor cross-linking)

20 İmmünkompleksler immun yanıtları arttırabilir veya baskılayabilir
Antikor B-lenfositin antijen sunumunu teşvik edebilir. Antijen bir ASH üzerinde Fc reseptörü aracılığıyla ile bulunuyorsa veya foliküler dentrik hücre üzerinde kompleman reseptörü (CR2) aracılı bulunuyorsa IgM tipi antikorlar bu tür bir etki gösterebilir.

21 İdiyotipik etkileşimler antikor yanıtını arttıramakta veya baskılamaktadır.
İmmünoglobulinler, değişken bölgelerindeki antijen bağlayan farklı amino asit zincir yapıları sayesinde immünojenik karakterlerini kazanırlar. Antijen bağlayan bu özel bölgelere idiyotip denir. İdiyotipik bölgelere karşı oluşan antikorlara ise anti-idiyotipik antikor denir.

22 İdiyotipik etkileşimler antikor yanıtını arttıramakta veya baskılamaktadır.
Anti-idiyotipik antikorlar immün yanıtı etkileyebilmektedirler. Bir anti-idiyotop serum immünoglobulin molekülünün bir çok bölgesine karşı reaktivite gösteren antikorlar içerir. Antikorun antijen bağlama bölgesine karşı oluşan bu bölgelere bağlanma hapten tarafından engellenebilir. Bu bölge dışındaki bölgelere karşı oluşan idiyotiplerin bağlanmasını haptenler etkilemez.

23 T-Hücreler immun yanıtı düzenlemektedir.
Sitokinler, doğal ve kazanılmış immün sistemlerin her fonksiyonunu kontrol eden hücre dışı sinyal ağının bir parçasıdır. Sitokinler; Hücre fenotipi üzerine bir çok etkileri vardır ve immün yanıt gelişimini ve devamını düzenleme becerisine sahiptirler.

24 T-Hücreler immun yanıtı düzenlemektedir.

25 T-Hücreler immun yanıtı düzenlemektedir.
Efektör fonsiyonların seçiminde, CD4+ Th hücre farklılaşması önemli bir basamaktır. Tek bir TH öncülü TH1 veya TH2 fenotipine dönüşebilir. TH1’den TH2 fenotipine dönüşüm kararı etkili bir immün yanıt oluşumu için oldukça önemlidir.

26 T-Hücreler immun yanıtı düzenlemektedir.
T-Hücre farklılaşmasını etkileyen faktörler; antijen sunu bölgeleri hücresel etkileşimde yardımcı uyarıcı moleküller peptid yoğunluğu ve bağlanma affinitesi (yüksek yoğunluktaki MHC sınıf II peptidleri TH1’e dönüşümü, düşük yoğunlukta peptid konsantrasyonu TH2’ye dönüşüme neden olmaktadır) ASH ve ürettiği sitokinler antijen tarafından etkilenen sitokin profili ve dengesi lokal çevrede bulunan hormonlar organizmanın genetik yapısı

27 T-Hücreler immun yanıtı düzenlemektedir.
Şekilde fare TH hücrelerinin farklılaşması gösterilmektedir. IFN, IL-12, TGF (transforma edici büyüme faktörü ) TH hücrelerini TH1 yönünde farklılaşmaya teşvik eder. IL-4 ise TH2 yönünde farklılaşmayı teşvik eder. (GM-CSF, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör; TNF, tümör nekroze edici faktör)

28 T-Hücre tipleri immun yanıtı tipini belirlemektedir.
TH1 hücreleri makrofajları uyarır ve bütün antiviral enflamatuar yanıtlarda işe karışır. TH2 hücreleri ise humoral ve alerjik yanıtta rol oynar.

29 T-Hücreler immun yanıtı düzenlemektedir.
1 ve 2 zincirlerini içeren yüksek affiniteli IL-12R’ü sadece TH1 hücreler üzerinde ifade edilir. Monositler tarafından salgılanan IL-12, TH1 hücrelerinin gelişimini ve uyarımını sağlar. TH2 hücreler tarafından salgılanan IL-10, tarafından IL-12 inhibe edilir. TH1 hücreler tarafından salgılanan IFN, 1 zincirinin üretimini dolayısıyla da yüksek affiniteli IL-12R’nün üretimini teşvik eder. Ancak bu IL-4 tarafından önlenir.

30 T-Hücre tipleri immun yanıtı tipini belirlemektedir.
IFN, IL-12, TGF gibi TH1 sitokinleri; makrofaj uyarımını arttırır, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteyi arttırır, gecikmiş tipte aşırı duyarlılığı arttırır.

31 T-Hücre tipleri immun yanıtı tipini belirlemektedir.
IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 ve IL-13 gibi TH2 sitokinleri; IgG1 ve IgE izotip dönüşümünü, mukozal immünite, mast hücrelerinin uyarımı ve eozinofil büyümesi ve farklılaşması ve IgA sentezinin artmasına neden olur.

32 CD4+ regülatör hücreler (CD4+ Treg) iki yoldan ortaya çıkabilir
CD4+ CD25+ T hücreleri doğal olarak timusta oluşur. Periferde regülatör olmayan T-hücrelerin değişimi ile de Treg’ortaya çıkabilir. Bunlar indüklenmiş Treg’lerdir. Treg hücreler, T hücre uyarımının başlamasını engellemezler. Buna karşın T hücre yanıtının kalıcılığını engellerler. Dolayısıyla kronik veya potansiyel immünopatojenik hasarların ortaya çıkmasına engel olurlar.

33 CD4+ CD25+ Treg hücreler doğal olarak oluşur
CD4+ T hücrelerin immün baskılayıcı fonksiyonları uzun zamandır bilinmektedir. CD25+ T hücreleri organizmanın kendisine karşı gelişen reaktiviteyi engellemektedir. CD25+ T hücrelerinden arındırılmış farede otoimmünite ortaya çıkmış, CD25+ T hücrelerinin tekrar verilmesiyle otoimmün hastalıklar engellenmiştir.

34 NK hücreler immünoregülatör sitokin ve kemokinler üretmektedir

35 NK hücreler immünoregülatör sitokin ve kemokinler üretmektedir
sitokin ve kemokinler üreterek, enfeksiyon ve tümörlere karşı gelişen doğal immün yanıtta önemli rol oynarlar. NK hücreleri hücre içi patojenlere karşı gelişen immün yanıtlarda anahtar rol oynayan hücrelerdir. INF üreterek makrofajları uyarır ve TH1 hücre farklılaşmasını arttırır.

36 NK hücreler immünoregülatör sitokin ve kemokinler üretmektedir
NK hücre aktivitesi sayesinde üretilen sitokinler; IFN/ IL-15 IL-18 IL-12 Aktif NK hücreleri daha sonra IL-10 ve TGF gibi sitokinler tarafından negatif regülasyon yoluyla kontrol edilmektedir. NK T hücreleri bir çok hücre üzerinde etkilerini gösterebilirler. TH1 ve TH2 tipte sitokin üretebilir ve immün yanıtın her basamağında rol oynayabilirler.

37 NK hücreler immünoregülatör sitokin ve kemokinler üretmektedir

38 Hücre yaşlanması telomer erezyonu ile regüle edilir
Hücreler içerdikleri yaşlanma mekanizması nedeniyle zaman içinde büyüme ve çoğalmalarını durdurarak ölmektedirler. Bu mekanizmalar immün regülasyonun önemli bir kısmını oluşturur.

39 Hücre yaşlanması telomer erezyonu ile regüle edilir
T-hücreler antijen uyarımı gibi bazı durumda telomeraz, ifadelenmesini arttırarak hafıza hücrelerinin apoptozunu geciktirir. Ancak tekrarlayan uyarımlar dan sonra telomeraz ifadelenmesini arttırma kabiliyeti azalır. Bu azalma da hafıza hücre popülasyonlarında gözlenen telomer erezyonuna neden olur.

40 Endokrin ve sinir sistemleri yoluyla immün sistem düzenlenebilir
Kortikosteroid, insülin, katekolamin, gelişme hormonu ve enkefalin immun yanıt üzerinde baskılama veya artırıcı etki gösterir. Glikokortikoitler antikor üretimini baskılamakta, Growth hormon  ise artırmaktadır. Timus hormonlarının immun sistemde etkileri