Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi."— Sunum transkripti:

1 Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı İzmir

2 2 ALL DE RİSK FAKTÖRLERİ ÖZELLİKPROGNOSTİK ANLAM HASTA YAŞI <30 >30 OLUMLU OLUMSUZ LÖKOSİT SAYISI <30.000/µl >30.000/µl OLUMLU OLUMSUZ İMMÜNOFENOTİP T hücreli ALL Matür B ve erken T Hücreli ALL OLUMLU OLUMSUZ SİTOGENETİK 12p Anormalliği t(10;14) (q24;q11) Normal/hiperdiploid t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploidi, -7, +8 OLUMLU ARA OLUMSUZ TEDAVİYE YANIT 4 hafta içinde tam remisyon Dirençli minimal rezidüel hastalık OLUMLU OLUMSUZ

3 3 Yaşın önemi Uzun dönem survi  <5yaş ~ %80  Adölesan ve genç erişkinlerde %50-60  45 ile 54 yaş arasında %30  İleri yaşlarda <%15 Ph pozitifliği  <20yaş %5  40yaş %33  >40yaş %49  >60yaş %35

4 4. Kantarjian H M et al. JCO 2000;18: ALL ve Ph + ALL hastalarında kemoterapi ile genel sağkalım

5 5 Prognoz

6 6 Ph + ALL DE TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ

7 7 Faz II (n=48 Ph + ALL) İmatinib mg TY: % 19 ORR: % 60 TTP: 2.2 ay Yanıtta kalma süresi az, kombine tedaviler etkin olabilir

8 8

9 9 Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD DFS Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:

10 10 Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD OS Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:

11 11 Yanada M et al. JCO 2006;24: İmatinib + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım (Tüm Hastalar)

12 12 Yanada M et al. JCO 2006;24: İmatinib + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım (AKHN olmayan hastalar)

13 13 Yanada M et al. JCO 2006;24: İmatinib + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım AKHN olanlar (n=39)

14 14 Yeni tanı Ph + ALL’de Ima + KT sonuçları Ottmann OG, ASH Education Book 2009

15 15 Ph + ALL DE 2. KUŞAK TKİ NEDEN? NE EN? İMATİNİB DİRENCİ

16 16 Kinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı Ph + ALL de ~%40’ında gözlemlenmiştir… SRC kinazlar gerek KML transformasyonunda, gerekse Ph + ALL de lökomogenezden sorumludur – Dasatinib Src-family kinases, c-Kit, platelet-derived growth factor receptor- , ve ephrin A2 reseptörlere karşı etkilidir

17 Dasatinib En potent BCR-ABL inhibitörüdür – İn vitro imatinibden 325 kat – İn vitro nilotinibden 16 kat daha potenttir Direnç ile ilişkili BCR-ABL1 mutantlarını daha etkin olarak inhibe eder İlaç direnç mekanizmalarından daha az etkilenir (V299L,T315A/I, ve F317I/L) 17

18 18 Terapötik düzeyde Kan-Beyin Bariyerini geçerek MSS nüksünün önlenmesinde/ tedavisinde etkindir De novo veya İmatinib dirençli Ph + ALL olgularında etkin ve güvenlidir – Faz II START-L çalışması, uzatılmış takip (  2 yıl) İmatinib dirençli ya da intoleran Ph + ALL 46 hasta 70 mg BID dozuyla Dasatinib

19 Dasatinib Efficacy in Patients with Imatinib-resistant/-intolerant Ph chromosome- positive Acute Lymphoblastic Leukemia: 24-month Data from START-L 19

20 Sonlanım noktaları Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib  Primer sonlanım noktası/ları;  Imatinib-dirençli Ph + ALL hastalarında majör hematolojik yanıt (HY) ve genel hematolojik yanıt oranları  Sekonder sonlanım noktaları  Sitogenetik yanıt oranları  HY’ların süreleri  HY’lara kadar geçen süre  Dasatinib’in güvenliliği ve tolerabilitesi 20

21 Yanıt ve güvenlilik değerlendirmeleri ≥ 4 hafta süren yanıtlar onaylı tam hematolojik yanıt (THY), onaylı lösemi bulgusu yok (NEL), veya onaylı minör hematolojik yanıt (MiHY) olarak değerlendirildi – Majör hematolojik yanıt (MHY); THY veya NEL’nin en iyi yanıtları – Genel hematolojik yanıt; THY, NEL veya MiHY’ ın en iyi yanıtları olarak tanımlandı Sitogenetik yanıtlar (SY) için standart tanımlar kullanıldı – Majör SY (MSY); tam SY (TSY) veya parsiyel SY (PSY) olarak tanımlandı MHY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan MHY kriterinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı MSY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan TSY veya PSY (hangi durum ilk kaydedildi ise) kriterlerinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 21

22 22 Temel Hastalık Özellikleri Total (N=46) n(%) Medyan yaş (yıl) (aralık)48 (15–85) Imatinib dirençli44(96) Önceki imatinib tedavisi >600 mg/gün  12 ay tedavi alanlar (46) (52) Imatinib direnci öncesi MSY23(50) KHN yapılanlar17(37) BCR-ABL mutasyonları * 31(78) *40 hasta için mutasyon verileri Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

23 Dasatinibe Hematolojik Yanıt % Tüm hastalar (N=46)T315I dışı hastalar (N=38) NEL THYTHY Major HY Minor HY Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 23

24 Majör HY süresi ve devamlılığı Aylar % Progrese olmamış N Progresyon gösteren, n (%) Medyan (ay) 12 ay24 ay Tüm hastalar 1911 (58)12 (63)7.6 Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

25 Dasatinibe sitogenetik yanıt % Tüm hastalar (N=46)T315I dışı hastalar (N=38) 2 68 PSY TSY MSY 3 56 Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 25

26 MSY süresi ve devamlılığı Aylar % progrese olmamış N Progresyon gösteren, n (%) Medyan (aylar) 12 ay24 ay Tüm hastalar 2617 (65)18 (69)6.3 Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

27 Aylar % yaşayanlar Genel sağkalım N No. Progresyon gösteren OS (%) Medyan (aylar) 12 ay24 ay Tüm hastalar T315I mutasyonu olanlar hariç Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

28 Önceden varolan olan mutasyonel duruma göre yanıt Ph + ALL hastalar (N=40) n/N% Major HY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon 2/9 14/31 5/14 0/ MSY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon 5/9 17/31 6/14 0/ TSY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon 5/9 16/31 6/14 0/ Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 28

29 Geçmiş KHN tedavisine göre dasatinibe yanıt Ph + ALL hastalar (N=46) n/N% Major HY KHN yok KHN olmuş 11/29 8/ MSY KHN yok KHN olmuş 13/29 13/ TSY KHN yok KHN olmuş 13/29 12/ Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 29

30 30 Ph + ALL’ de Dasatinib ve KHN- Genel Sağkalım İlişkisi önceki KHN ile (N=17) Medyan = 9.0 ay Ölüm = 8 öncesinde KHN yok (N=29) Medyan= 5.8 ay Ölüm = Aylar Sağkalım Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

31 Yanıtın sonlanıma etkisi Aylar % progrese olmamış No. Progrese olan/ no. tedavi gören Medyan (aylar) TSY ≤4 hafta13/208.2 TSY >4 hafta24/261.0 Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre PFS

32 Aylar % sağ No. ölümler/ no. tedavi gören Medyan (aylar) TSY ≤4 hafta 8/20Ulaşılmadı TSY >4 hafta19/262.8 Yanıtın sonlanıma etkisi Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre OS 32

33 MSS tutulumu 5 hastada başlangıçta MSS tutulumu vardı : 2 hastada THY + TSY ve 1 hastada TSY’ a ulaşıldı 2 hasta yanıtsız idi Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 33

34 Dasatinib ile tedaviye-bağlı Grade 3/4 yan etkiler Hastalar (%) Minimum 12-aylık takip Minimum 24-aylık takip Hematolojik Nötropeni Trombositopeni Anemi Non-hematolojik Gastrointestinal kanama Diyare Asteni Plevral efüzyon Dispne Ateş Raş Kilo kaybı Hastaların ≥ %10’undan fazlasında görülen her türlü ilaca-bağlı yan-etki Grade 3/4 başağrısı, bulantı, kusma veya yüzeyel ödem görülmedi Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib 34

35 35 Grade 3-4 Sitopeniler % LökopeniNötropeni Trombositopeni Bazal Çalışmada Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

36 36 Sonuçların özeti * Dasatinib, İmatinib dirençli-intoleran hasta grubunda belirgin etkinliğe sahiptir -Tüm hastalarda MHY%42, MSY: %56, TSY%54 -T315I mutasyonlu olgular hariç tutulduğunda MHY: %50, MSY: %69 * Yanıtlar hızlı ve sağkalım üzerine etkilidir -Medyan sağkalım 8 ay -Olguların %21.4 ü 1 yıl sonra progresyonsuz -Erken TSY elde edilmesi daha uzun sağkalım göstergesidir * MSS tutulumu olan olgularda anlamlı yanıt sağlanmıştır Ph + ALL’de 70 mg BID Dasatinib

37 37 Ph + ALL de MSS LÖSEMİSİNDE DASATİNİB Imatinib Kan Beyin Bariyerini yeterli düzeyde geçmez BOS ta Imatinib konsantrasyonu plazmanın %1’i kadardır Dasatinib....

38 Ph + ALL de Dasatinib dozu 38

39 140 mg günde tek doz ve 70 mg BID ile benzer etkinlik mg QD 70 mg BID (n=33)(n=28)(n=33)(n=28) NEL / PSY THY / TSY Lenfoid blastik kriz % MHYMSY 39

40 140mg QD 70mg BID Genel sağkalım Ay Sağ % Lenfoid blastik kriz 035 çalışmasında tedavi alan tüm hasta altgruplarının (KML-AF, KML-BF ve Ph + ALL) analizine göre dasatinib 140 mg günde tek doz, 70 mg BID ile benzer etkinlik ve artmış tolerabilite ile ilişkili bulundu 40

41 41 YENİ TANI Ph + ALL DE DASATİNİB

42 35 yeni tanı Ph + ALL olgusunda Dasatinib+ KT kombinasyonu ile tam hematolojik yanıt oranı %94, tahmini 2 yıllık toplam sağkalım %64 olarak bildirilmiştir 42

43 Birincil sonlanım noktası: Dasatinib indüksiyonu sonrası THY oranları 53 hasta 84 gün Dasatinib indüksiyonu (32 gün steroidle beraber) ve intratekal tedavi (Mtx) 22.gün THY 49 hasta (%92.5), 57.günde THY %100 43

44 Dasatinib tedavisi altında bcr-abl transkript düzeyleri 44 Tüm hastalar 10/4415/4518/4525/48Bcr-abl< 10 -3

45 p190 olanlar p210 olanlardan daha hızlı MY a ulaştı (sırasıyla 22 ve 43.günler) 45

46 46

47

48 48

49 Relaps eden hastalar THY dan sonra relapsa kadar geçen süre med 5.9 ay 11/33 p190 10/13 p210 2/7 p190+p210 hasta relaps etti Relaps eden hastaların Dasatinib ind. sonrası tedavileri: 2/2 tedavisiz 14/19 sadece TKI 5/14 TKI+KT 2/18 AlloKHN 49

50 50 Özetle sonuçlar; Ph + ALL’ de tek başına kemoterapi ile yanıt oranları düşük, yanıt süreleri kısa Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın üzerine çıkmakta ve yanıt süreleri uzamakta 140mg Dasatinib ile yanıt oranları hem de-novo hem imatinib dirençli Ph + ALL de oldukça umut vericidir Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği gibi görünmektedir


"Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları