Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Yılın Makalesi Doç. Dr. Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD Deneysel Çalışmalar, Solunum Hücre Biyolojisi ve Genetik.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Yılın Makalesi Doç. Dr. Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD Deneysel Çalışmalar, Solunum Hücre Biyolojisi ve Genetik."— Sunum transkripti:

1 Yılın Makalesi Doç. Dr. Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD Deneysel Çalışmalar, Solunum Hücre Biyolojisi ve Genetik Çalışma Grubu

2 Decreased Histone Deacetylase Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Kazuhiro Ito, Ph.D., Misako Ito, B.A., W. Mark Elliott, Ph.D., Borja Cosio, M.D.,Gaetano Caramori, Ph.D., Onn Min Kon, M.D., Adam Barczyk, M.D.,Shizu Hayashi, Ph.D., Ian M. Adcock, Ph.D., James C. Hogg, M.D., and Peter J. Barnes, D.M., D.Sc. N Engl J Med 2005;352: Airway Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College, London Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Azalmış Histone Deacetylase Aktivitesi

3 Genel Bilgi KOAH, progressif olup, prev artıyor Sigaraya bağlı hava yolu inflamasyonu Hava akım kısıtlılığı, pulm inflam ilişkili KOAH’ta inflamasyon kompleks IL-8 ve LTB 4 gibi kemokinler (nötrofil) TNF-  pro-inflamatuar sitokinler KOAH balgamında artmış

4 Nükleozom Lizinden zengin kuyruk (asetilasyon vs, DNA sarmalının açılması) İto K,

5 CREB-binding protein (CBP) ve HAT, kromatin açılmasına yol açar, gen transkripsiyonu, Transk fak (AP-1, NF-kB gibi). CBP ile etkileşir İto K,

6 Histon asetilasyonundan sorumlu moleküller İto K,

7 Histon deasetilazların (HDAC) sınıflandırılması İto K,

8 HDAC-Makrofaj HDAC alv. makrofajlarda sitokin üretiminde anahtar molekül HDAC aktivitesinde düşme, KOAH’taki artmış infalamasyonla ilişkili olabilir. Ito K, et al. Mol Cell Biol 2000; Barnes PJ, et al. Lancet 2004.

9 Hipotez-Amaç “KOAH’ta akciğer periferinde artmış inflamasyon, azalmış HDAC aktivitesine bağlıdır.” Hipotezini test etmek.

10 Materyal ve Metod

11 Doku Bankasından Periferik AC Spesmeni IL-8 mRNA ve IL-8 promoter’da Histon 4 asetilasyonuna HDAC aktivitesi HAT aktivitesi HDAC aktivitesi ile KOAH FEV 1 arasındaki korelasyon HDAC protein ekspresyonu

12 (Periferik AC Dokusu)

13 Alveolar Makrofajlar (KOAH) Bronş Biyopsileri (KOAH- Hafif Astım) HAT HDAC aktivitesi HDAC mRNA ekspresyonu (makrofaj)

14

15 Table 2. Characteristics of Subjects Underwent Bronchial Biopsy.*

16 İstatiksel Analiz Varyans analizi non-parametrik Kruskal- Wallis ile Anlamlı olduğunda, Mann-Whitney U ile gruplar karşılaştırılmış. Korelasyon Sperman’s rank metodu ile İki yönlü p<0.05 anlamlı bulunmuş.

17 Sonuçlar

18 *IL-8 mRNA ve IL-8 promoter’da Histon 4 asetilasyonu *Hastalığın şiddeti ile pozitif korelasyon HDAC aktivitesi Peripheral Lung Tissue from Patients with COPD

19 HAT aktivitesi ve KOAH HDAC aktivitesi ve %FEV 1 /FVC Peripheral Lung Tissue from Patients with COPD

20 KOAH’ta Periferik AC dokusunda Histone Deacetylase (HDAC) Gen Ekspresyonu HDAC 1-8 gen ekspresyonu, ‘real time’ PCR (* VS non-smoker ve sO.)

21 KOAH’ta Periferik AC dokusunda Histone Deacetylase (HDAC) Protein Ekspresyonu

22 Alveolar Makrofajlar HDAC ve HAT aktivitesiHDAC mRNA ekspresyonu

23 HDAC Aktivitesi HAT Aktivitesi Bronş Biyopsileri

24 Sonuçlar: Periferik AC Dokusunda IL-8 mRNA ve IL-8 promoter’da Histon 4 asetilasyonu Evre 2, 3 KOAH’da  HAT aktivitesi  HDAC aktivitesi  HDAC aktivitesi ile KOAH’ta FEV 1, %FEV1/FVC arasında + korelasyon HDAC ekspresyonu Evre 4 KOAH’ta Evre 0 KOAH ve ‘non-smoker’ lara göre 

25 Sonuçlar: Alveolar Makrof (KOAH) HDAC aktivitesi  HAT aktivitesi  HDAC mRNA ekspresyonu 

26 Sonuçlar: Bronş Biyopsileri (KOAH - Hafif Astım) HAT aktivitesi –KOAH’ta  –Astımda  HDAC aktivitesi –KOAH’ta  –Astımda 

27 Tartışma-1 HAT/HDAC aktivasyonundaki denge periferik AC dokusunda histon hiperasetilasyonundaki artışa kayıyor Bu KOAH’a spesifik olabilir (Astım, kistik fibrozis, pnömonide bu gözlenmemiş) Astımda HAT aktivitesindeki artış önceki bulgularıyla korele* *Ito K, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002.

28 Tartışma-2 Astım (HAT  ) ve KOAH’ta (HDAC  ) kromatin, farklı mekanizmalarla hiperasetile oluyor Bu kromatinin açılmasına, ve inflamatuar gen ekspresyonunda artışa yol açıyor

29 Tartışma-3 Histon asetilasyonunu regule eden 11 HDAC var HDAC2 inflamatuar gen ekspresyonunun düzenlenmesinde etkili HDAC3, 5, ve 8 hücre siklüsü, diferansiasyonu ve apoptozisinde etkili* HDAC3, 5, 8 KOAH , mekanizmalar? *de Ruijter AJ, Biochem J 2003; Bertos NR, Biochem Cell Biol 2001

30 Tartışma-4 Düşen HDAC aktivitesi reversible olabilir Teofilin HDAC aktivatörü (Ito K, 2002) Düşük teofilin alv macroph azalmış HDAC aktivitesini düzeltmiş, inf sitokin salınımını , steroid cevabını restore* Bu etkinin kliniğe yansıması?? *Cosio BG, J Exp Med 2004.

31 Yorum - Artılar KOAH’taki inflamasyonun anlaşılmasında farklı bir boyut, yeni bir teori In vivo ve in vitro ayağı çok iyi kombine eden bir çalışma KOAH’ta tedaviye farklı bir boyut getirebilecek veriler Başarıya ulaşırsa NOBEL!?

32 Yorum - Eksiler Periferik doku, doku bankası yerine prospektif olarak alınsa daha iyi olurdu Biyopsi ve BAL (makrofaj için) çalışmasında Evre 2-3 KOAH kombine edilmiş

33 EDITORIAL COPD Unwound Steven D. Shapiro, M.D. N Engl J Med 2005;352:

34 KOAH’ta İnflamatuar hücre İnteraksiyonu ve Histon asetilasyonu

35 Editorial-1 KOAH’ta sorun, doku destrüksiyonuna yol açan inflamatuar hücre ve mediatörler arasındaki etkileşimi modifiye etmek, bu kısır döngüyü kırmak. Sigara inflamasyonu başlatıyor, ancak bıraktıktan sonra da devam ediyor. Olay sanıldığından karmaşık

36 Editorial-2 Sigara KOAH’ta önemli risk faktörü, ancak ¼ kişide gelişiyor Astım diğer bir inflamatuar hastalık Acaba KOAH ve astım aynı patolojinin farklı fenotipleri mi ? (‘Dutch’ Hipotezi) İkisi farklı patolojiler? (‘İngiliz Hipotezi’) Astımda steroid etkili (steroid reseptörü HDAC’a bağlanıp, etki için onu nükleusa transloke ediyor)

37 Editorial-3 KOAH’ta oksidanlara bağlı HDAC , steroid cevabı yok Sigara içen astımlılarda steroide cevap azalmalı, Çalışmalar bu konsepti destekliyor.* NHLBI, geniş prospektif bir çalışmayı bitirmek üzere (sigara-astımda steroid) Daha çok çalışmaya ihtiyaç var *Chaudhuri R,et al. Am J Respir Crit Care Med 2003.

38 Editorial-4 Astım ve KOAH tek hastalık gibi değil Etkileşim var, bir birlerini ağırlaştırabilirler (KOAH, steroid dirençli astım) KOAH ciddi sorun HDAC teorisi çalışırsa, Teofilin ve steroid kombinasyonu KOAH’ta önemli iş görebilir Yeni çalışmalar!!!

39 Sabrınız için teşekkürler

40 Çeşitli Durumlarda HDAC Aktivitesi

41 Sigara içicilerinin makrofajlarında HDAC2  Ito K, 2006,www.ttmed.com/respiratory

42 KOAH’ta Steroid Direnci Mekanizmaları Ito K, 2006,www.ttmed.com/respiratory

43 Teofilin ağır sigara içicilerinin ve KOAH’lıların Makrofajlarında azalan HDAC aktivitesini düzeltiyor

44 Claude Monet, Waterloo Bridge, London, 1903 Teşekkürler

45 Teofilinin KOAH’ta etkileir ZuWallack RL, et al. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the constriction in asthma: antagonism by inhaled theophylline. Am Rev Respir Dis 1984;129:380–384. treatment of COPD. Chest 2001;119:1661–1670. Kirsten DK, et al. Effects of theophylline withdrawal in severe chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1993;104:1101–1107. Chrystyn H, et al. Dose response relation to oral theophylline in severe chronic obstructive airway disease. BMJ 1988; 297:1506–1510.

46 KOAH’ta steroid direnci Ito K, 2006,www.ttmed.com/respiratory

47 Histon Asetil Transferaz- Histon Deasetilaz Nükleer enzimler Kromatin yapısını regüle ederek inflamatuar gen ekspresyonunu modifiye ederler

48 Histon Asetilasyonu Transkripsiyon ko-aktivatör proteinler histon asetil transferaz aktivitesi gösterirler Kromatin yapısını değiştirir Transkripsiyon faktörleri ve RNA polimeraz II’nin DNA bağlanmsına izin verir Gen transkripsiyonunu artırır Kor histonların deasetilasyonu gen transkripsiyonu baskılar


"Yılın Makalesi Doç. Dr. Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD Deneysel Çalışmalar, Solunum Hücre Biyolojisi ve Genetik." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları