Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Birinci basamak sonrası elimizde neler var? Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler Nil Molinas Mandel.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Birinci basamak sonrası elimizde neler var? Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler Nil Molinas Mandel."— Sunum transkripti:

1 Birinci basamak sonrası elimizde neler var? Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler Nil Molinas Mandel

2 KHDAK Hastalarında Güncel Tedavi Yaklaşımı Lokal ileri (Evre IIIA-IIIB, PE yok) Kemoterapi + eş zamanlı veya ardışık RT KHDAK Erken (Evre I/II/ seçilmiş IIIA) İleri Evre (Evre IIIB, PE/IV) Cerrahi +\- Kemoterapi Radyoterapi (cerrrahi mümkün değilse) Standart KT için uygun mu? • PS • Yaş • Kontrollü/Kontrolsüz beyin met. • Eşlik edilen hst. 1.Basamak EvetHayır İkili kombine tedavi BSC Tek ajan Sağlıklı yaşlı/ PS 2? PS 4 Düşkün yaşlı/ PS 3 Kemoterapi • dosetaksel • pemetreksed Hedefe Yönelik: • Erlotinib 2-/ 3.Basamak Progresyon/Nüks

3 ●Optimal ikinci basamak tedavi hangisi olmalıdır? –Sitotoksik kemoterapi –Hedefe yönelik tedaviler •Erlotinib •Gefitinib ●Üçüncü basamak tedavinin yeri var mıdır? ●İdame tedavisi ya da erken ikinci basamak tedavi

4 2. Basamak Tedaviler

5 Etkinlik İkinci basamak tedavi: Türkiye’de onaylanmış seçenekler nelerdir? == HR=0.99 (0.8–1.2) Erlotinib 1 pemetrekset 1,2 dosetaksel 2 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO OS olasılığı Zaman (ay) Log-rank p=0.916 erlotinib (n=166) pemetrekset (n=166) Zaman (ay) dosetaksel (n=276) pemetrekset (n=265)

6 İkinci basamak tedavi: Türkiye’de onaylanmış seçenekler nelerdir? Erlotinib 1 pemetrekset 1,2 ≈<< dosetaksel 2 Toksisite (Derece 3/4) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004 Hastalar (%)

7 - Faz III - ≥18 yaş - İleri evre IIIB/IV KHDAK - Daha önce tedavi edilmiş(≤2 platin), refrakter/progresif - Yaşam beklentisi ≥ 8 hafta - PS: n=1692 Gefitinib 250 mg/gün Plasebo RANDOMİZASYONRANDOMİZASYON Primer sonlanım noktası: Tüm hastalar için OS AdenoCA hastalar için OS Sekonder sonlanım noktası: TTF – Genel yanıt oranı – Yaşam kalitesi -Tolerabilite 2:1 Toksik etkiler tolere edilemeyene kadar ya da tedaviden fayda göremeyeceği zamana kadar Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37 PD ISEL

8 ●Medyan takip 7.2 ay ●Primer sonlanım parametrelerinde istatistiksel anlamlı fark saptanamamıştır –tüm hastalarda OS 5.6 ay ay –adenoCA hastalarda OS 6.3 ay ay ISEL Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

9 ISEL Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

10 ISEL ●Gefitinib ile; –TTF p= –Hiç sigara içmemiş hastalarda OS p=0.012 –Asyalı hastalarda OS p=0.01 –Tüm hastalarda genel yanıt oranı p< –Yaşam kalitesinde plaseboya üstünlük yok ●Elde edilen sonuçlar heterojenite göstermektedir; Asyalı, sigara içmemiş hastalarda avantaj sağlayabilir. Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

11 KHDAK’de Erlotinib ve Gefitinib Gefitinib ●Başarısızlıkla sonuçlanmış faz III çalışma vs non-inferiorite çalışmaları (INTEREST ve IPASS) ●Bir çok hastada önerilen dozun, etkinlik açısından istenen seviyeye ulaşıp ulaşmadığı konusunda şüphe uyandırmıştır. ●Hastalarda tekrar edilebilir ve öngörülebilir yararları göstermede başarısız olmuştur. Erlotinib ●Relaps KHDAK’de, plaseboya kıyasla, sağkalımı uzattığı gösterilen ilk EGFR TKI’dır. ●Geniş spektrumlu etkinlik –Sağkalım yararı farklı hasta tiplerinde gösterilmiştir. ●Farklı tümör tiplerinde anlamlı sağkalım yararı gösterilmiştir. ●Esnek doz uygulaması, anti-tümör etkinliği kaybetmeden, yan etkilerin üstesinden gelme kolaylığı sağlamaktadır.

12  Primer sonlanım noktası: bütün hastalar için sağkalımda non-inferiorite  Eşlik eden primer sonlanım noktası: EGFR gen kopya sayısı yüksek olan hastalarda sağkalımda üstünlük (süperiorite) Gefitinib 250 mg/gün Dosetaksel 75 mg/m 2 3 hafta arayla 1:1 randomizasyon •İlerlemiş KHDAK •Kemoterapi sonrası progresif veya relaps hastalık •Dosetaksel ile daha ileri tedaviye uygun olan hastalar •Daha önce 1 veya 2 kez kemoterapi almış olmak (≥1 platin) •PS 0–2 PHPH PHPH INTEREST: çalışma tasarımı

13 INTEREST: Genel sağkalım Gefitinib (n=723) Dosetaksel (n=710) Olay, n (%)593 (82.0)576 (81.1) Medyan genel sağkalım (ay) yıllık sağkalım (%) Ay Sağkalım olasılığı HR=1.020 (95% CI: 0.905–1.150*) (eşdeğişkenler olmaksızın primer Cox analizi) Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): Abst. PRS-02 Primer sonlanım noktasına ulaşıldı (gefitinib’in dosetaksel’e kıyasla non-inferiorite durumu ) *HR için önceden belirlenmiş non-inferiorite sınırları = 1.154

14 INTEREST ●Daha önce tedavi gören KHDAK hastalarında dosetaksel ile gefitinibin karşılaştırıldığı faz III bir çalışmadır. ●Primer amaç gefitinibin dosetaksele göre “non-inferior” olduğunu göstermektir. ●Gefitinib ve dosetaksel için genel sağkalım süreleri sırasıyla 7,6 ve 8 ay olmuş; arada anlamlı fark saptanmamış ve çalışma primer sonlanım noktasına ulaşmıştır. ●Ayrıca gefitinib, EGFR gen kopya sayısından bağımsız olarak fayda sağlamıştır. Lancet, 2008

15 Önceden Tedavi Görmüş Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Erlotinib Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışmalar Grubu adına Dr. Frances A. Shepherd, Dr. José Rodrigues Pereira, Dr. Tudor Ciuleanu, Dr. Eng Huat Tan, Dr. Vera Hirsh, Dr. Sumitra Thongprasert, Dr. Daniel Campos, Dr. Savitree Maoleekoonpiroj, Michael Smylie, Dr. Renato Martins, Dr. Maximiliano van Kooten, Dr. Mircea Dediu, Dr. Brian Findlay, Dongsheng Tu, Dianne Johnston, Dr. Andrea Bezjak, Gary Clark, Dr. Pedro Santabárbara ve Dr. Lesley Seymour NCIC BR.21

16 BR.21 Randomizasyon Şeması 150 mg Erlotinib Plasebo Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Stratifikasyon: •Merkezi •PS, 0/1 vs 2/3 •Daha önceki tedaviye cevap (CR/PR:SD:PD) •Daha önceki tedaviye göre (1 vs 2) •Daha önce platin tedavisi (Evet vs Hayır) 2:1 Randomizasyon

17 Uygunluk Kriterleri ●Yaş  18 ●Konfirme KHDAK, Evre IIIB veya IV ●PS 0, 1, 2 veya 3 ●Ölçülebilen veya ölçülemeyen hastalık ●Daha önce 1 veya 2 KT kürü ●Uygun organ fonksiyonu ●EGFR+ olması şart değil ●Bilgilendirilmiş Onam Formu ●Daha önceden EGFR inhibitörü kullanılmamış olması ●Kontrolsüz SSS metastazı

18 Tarceva N=488 Plasebo N=243 Ortalama Yaş6259 % Kadın3534 % PS 0:113 : 5214 : 54 % PS 2:326 : 923 : 9 % Adenokarsinom5049 % Daha önce KT 1:2:350 : 49 : 1 % KT ye önceki cevap CR/PR40 SD39 PD21 % Ölçülebilir hastalık8887 BR.21 Hasta Karakteristikleri Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

19 Erlotinib ile Genel Sağkalım Medyan sağkalım süresinde %42.5 iyileşme Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Medyan sağkalım Tarceva (n=488)Plasebo (n=243) 6.7 ay4.7 ay Hazard ratio (HR) = 0.73; p< Hastalar (%) Sağkalım Süresi (ay)

20 Alt Gruplarda Sağkalım (Forest Plot) Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Erlotinib:Plasebo PS 0-1 PS 2-3 Erkek Kadın <65 yaş >65 yaş Adeno Ca Squamöz Hücreli Ca Diğer Histoloji Önceki Kilo Kaybı <5% Önceki Kilo Kaybı 5-10% Önceki Kilo Kaybı >10% Sigara içmeyen Halen içen veya içmeyi bırakan 1 önceki rejim 2+ önceki rejim

21 Alt Gruplarda Sağkalım (Forest Plot) Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Erlotinib:Plasebo Önce Platinum Önce Platinum-Yok Önce Taxan Önce Taxan-Yok En iyi önceki cevap: CR/PR En iyi önceki cevap: SD En iyi önceki cevap: PD Randomizasyona kadar t: <6 ay Randomizasyona kadar t: 6-12 Randomizasyona kadar t: >12 EGFR-pozitif EGFR-negatif EGFR-bilinmeyen Kanada/US Dünyanın geri kalanı

22 Erlotinib ile Progresyonsuz Sağkalım Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Progresyonsuz sağkalım Tarceva (n=488)Plasebo (n=243) 9.7 hafta8 hafta Hazard ratio (HR) = 0.61 ; p<0.001 Hastalar (%) Progresyonsuz Sağkalım (ay)

23 Kötüleşmeye kadar geçen medyan süre (hafta) ParametreErlotinibPlasebo Düzeltilmemiş p- değeri Düzeltilmiş p- değeri Öksürük Dispne Ağrı BR.21 Semptomlarda Yarar Sağlaması Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

24 Cevap Erlotinib n=427 Plasebo n=211 % TY1<1 % KY8<1 % TY+KY 95% CI < % SH3527 % PH3857 % NE1815 Cevap Süresi 95% CI 7.9 ay ay BR.21 Tümör Cevabı, Ölçülebilen Hastalık (n=638) Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

25 BR.21 Sonuç Erlotinib, ileri evre KHDAK’inde ikinci basamak ve sonrası tedavide istatiksel anlamlı sağkalım avantajı sağlamış ilk hedefe yönelik tedavidir. •Erlotinib, alt grup analizi yapıldığında hemen tüm alt gruplarda fayda göstermektedir. •Erlotinib yaşam kalitesinde önemli iyileşme sağlamaktadır. •Erlotinib iyi tolere edilmekte, kolay müdahale edilebilen hematolojik olmayan (döküntü ve diyare) yan etkilere neden olmaktadır.

26 Hangi hasta grubu erlotinib tedavisi için daha uygundur?

27 KHDAK tedavisinde hasta seçimi için günümüzde önemli kriterler neler? ! Tümör karakteristiği –TNM evresi, metastazların sayısı ve yeri –Plevral efüzyon varlığı/ yokluğu –Histoloji ! Hasta karakteristiği –Performans durumu (PS) –Yaş –Eşlik eden hastalıklar –Önceki tedavi anamnezi –Tercih

28 Cevabın öngörülmesi klinik anlamda faydalı mıdır? 2.Basamak tedavide cevaplar: • Dosetaksel veya erlotinib monoterapisi ile genel cevap oranı <10% –Bu sonuca rağmen her iki ilaç da tüm hasta gruplarında sağkalımı anlamlı şekilde uzatmaktadır. Tirozin Kinaz inhibitörleri (TKI) ile cevap oranları: • Erlotinib ve gefitinib ile cevap oranları faz III çalışmalarda benzer olmasına rağmen –Yalnızca erlotinib, en iyi destek tedavi (BSC) ile kıyaslandığında sağkalım farkı yaratmaktadır.

29 Sağkalımın tahmin edilmesi klinik anlamda yararlı mıdır? KHDAK hastalarında sağkalım altın standarttır. • Bu nedenle artmış sağkalım ile ilişkili her delil üzerinde düşünmeye değer. Progresyonsuz sağkalım Yaşam kalitesi? •Yaşam Kalitesi (QoL) ve semptomlarda rahatlama: •her ikisi de ileri evre KHDAK hastaları için önemlidir

30 Erlotinib tedavisine karar vermek için şu anda bulunan veriler nelerdir?

31 BR.21 çalışmasında prediktif değeri olan parametreler hangileridir? Erlotinib hastaları(%) (n=427)p değeri* CinsiyetKadın (146) Erkek (281) 6.1 HistolojiAdenokarsinom (209)13.9 <0.001 Diğer (218) 4.1 IrkAsyalı (53) Diğer (374) 7.5 Sigara içimi**Evet (311) 3.8 <0.001 Hayır (93) 24.7 Bilinmeyen (23) 13.0 *Gruplar arasındaki anlamlılık **Retrospektif toplanan data Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

32 Cevap : Evet Erlotinib ile erkeklerde sağkalım avantajı var mı? Cevap : Evet Sağkalım Zaman (ay) Plasebo (n=83) Erlotinib (n=173) KadınErkek Plasebo (n=160) Erlotinib (n=315) HR=0.8 (0.6–0.9), p=0.01HR=0.8 (0.6–1.1), p= Zaman (ay) Erkek: HR=0.8; p=0.01* Kadın: HR=0.8; p=0.13* HR *Log-rank test 0.5 1

33 Erlotinib ile Skuamöz hücreli karsinomda sağkalım avantajı var mı? Cevap : Evet HR=0.7 (0.6– 0.9), p=0.008 erlotinib (n=246) Adenokarsinom Sağkalım Zaman (ay) Zaman (ay) Plasebo (n=119)Plasebo (n=78) erlotinib (n=144) HR=0.67 (0.5–0.9), p= Skuamöz karsinom Sağkalım Adenokarsinom: HR=0.7; p=0.008* Skuamöz karsinom: HR=0.67; p=0.0007* HR *Log-rank test 0.51

34 Erlotinib ile Asyalı olmayan kişilerde sağkalım avantajı var mı? Cevap : Evet Sağkalım Asyalı olmayanAsyalı HR=0.8 (0.7–0.9), p=0.01* Erlotinib ortalama = 5.9 ay (n=425) Placebo ortalama = 4.6 ay (n=215) Zaman (ay) HR=0.6 (0.4–1.0), p=0.06 Erlotinib ortalama = 13.6 ay (n=63) Placebo ortalama = 8.4 ay (n=28) Zaman (ay)

35 Erlotinib ile cevabın CR veya PR olmaması sağkalımın kısa olacağını göstermez !! ●Sonuç: Genel cevap oranı sağkalım için bir prediktör değildir. ErlotinibPlasebo nMedyann HRp değeri SD/PD SD = stabil hastalık PD = progresif hastalık HR = hazard ratio

36 Tüm Yan Etkiler (%)

37 Derece 3 ve 4 Yan Etkiler (%)

38 Ciddi Yan Etkiler (%)

39 BR 21: Sonuç ●Erlotinib tedavisi önemli oranda: –Sağkalımı uzatmıştır –Hastalık progresyonunu geciktirmiştir –Akciğer kanseri ilişkili semptomların kötüleşmesini geciktirmiştir ●Erlotinib iyi tolere edilmiştir –En sık döküntü ve diyare görülmüştür, hafif veya orta derece ●Bu bir EGFR inhibitörünün sağkalımı uzattığını gösteren ilk plasebo-kontrollü çalışmadır

40 2. basamak tedavide QoL sonuçları İlaçYöntemQoL sonuçları DosetakselLCSSQoL ölçümleri BSC’a göre dosetaksel lehine (ağrı ve yorgunluk için önemli) PemetreksetLCSSDosetaksel kolundaki gibi semptom yükünün iyileştirilmesinde benzer oranlar ErlotinibEORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-LC13 Semptomların kötüleşmesine kadar geçen sürede önemli artış (öksürük, dispne, ağrı) vs BSC Global QoL vs BSC için önemli iyileşme EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer LCSS = Lung Cancer Symptom Scale

41 Uygunluk noktaları Veriliş YoluPre/eşzamanlı medikasyonlar DosetakselIntravenöz, her 3 haftada bir Oral steroidler, dozlamadan hemen önce ve sonra PemetreksetIntravenöz, her 3 haftada bir Oral steroidler, dozlamadan hemen önce ve sonra Vitamin B 12 enjeksiyonu Oral folik asit ErlotinibOral, günlükRutin destek tedavisi YOK

42 ERLOTİNİB 2. Basamak Tedavinin Tolerabilitesi ●Erlotinib genellikle hematolojik toksisite gözlenmez. –Ciddi hematolojik toksisite hospitalizasyon ve kan transfüzyonu gerektirebilir ●Erlotinib için en önemli toksisite rash ve diyaredir –İkisi de genellikle hafif veya orta derecededir –Yan etkiler giderilebilir.

43 4–6 siklüs kemoterapi yeterli midir? ●Kümülatif toksisitenin sonucu olarak, hastalar sınırlı sayıda kemoterapi siklüsü almışlardır ●‘Bekle ve gör’ yaklaşımı (ASCO kılavuzuna göre) –Kanıtlar SD (stabil hastalığı) olan veya birinci basamak tedaviye yanıt veren hastalar için, progresyona kadar kemoterapiye devam edilmesini veya progresyondan önce farklı bir kemoterapi rejimine başlanmasını desteklememektedir 1 Tanı CR/PR/SD Birinci basamak tedavi Platin bazlı kemoterapi (4–6 siklüs) ‘Bekle ve gör’* PD İkinci ve sonraki tedavi basamakları PD 1. Azzoli, et al. JCO 2009*Non-bevasizumab rejimleri

44 Hastalar birinci basamak kemoterapiden sonra progresyona kadar başka tedavi için uygun olmayabilirler Son çalışmalarda, hastaların ortalama % 50’si ikinci basamak tedavi almamıştır Son çalışmalarda, hastaların ortalama % 50’si ikinci basamak tedavi almamıştır Fidias, et al. JCO 2009 Scagliotti, et al. JCO 2008 Pirker, et al. JCO 2008 Ciuleanu, et al. JCO 2008 Park, et al. JCO 2007 Barata, et al. JTO 2007 von Plessen, et al. Br J Cancer 2006 Brodowicz, et al. Lung Cancer 2006 Belani, et al. JCO 2003 Socinski, et al. JCO 2002 İkinci basamak terapi alan hastalar (%)

45 İdame tedavisine ihtiyacımız var mı? Son faz III çalışmaların sonuçları ReferansnTedavi Primer sonlanım noktası PFS (HR) OS (HR) Fidias 1 309dosetakselOSNR Ciuleanu 2 663pemetreksetPFS Belani 3 255gemsitabinOS Cappuzzo 4 889ErlotinibPFS Miller Erlotinib + bevasizumab PFS Pérol Erlotinib gemsitabin PFS Takeda 7 604GefitinibOS Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 3. Belani, et al. ASCO Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Miller, et al. ASCO Pérol, et al. ASCO 2010; 7. Takeda, et al. JCO 2010 NR = bildirilmemiştir

46 İdame tedavisi: klinik sorular ●Kemoterapi mi ya da hedefe yönelik tedavi mi? ●Adenokarsinom veya skuamöz hastalar için en iyi idame tedavisi nedir? ●EGFR WT veya EGFR Mut+ hastalığı için en iyi idame tedavisi nedir? ●Birinci basamak kemoterapiye yanıt veren veya yanıt vermeyenler için en iyi idame tedavisi nedir? ●Erlotinib mi yoksa gefitinib mi? ●PS 2 hastalarında idame tedavisi?

47 İdame tedavisi: Kemoterapi mi yoksa Hedefe Yönelik Tedavi mi? Erlotinib Plasebo erlotinib 3 Kemoterapi x 3 siklüs sonra gefitinib 6 siklüse kadar kemoterapi gefitinib 4 R Karboplatin- gemsitabin x 4 Progresyon yok R Hemen dosetaksel Geç dosetaksel (PD zamanında) dosetaksel 1 R Plasebo pemetrekset pemetrekset 2 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Takeda, et al. ASCO 2010 Standart platin bazlı tedavi Progresyon yok Standart platin bazlı tedavi Progresyon yok

48 Kemoterapiyle idame tedavisi Fidias, et al. JCO Olasılık Zaman (ay) PFS OS Zaman (ay) Hemen dosetaksel (n=153) Geç dosetaksel (n=156) HR=0.71 (0.55–0.92) Log-rank p= HR=0.84 (0.65–1.08) Log-rank p=0.085 dosetaksel

49 Ciuleanu, et al. Lancet 2009 Kemoterapiyle idame tedavisi Olasılık Zaman (ay) PFS (n=581) OS (n=663) Zaman (ay) pemetrekset (n=153)plasebo (n=156) HR=0.60 (0.49–0.73) p< HR=0.79 (0.65–0.95) p=0.012 pemetrekset

50 Takeda, et al. JCO 2010 Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi Olasılık Zaman (hafta) PFS OS Zaman (hafta) Gefitinib HR=0.68 (0.57–0.80) p<0.001 HR=0.86 (0.72–1.03) p=0.11 Kemoterapiden sonra gefitinib (n=298) Kemoterapi (n=297)

51 Cappuzzo, et al. Lancet Oncology 2010 Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi Olasılık Zaman (hafta) PFS OS Zaman (ay) Erlotinib (n=438) Plasebo (n=451) Erlotinib (n=437) Plasebo (n=447) HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p< HR=0.81 (0.70–0.95) Log-rank p= Erlotinib

52 Erlotinibi idame tedavi olarak araştırmanın mantığı nedir?

53 TALENT çalışması: eşzamanlı birinci basamak erlotinib ve kemoterapi Daha önce kemoterapi almamış ileri evre KHDAK 6 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* + eşzamanlı erlotinib 150 mg/gün PHPH Erlotinib 150 mg/gün 6 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* + eşzamanlı plasebo PHPH Plasebo * sisplatin/gemsitabin Eşzamanlı kombinasyon fazı İdame fazı R

54 TALENT: idame fazında erlotinib ile daha uzun yanıt süresi Süre (hafta) Olasılık Eşzamanlı kombinasyon fazı Erlotinib + kemoterapi Plasebo + kemoterapi Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52 İdame fazı Log-rank p=0.0453

55 Faz III SATURN çalışması: tasarım Stratifikasyon kriterleri ●EGFR IHC (pozitif vs negatif vs belirsiz) ●Evre (IIIB vs IV) ●ECOG PS (0 vs 1) ●KT rejimi (sis/gem vs karbo/dos vs diğerleri) ●Sigara öyküsü (içen vs daha önce içen vs hiç içmemiş) ●Bölge Primer sonlanım noktaları: ●Tüm hastalarda PFS ●EGFR IHC+ hastalarda PFS 1:1 Daha önce kemoterapi almamış ileri evre KHDAK n=1,949 Non-PH n=889 4 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* Plasebo PHPH Erlotinib 150 mg/gün PHPH Zorunlu tümör örneklemi *Sisplatin/paklitaksel; sisplatin/gemsitabin; sisplatin/dosetaksel; sisplatin/vinorelbin karboplatin/gemsitabin; karboplatin/dosetaksel; karboplatin/paklitaksel

56 İdame tedavisi: çalışmalara göre güvenlilik Derece 3/4 tedaviyle ilişkili AE’ler (%) 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 5. Takeda, et al. JCO 2010 NötropeniYorgunlukDöküntüDiyare dosetaksel*,1 2810NR 1 erlotinib (SATURN) ‡,2 0<16 2 erlotinib (IFCT-GFPC 0502) 3 <1NR9<1 pemetrekset (JMEN) §,4 3 51<1 gemsitabin (IFCT-GFPC 0502) ¶,3 21NR0<1 gefitinib NR = bildirilmemiştir *Bütün hastalar deksametazon ve anti-emetikler almışlardır; %28’inde Derece 3/4 trombositopeni vardır; ‡ Derece 4 olaylar yoktur; § % 10’u eritrosit transfüzyonu almıştır; %6’sı eritropoietin almıştır; %4’ü Derece 3/4 toksisite için hospitalize edilmiştir; bütün hastalar oral deksametazon, anti-emetikler, B12 enjeksiyonları ve günlük folik asit desteği almıştır; ¶ %12’si eritrosit transfüzyonu almıştır; %25’i eritropoietin almıştır Toksisite bütün çalışmalarda kabul edilebilir düzeydedir ama kemoterapi ile daha fazladır ve kemoterapi ile daha çok destek tedavi gerekmiştir Toksisite bütün çalışmalarda kabul edilebilir düzeydedir ama kemoterapi ile daha fazladır ve kemoterapi ile daha çok destek tedavi gerekmiştir

57 JMEN: idame3 medyan PFS: pemetrekset 2.43 ay ve plasebo 2.50 ay JMDB: birinci basamak (OS) 1 Retrospektif analiz JMEI: ikinci basamak (OS) 2 1. Scagliotti, et al. JCO Peterson, et al. EJC Suppl. 2007; 3. Ciuleanu, et al. Lancet 2009 sisplatin/ pemetrekset lehine sisplatin/ gemcitabin lehine HR pemetrekset lehine dosetaksel lehine HR Non- skuamöz Skuamöz Non- skuamöz Skuamöz Skuamöz hücreli karsinom: pemetrekset ile yarar görülmemiştir

58 TS mRNA düzeyleri Skuamöz hücreli karsinomda anlamlı ölçüde daha yüksek Akciğer kanserinde normal akciğer dokusuna göre anlamlı ölçüde daha yüksek Snap frozen dokular FFPE dokular Ceppi, et al. Cancer 2006 Normal akciğer dokusunda ve akciğer kanserinde timidilat sentaz ekspresyonu Normal ∆Ct TümörAdenomkarsinomSkuamöz FFPE = formalinle-fikse parafine-görümülü p<0.0001

59 OS Adenokarsinom Skuamöz hücreli PFS Adenokarsinom Skuamöz hücreli OS Adenokarsinom Skuamöz hücreli PFS Adenokarsinom Skuamöz hücreli nHR (95% CI) 0.71 (0.56–0.92) 0.67 (0.50–0.90) 0.60 (0.47–0.75) 0.53 (0.39–0.70) 0.77 (0.61–0.97) 0.86 (0.68–1.10) 0.60 (0.48–0.75) 0.76 (0.60–0.95) Erlotinib lehinePlasebo lehine HR SATURN 3 BR.21 1,2 Erlotinib: Geniş faz III çalışmalarda skuamöz hücreli karsinomda etkinlik kanıtları 1. Shepherd, et al. NEJM 2005; 2. Roche, data on file; 3. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

60 1.0 SATURN (n=401) 2 JMEN (n=328) Tedavi lehine Plasebo lehine HR Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010 Adenokarsinomda idame tedavisi olarak erlotinib ve pemetrekset ile PFS

61 Adenokarsinomda idame tedavisi olarak erlotinib ve pemetrekset ile OS 1.0 SATURN (n=403) 2 JMEN (n=328) Tedavi lehine Plasebo lehine HR Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

62 48 52 Biyomarker analizlerinin özeti + – + – Mut+ WT Mut+ WT EGFR IHC a EGFR FISH b KRAS mutasyonu c EGFR mutasyonu d Pozitif ve negatif örneklerin yüzdesi % 16 % 52 % 82% 89 + Uzun Kısa EGFR CA-SSR1 e a. IHC+ statüsü: ≥ %10 membran boyanması olan tümör hücreleri b. Varella-Garcia, et al. J Clin Pathol 2009 skorlaması c. Kodon 12, 13 ve/veya 61 mutasyonu kar. doğrulanmış WT d. Exon 19 delesyonları ve/veya L858R kar. doğrulanmış WT e. Long = alellerin toplamı >35 Beyazlarda, >37 Asyalılarda % 49 % 84% 48% 18% 11% 51 Brugger, et al. WCLC 2009

63  OS verileri (N.B. plasebo kolunda EGFR Mut+ hastalığı olan hastaların % 67’si ikinci basamak EGFR TKİ almıştır) SATURN: EGFR Mut+ hastalık ●EGFR Mut+ hastalığı olan hastalarda plasebo vs. erlotinib ile PFS anlamlı ölçüde artmıştır Zaman (hafta) Olasılık HR=0.10 (0.04–0.25) Log-rank p< Erlotinib (n=22) Plasebo (n=27) 1. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Brugger, et al. WCLC Zaman (ay) HR=0.83 (0.34–2.02) Log-rank p= Erlotinib (n=22) Plasebo (n=27) PFS 1 OS 2

64 Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010 PFS Zaman (hafta) Erlotinib (n=199) Plasebo (n=189) Log-rank p= HR=0.78 (0.63–0.96) Zaman (ay) Log-rank p= HR=0.77 (0.61–0.97) OS Erlotinib (n=199) medyan 11.3 ay Plasebo (n=189) medyan 10.2 ay SATURN: EGFR WT hastalık Olasılık

65 Log-rank p= HR=0.74 (0.60–0.92) CR/PR Zaman (hafta) SATURN: Birinci basamak kemoterapiye yanıta göre erlotinib ile PFS Erlotinib (n=184) Plasebo (n=210) Zaman (hafta) Log-rank p< HR=0.68 (0.56–0.83) SD Olasılık Erlotinib (n=252) Plasebo (n=235) Coudert, et al. ELCC 2010

66 JMEN: birinci basamak kemoterapiye yanıta göre OS 1.2 pemetrekset lehine Plasebo lehine HR Non-skuamöz grup HR İndüksiyon yanıtı SH 0.61 İndüksiyon yanıtı CR/PR 0.81 Belani, et al. ASCO 2009

67 Gefitinib idame tedavisi çalışmalarından hiçbiri primer sonlanım noktasına ulaşmamıştır ReferansnTedavi Primer sonlanım noktası Primer sonlanım noktası için P değeri Cappuzzo 1 889ErlotinibPFS<0.001 Miller Erlotinib + bevasizumab PFS0.001 Pérol 3 464ErlotinibPFS0.002 Takeda 4 604GefitinibOS0.11 Gaafar 5 173GefitinibOS Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Miller, et al. ASCO Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Takeda, et al. JCO 2010; 5. Gaafar, et al. ASCO 2010

68 PS 2 hastalarında idame kemoterapi endike midir?

69 İdame tedavisi: gemsitabin + BSC vs BSC Randomizasyon faktörleri ●ECOG PS ●Hastalık evresi ●En iyi tümör yanıtı Primer sonlanım noktası OS Gemsitabin 21 gün ara ile + BSC (n=128) BSC (n=127) CR, PR SD Çalışma dışı PD Belani, et al. ASCO 2010 Hastaların ~%60’ı PS 2 Gemsitabin + karboplatin 4 siklüs RANDOMİZERANDOMİZE

70 İdame gemsitabin: OS (ITT popülasyonu) Olasılık Zaman (ay) HR=0.97 (0.72–1.30) p=0.838 medyan OS (ay) Gemsitabin8.0 BSC9.3 Belani, et al. ASCO 2010

71 Zaman (ay) İdame gemsitabin: PFS (ITT popülasyonu) Olasılık HR=1.09 (0.81–1.45) p=0.575 medyan PFS (ay) Gemsitabin7.4 BSC Belani, et al. ASCO 2010

72 IFCT-GFPC 0502 çalışma tasarımı *Katmanlandırma faktörleri –Cinsiyet –Histoloji: Adenokarsinom veya başka histoloji –Sigara statüsü: sigara içmeyenler veya halen/eski içiciler –Merkez –İndüksiyon kemoterapisine yanıt veya stabilizasyon İndüksiyon kemo: cisplatin 80mg/m 2 g1 + gemsitabin 1,250mg/m 2 g1, g8 Arm B: gemsitabin 1,250mg/m 2 g1, d8/3 hft Arm C: erlotinib günde 150mg Gözlem İkinci basamak Primer sonlanım noktası: PFS İdame tedavisi PD n=155 n=154 n=155 PD: off Objektif yanıt veya SD Sisplatin- gemsitabin x 4 siklüs (n=834) Evre IIIB veya IV KHDAK, PS 0–1, 18–70 yaş, Asemptomatik beyin met’lerine izin verilmiştir Tümör dokusu EGFR IHC EGFR mutasyonu Gemsitabin Erlotinib PD pemetrekset R* n=464 Pérol, et al. ASCO 2010

73 İdame gemsitabin: PS 0–1’de PFS Gemsitabin Gözlem HR=0.55 (0.43–0.70) Log-rank p< Gözlem=152 Gemsitabin n=149 Medyan PFS (ay) PFS 3 ayda (%) PFS 6 ayda (%) PFS randomizasyon zamanından idame fazına kadar ölçülmüştür Zaman (ay) Olasılık Pérol, et al. ASCO 2010

74 Sonuçlar ●İdame tedavisi hastalarla tartışmamız gereken bir seçenektir ●Bütün alt gruplarda klinik veya biyolojik özelliklerden bağımsız olarak erlotinib ile PFS ve OS artışı sağlanmıştır –‘negatif’ seçim için biyomarker yoktur ●Erlotinib idamesinin kemoterapiye göre bazı avantajları vardır –Oral alım –Olumlu toksisite profili

75 EGFR TKI’lar Aralarında Fark Var mı?

76 Erlotinib ve gefitinib: yapısal farklılıklar K i =0.4nM 1 K i =3nM 1 1 Wood ER, et al. Cancer Res 2004;64:6652–59 ErlotinibGefitinib O O H3CH3C H3CH3C O O NH N N CI F N O NH O O N N

77 Erlotinib vs gefitinib: benzer yapı, farklı aktivite ●Yapısal farklar aşağıdakileri etkileyebilir: –plazma, tümör ve normal doku dağılımı –metabolizma –in-vitro aktivite –Klinik etkinlik ve toksisite ErlotinibGefitinib NH N N CI F N O NH N O O O O N O O O O

78 Erlotinib 1 (150mg/gün) Gefitinib 2 (225mg/gün) Gefitinib 2 (525mg/gün) Gefitinib 2 (700mg/gün) C maks (ng/mL) 2, ,146 AUC 0–24 (ng•saat/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077 Standart dozlarda erlotinib daha yoğun penetre olur 1. Hidalgo et al Ranson et al C maks = maksimum plazma konsantrasyonu AUC = eğri altındaki alan Erlotinib maksimum tolere edilen dozda uygulanmaktadır Gefitinibin erlotinibe eşdeğer ilaç konsantrasyonlarına ulaşması için, hastaların önerilen 250 mg dozun 3 katından daha fazlasını almaları gerekmektedir

79 BR21 çalışmasından ve plazma protein bağlama çalışması OSI-774-TILL- 01 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler Hücresel kinaz aktivitesi inhibisyonu IC 50 değerleri (Carey et al. 2006) , Zaman (günler) Erlotinib serbest ilaç konsantrasyonu (ng/mL) IC 50 WT EGFR IC 50 mutant EGFR Önerilen dozda elde edilen erlotinib serbest ilaç konsantrasyonları ile MUT(+) ve wild tip (WT) EGFR’yi inhibe etmeye yeterli maruziyet sağlanmaktadır Standart dozlamada erlotinib plazma konsantrasyonları, inhibisyon düzeylerinin oldukça üstündedir

80 HER1/EGFR TKI ile Faz I PK çalışmaları ●Doz-oransal C max ve AUC ●Tekrarlayan günlük dozlama ilacın birikimine neden olmaz ●Yüksek plazma konstra (Erlotinib 150 mg/gün, PO) 1. Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50

81 Li et al Serbest gefitinib (ng/mL) Zaman (gün) IC 50 mutant EGFR IC 50 WT EGFR Gefitinib 250 mg/gün doz uygulamasını takiben, 13 kanser hastasında zaman içerisindeki plazma konsantrasyonları Standart doz ile elde edilen gefitinib plazma konsantrasyonları, WT EGFR’yi inhibe etmeye yeterli olmayacak kadar düşüktür Gefitinib ile standart dozlama, WT EGFR’yi inhibe etmek için yeterli değildir

82 ISEL (gefitinib vs plasebo) 3 BR.21 ve SATURN (Erlotinib vs plasebo) 1,2,4,5 EGFR WT KHDAK’da sadece erlotinib etkilidir TTF veya OS yararı yok Plasebo alan hastalarda sonuçlar gefitinib alanlardan daha iyidir 1.Cappuzzo et al. 2009A 2. Roche, data on file 3. Gefitinib SmPC 4. Cappuzzo et al. 2009B 5. Zhu et al *PFS = progresyonsuz sağkalım TTF = tedavi başarısızlığına kadar geçen zaman OS = genel sağkalım EGFR TKİ lehinePlasebo lehine PFS/TTF SATURN 1 BR.21 2 ISEL 3 * EGFR TKİ lehinePlasebo lehine OS SATURN 4 BR.21 5 ISEL 3 Erlotinib ile PFS ve OS’de belirgin fayda

83 Erlotinib EGFR wild-tip hastalıkta etkili, gefitinib ise etkili değildir 1. Mok, et al. ESMO F. Hoffmann-La Roche, data on file; 3. Cappuzzo, et al. ASCO Süre (ay) Gefitinib (n=91) CP (n=85) IPASS (PFS): birinci basamak 1 HR=2.85 (2.05–3.98) p< PFS olasılığı PFS olasılığı Time (months) BR.21 (PFS): ikinci-/üçüncü-basamak 2 HR=0.57 (0.41–0.79) p=0.001 Erlotinib (n=115) Plasebo (n=55) SATURN (PFS): birinci-basamak idame 3 HR=0.78 (0.63–0.96) p= Erlotinib (n=199) Plasebo (n=189) PFS olasılığı Süre (hafta)

84 1. Shepherd, et al Thatcher, et al Erlotinib – Gefitinib Farkı RO EGFR TKİ lehinePlasebo lehine Bütün hastalar 1,2 Adenokarsinom 1,2 Adenokarsinom dışı 1,2 Hiç sigara içmemiş 1,2 Eski/halen sigara içen 1,2 Kadın 1,2 Erkek 1,2 Gefitinib (ISEL)Erlotinib (BR.21)

85 Erlotinib ve gefitinib’in Faz III çalışmaları: Çalışma Tasarımı BR.21 1 (n=731) ISEL 2 (n=1692) Hastalık evresi Evre IIIB veya IV KHDAKLokal ileri evre veya metastatik KHDAK Önceki Tedavi 1 veya 2 KT rejimi Tasarım2:1 randomizasyon Erlotinib 150mg/gün + BSC vs. placebo + BSC 2:1 randomizasyon Gefitinib 250mg/gün + BSC vs. placebo + BSC Primer sonlanma noktası Total sağkalım 1. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2. Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

86 BR.21 (n=731) ISEL (n=1,692) Erkek (%)6567 PS 0–1 (%)6667 Adenokanser (%)5045 Hiç sigara içmemiş (%)2022 Asyalı (%)1220 Önceki 1 KT (%)5049 Önceki platinum (%)9396 Önceki en iyi cevap (CR/PR, SD, PD)40,39,2118,37,38 Randomizayona kadar süre ( 12 m)13,33,5426,38,37 Mediyan yaş (yıl)6162 Hasta Özellikleri (ISEL ve BR.21) 1. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2. Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

87 Erlotinib ve gefitinib’in Faz III çalışmaları: Sonuçlar BR.21 1 (n=731) ISEL 2 (n=1692) Total sağkalımHR=0.73 (p<0.001) Erlotinib: 6.7 ay Plasebo: 4.7 ay HR=0.89 (p=0.087) Gefitinib: 5.6 ay Plasebo: 5.1 ay Alt grup analiziAdenokanseri de içeren çoğu alt grupta sağkalım avantajı (HR=0.7, p=0.008) Adenokanserde sağkalım avantajı yok (HR=0.84, p=0.089) Hiç-sigara içmeyenlerde ve Asya’lılarda sağkalım avantajı önerisi 1. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2. Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

88 Gefitinib Çalışmaları ÇalışmaKarşılaştırmaSonlanım noktasıSonuç ISELGefitinib vs plaseboOS Başarısız V15-32Gefitinib vs dosetakselOS Başarısız INVITEGefitinib vs vinorelbinePFS Başarısız SWOG0023Gefitinib vs plasebo (idame in LA) OS Başarısız WJTOG0203Gefitinib vs tedavi yok (idame) OS Başarısız INTACT-1Gefitinib + kemo vs kemoOS Başarısız INTACT-2Gefitinib + kemo vs kemoOS Başarısız INTEREST IPASS Gefitinib vs dosetaksel Gefitinib vs karbo+paklitak OS (non-inferiorite) PFS (non-inferiorite) 

89 Özet: 2. basamak tedaviler *Ağrı ve yorgunluk için önemli † Dosetaksel ile kıyaslanabilir semptom kontrolü ‡ Öksürük, ağrı, dispne, global QoL, fiziksel fonksiyon, emosyonel fonksiyon için önemli

90 Akciğer Kanserinde Onkogenler Bilinmeyen %65 Ras %15 Diğer (PI3K, HER2, RAF) %2 Met %1 PDGFRa %4 Ros %1 Alk %4 EGFR %10

91 KHDAK için Yeni Hedefler ve Tedaviler HedefTedavi IGFRFigitumumab; MK0646; AMG479 METAMG 102; ARQ 197; MetMab EML4/ALKPF jenereasyon PanHER TKI’lar PF299804; BIBW2992 Histone DeacetylaseVorinostat; PXD101 TRAIL reseptörleri 1 & 2 AMG-655, mapatumumab, AMG 951 AşılarrecMAGE-A3; L-BLP25 VEGFCediranib; Vandetanib; Pazopanib

92 IGF Sinyal Yolu Guerreiro, Drugs News Perspect 2006 Ligand PI3-K RASRAF SOS GRB2 PTEN Akt MEK MAPK P P ATP SHC P P P P IRS IGFBP IGF-IRα IGF-IRβ Gen transkripsiyonu DNA ELK1 FKHR IGF-IIR P mTOR P - Proliferasyon - Apopitoz inhibisyonu -Adhezyon/Motilite -Differansiyasyon/Invaz yon Ağırlıklı olarak hücre sağkalımı Ağırlıklı olarak hücre proliferasyonu

93 Geliştirilen IGF-1R inhibitorleri Phase I Phase II+ Monoklonal Antibadi Küçük- Moleküller AMG 479 (Amgen) R1507 (Genmab/Roche) IMC-A12 (ImClone) MK-0646 (Merck) SCH (Schering-Plough) INSM-18 (Insmed) XL-228 (Exelixis) AVE1642 (Sanofi-Aventis) OSI-906 (OSI) BIIB-022 (Biogen Idec) rhuMab IGFR (Genentech) BMS (BMS) Note: Rinfabate (Insmed) is IGF-BP3 in Phase I AXL-1717 (Axelar) CP-751,871 (Pfizer)

94 Bulky Skuamözde Pac/Carbo I ( Bulky Skuamözde Pac/Carbo I ( CP-751,871 (Pfizer)) ile Major Yanıtlar ile Major Yanıtlar Ekim 2005 Şubat 2006 Ağustos 2007 Ekim 2007Nisan 2008 Kasım cm’den büyük viseral lezyonlarda en iyi yanıt 0 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg Lezyon boyutundaki değişim Bulky skuamöz tümörü olan hastalarda TCI’ya olan yanıta 3 adet seçilmiş örnek. Bu örnekler tüm popülasyonları temsil etmemektedir

95 Adenokarsinomlarda Gelişen Yaklaşımlar KRAS 1999 Pending EGFR BRAF PIK3CA EML4-ALK FGFR4 HER MEK


"Birinci basamak sonrası elimizde neler var? Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler Nil Molinas Mandel." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları