Ganülositler ile ilgili Ek bilgi 1

Ganülositler Tüm granülositler inflamatuvar ve allerjik reaksiyonlarda rol oynayan biyolojik açıdan aktif sitoplazmik granüller içerir. Nötrofillerin ortalama yarı ömrü 6 saattir. Dolaşımdaki normal nötrofil sayısını sürdürebilmek için günde 100 milyar nötrofil üretilmesi gerekir. Birçok nötrofil dokulara girer. Endotel yüzeylerine üzerlerindeki dönerek hareket ettikleri selektinler aracılığıyla tutunurlar. Daha sonra integrin ailesinin nötrofil adezyon moleküllerine sıkı bir şekilde tutunurlar. Daha sonra da diyapedezis adı verilen bir işlemle endotel hücreleri arasından kapiller duvarı dışına süzülürler. Çoğu dolaşımı terkeder ve gastrointestinal kanala girer ve vücuttan atılırlar. 2

Figure 33-1 Genesis of white blood cells. The different cells of the myelocyte series are 1, myeloblast; 2, promyelocyte; 3, megakaryocyte; 4, neutrophil myelocyte; 5, young neutrophil metamyelocyte; 6, "band" neutrophil metamyelocyte; 7, polymorphonuclear neutrophil; 8, eosinophil myelocyte; 9, eosinophil metamyelocyte; 10, polymorphonuclear eosinophil; 11, basophil myelocyte; 12, polymorphonuclear basophil; 13-16, stages of monocyte formation.

Figure 33-2 Movement of neutrophils by diapedesis through capillary pores and by chemotaxis toward an area of tissue damage.

5 Fig Structural organization of selectins. The N-terminal domain of each selectin is homologous to C-type lectins and binds to carbohydrate groups on their respective ligands. Following this is an epidermal growth factor-like domain and then a variable number of short consensus repeats homologous to complement regulatory proteins. The arrow indicates the cleavage site of L-selectin.

6 Fig Shedding of L-selectin by leukocytes. In resting leukocytes, calmodulin,  -actinin, and ERM proteins are associated with the cytoplasmic tail of L-selectin as well as actin flaments. Upon cell activation by TNF , IL-1, PMA, etc., calmodulin is released and L-selectin sheddase cleaves the 69-kDa extracellular domain whilst  -actinin and ERM proteins retain their contact and are involved in microvilli localization as well as leukocyte tethering.

7

8

Vücudun baktrilerle invazyonu inflamatuvar yanıtı tetikler. Kemik iliği uyarılır ve çok sayıda nötrofil serbestleştirir. Bakteriyel ürünler plazma faktörleri ile etkileşir ve hücreler nötrofilleri enfekte bölgeye çeken ajanlar üretir (kemotaksis). Kemokinler adı verilen ve gittikçe genişleyen bir ailenin bir parçası olan kemotaktik ajanlar lenfositler, mast hücreleri ve bazofillerden kaynaklanan polipeptidler, lökotrienler ve kompleman sisteminin bir komponentini (C5a) içerirler. C5a’nın kemotakik aktivite üzerindeki uyarıcı etkisi G c -globulin tarafından artırılır. Aynı zamanda plazmada D vitamini bağlayıp taşıyan bu G c -globulin nötrofil membranlarında da bulunur. 9

Diğer plazma faktörleri bakteriler üzerinde etkili olarak onları fagositler için daha lezzetli hale getirirler (opsonizasyon). Bakterileri kaplayan esas opsoninler özel bir sınıf immünglobulin (İgG) ve komleman proteinleridir. Kaplanmış bakteri nötrofil hücre membranındaki reseptörlere bağlanır. Bu, heterotrimerik G-protein aracılı yanıtlar aracılığıyla hücre motor aktivitesini, ekzositozisi, ve solunumsal patlamayı artırır. 10

Artan motor aktivite endositoz adı verilen bakterilerin hücre içine alınmasına yol açar (fagositozis). Nötrofiller egzositozis yoluyla granüllerini bakteri içeren vakuoller içine ve bir miktar da interstisyel aralığa boşaltırlar (degranülasyon). Bu granüller defensin adı verilen antimikrobiyal proteinler yanısıra çeşitli proteazlar içerirler. Memelilerde α ve β adı verilen iki tip defensin bulunur. Ayrıca, hücre membranına bağlı NADPH oksidaz enzimi toksik oksijen metabolitleri üretmek üzere aktive olur. Toksik oksijen metabolitleri ve granüllerden kaynaklanan proteolitik enzim kombinasyonu nötrofileri çok etkili bir ölüm makinesi haline getirir. 11

NADPH oksidazın aktivasyonu oksijen alımı ve nötrofil metabolizması (solunumsal patlama) ve O 2 - oluşumunda artışla birliktedir: NADPH + H + + 2O 2 → NADP + + 2H+ 2O 2 - Süperoksit (O 2 - )oksijene bir elektron eklenmesi ile oluşan bir serbest radikaldir. İki superoksit iki H + ile H 2 O 2 oluşturmak üzere süperoksit dismütazın sitoplazmik formunun katalize ettiği bir reaksiyona girer. SOD O O H + + H + ―→ H 2 O 2 + O 2 12

O 2 - ve H 2 O 2 her ikisi de etkili bakterisidal ajan olan oksidanlardır, ancak H 2 O 2 katalaz tarafından H 2 O ve O 2 e dönüştürülür. SOD’nin sitoplazmik formu hem Zn hem de Cu içerir. Vücudun çeşitli yerlerinde bulunur. Amiyotrofik lateral sklerozisin ailesel bir şeklinde genetik mutasyon sonucu hatalıdır. Bu nedenle bu ilerleyici öldürücü hastalığın en azından bir çeşidinde motor nöronlarda O 2 - birikir ve onları öldürür. İnsanlarda en azından bir farklı genle kodlanan iki başka SOD formu daha vardır. 13

Nötrofiller Cl -, Br -, I -, ve SCN - ‘ün karşılık gelen asitlere (HOCl, HOBr, vb.) dönüşümünü katalize eden miyeloperoksidaz enzimi de salarlar. Bu asitler de güçlü oksidandırlar. Cl - vücut sıvılarında çok fazla bulunduğu için, esas ürün hipofalit (HOCl) dir. 14

Miyeloperoksidaz ve defensinlere ek olarak, nötrofil granülleri kollagene saldıran iki metaloproteinaz ve elastaz, ve invazyon yapan organizmalara zarar veren diğer çeşitli proteazları da içerir. Bu enzimler NADPH oksidaz ve miyeloperoksidaz tarafından oluşturulan O 2 -, H 2 O 2, ve HOCl ile işbirliği yaparak aktive olmuş nötrofil etrafında bir öldürme bölgesi oluşturur. Bu öldürme bölgesi invazyon yapan organizmaları öldürmede etkilidir, fakat bazı hastalıklarda, örneğin romatoid artritte, nötrofiller kişinin kendi vücut dokularında da lokal hasara neden olabilir. 15

Fagositik fonksiyon bozuklukları: Nötrofil fonksiyonlarında 30 kadar sekonder depresyonla birlikte, nötrofil fonksiyonunda 15’ten fazla primer bozukluk tanımlanmıştır. Hastalar sadece nötrofil sistemi etkilendiğinde göreceli olarak daha hafif, monosit ve doku makrofaj sistemi de etkilendiğinde ise daha ağır enfeksiyonlara açık hale gelirler. 16

Nötrofil hipomotilitesi adı verilen bir sendromda, nötrofillerdeki aktin normal bir şekilde polimerize olmaz, ve nötrofiller daha yavaş hareket ederler. Bir başkasında, lölositlerdeki integrinler doğuşan yoktur. Daha ciddi bir hastalıkta (kronik granülomatöz hastalık), hem nötrofil hem de monositlerde O 2 - oluşturulmasında başarısızlık, bunun sonucunda da fagosite edilen bakterilerin öldürülememesi söz konusudur. Ciddi doğuştan glukoz 6-fosfat dehidroenaz eksikliğinde, O 2 - üretimi için gerekli olan NADPH yapımındaki başarısızlık nedeniyle çok sayıda enfeksiyon görülür. Konjenital miyeloperoksidaz eksikliğinde, hipofalit (HOCl) iyonları oluşturulamadığı için mikrop öldürme gücü azalmıştır. 17