POSTMENOPOZAL ADNEKSAL KİTLELERE YAKLAŞIM Doç. Dr Ayşe GÜRBÜZ

Prevelans-İnsidans Over kanseri tarama araştırmalarında ve pelvik muayeneye yardımcı olarak TVS kullanılmaya başladığından beri postmenopozal dönemde adnexal kitle izlenme oranı artmıştır. Tarama çalışmalarında %3-21.2oranında bildirilmiş. Bir otopsi çalışmasında %15.4 olarak bildirilmiştir.(Dorum A et al ,Am J Obstet Gynecol) Yıllık adnexal kitle gelişme oranı %8 oranında saptanmıştır

Epitelyal Over Kanseri 18(%8) 110(%42) Premenopozal Postmenopozal Benign 185(%85) 149(%56) Borderline 16(%7) 6(%2) Epitelyal Over Kanseri 18(%8) 110(%42) Total 219 265 Hollcomb ,Am J Obstet Gynecol 2011

Tanı Postmenopozal bir kadında adnexal kitle saptandığında 1.Nasıl yönetelim 2.Bu yönetimi hangi koşullarda yapalım 3- Ameliyat kararı verilen olgularda malignite olasılığı ne kadar yüksektir ?(Burada amaç gereken durumlarda onkolojik yani sitoredüktif cerrahinin yapılabilmesi için ön hazırlıkların yapılabilmesidir ! ) 4-L/S mi Laparotomiyi mi kullanalım 5-Gözlem seçeneği seçilmiş ise hangi aralıklar ile takip edelim

Nasıl Yönetelim Hedef benign malign ayırımını yapmak ve benign olgularda gereksiz cerrahiden kaçınmak Postmenopozal kadınlar ciddi malignite riskine sahiptir ancak önemli oranda (%40-60 )kitleler benigndir. İntermediate olgularda gerekirse L/S uygulamak Malign olgularda uygun yerde gerekirse onkoloji merkezlerinde uygun kesi ile uygulamak

Adneksial kitleler Benign: Malign: Benign: Malign : Jinekolojik Benign: Fonksiyonel kistler Myom Endometrioma Tuboovarian abse Dış gebelik Matür teratom Kistadenomalar(seröz-müsinöz) Hidrosalpenks Malign: Malign over tümörleri Non-jinekolojik Benign: Appendiks absesi veya mukosel Divertiküler abse Ureteral divertikül Pelvik böbrek Sinir kılıfı tümörleri Paratubal kistler Mesane divertilulumu Malign : GİS kanserleri Retroperitoneal maligniteler Metastatik kitleler

Benign-Malign,Kitle Orijin Ayırımı 1- Yaş ,kişisel anamnez ve aile anamnezi 2- Pelvik muayene 3-USG ( Konvansiyonel,Doppler,3D,4D ) 4-Diğer Görüntüleme Yöntemleri(BT,MRI,PET-CT) 5-CA-125,HE4 6-Diğer tm markerleri,OVA 1 7-ROMI,ROMA 8-Cerrahi eksplorasyon ve frozen patoloji

YÖNTEM PELVİK MUAYENE 45 90 USG MORFOLOJİ 86-91 68-83 CT 91 87 PET 67 Adneksial Kitlelerin Nonhistolojik Tanılarında Farklı Yöntemlerin Güvenirlilikleri YÖNTEM Sensitivite % Spesifisite% PELVİK MUAYENE 45 90 USG MORFOLOJİ 86-91 68-83 CT 91 87 PET 67 79 CA125>35 78 ACOG practice bulletin. Obstet & Gynecol 2007 Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 06-E004. 2006 CLIN OBSTET GYNECOL 2009

Görüntüleme USG (özellikle vaginal USG) avantajları: Yaygın ulaşılabilirlik Yüksek hasta tolerabilitesi Düşük maliyet Pelvik kitlesi bulunan postmenopozal kadınlarda transvaginal ultrason ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemidir. Alternatif görüntüleme yöntemleri ultrasona kıyasla rutin kullanımı haklı çıkaracak derecede üstün değildirler. USG’yi tamamlamak amacıyla kullanılabilirler.

TV-USG’de Benign Adneksiyel Kitlelerin özellikleri Düşük Ekojenite İnce Duvar Unilokülarite(Malignite %0.03) İnce septalar Akustik gölgelenme 7 cm altında kitle İnternal papilla ya da solid komponent yokluğu Malignite : % 1

TV-USG’de Malignite İçin Morfolojik Özellikler Kalın düzensiz duvarlar Bilateralite Dens multipl septalar(≥3 mm) Papiller projeksiyonlar(H4mm> -G7 mm> Solid komponent(Malignite %36-%39 ) Artmış ekojenite Tümör çapı(≥10 cm) Dopplerde vaskularite artışı

Pelvik Kitlenin Ultrasografik Değerlendirilmesi Sensitivite (%) Spesifisite PPV NPV Ferrazzi 1997 87 67 41 95 Granberg 1990 49 31 93 Sassone 1991 74 65 36 90 DePriest 1993 88 40 28 Lerner 1994 59 BG36 Ferrazzi E et al. Ultrasound Obstet Gynecol.1997;10:192-197.

Sasone Kriterleri

<5benign 5-7 Şüpheli >8 Malign De Priest

CT İleri evre over kanserininin yayılımını belirlemede Optimal sitoreduksiyon ihtimali olup olmadığı Metastatik kanser ayırıcı tanısında (GIS,Pankreas ,Meme) CERRAHİ ÖNCESİ YARARLI

MR Ultrasonografi adneksal kitlelerin primer değerlendirilmesi için için ideal ancak onun karar veremediği kompleks lezyonlarda Hastalığın yayılımını belirlemede ideal Ultrasonografiye göre daha spesifik ancak %90 ına tanı koyabildiği dermoid ve endometrioma hariç tutulduğunda sensitivite %70 Kontrastlı MR, BT,Dopler USG,Kontrastsız MR ‘a oranla ileri over kanseri tanı ve hastalık yayılımını belirlemede daha sensitif.Godolinum ile çekimde solid doku kontrastı tutacak papiller yapılar debris ve retrakte pıhtıdan ayrılacaktır. Ayrıca kontrast peritoneal ve omental implantları belirlemek açısından önemli Anthoulakis C,Gynecologic Oncology,2014

MR Prospektif bir çalışmada over kanseri tanı US ve kontrastlı MR sensitivitesi (%96.6,%100) olarak bulunmuş ancak MR spesifitesi %83.7 iken US %39.5 idi.MR over kanseri için düşük risk taşıyan ancak şüpheli lezyonu olanlardan ideal yöntem. Fenchel et al Dopler US,MR,PET CT yi tek başına ve birlikte asemptomatik 99 adneksal kitlede karşılaştırdı.US sensitivitesi %92 ,spesifitesi % 60 idi. MR ve PET tek başına veya ayrı ayrı ek katkı sağlamamıştı

PET, PET CT Primer olarak over kanserinde tanı testi olarak sensitivite(%58-67) düşüklüğü nedeniyle önerilmez. Barsak fizyolojik motilitesi, üreter motilitesi , geç proliferasyon ve sekresyon fazında FDG tutulumu ve yanlış pozifliğe neden olabilir. Ancak başka nedenlerde yapılmış PET-CT de overde tutulum olması durumunda, özellikle postmenopozal dönemde over kanseri açısından irdelenmeli. Nüks over kanseri şüphesi olan olgularda PET-CT MR’dan daha duyarlı

PET,PET-CT Yanlış negatiflik genellikle evre 1 invasif kanser ve borderline olguları idi. 50 olguluk diğer bir çalışmada ise PET-CT sensitivitesi %87 ve spesifitesi %100 olarak bulunmuş cerrahi evreleme ile %69 oranında uyumlu bulunmuştur.

Tümör Belirteçleri: *CA-125 •TAG 72 •CA 15-3 •NB/70K •OVX1 •M-CSF •AFP •HE-4 •Beta-hCG •CA 54/61 •Siayl-Tn •OSA •CASA •TPA •Inhibin •CA 19-9 •CEA

Tümör Belirteçleri:CA-125 İleri evre epitelyal over kanserli hastaların % 80 kadarında yüksektir. FIGO evre I hastaların sadece % 50’sinde, evre II hastaların % 60’ında normalin değerin üzerindedir. Doğurganlık yaşı, gebelik dışında myoma uteri, endometriozis, pelvik inflamatuvar hastalıkta da yükselebilir.Spesifitesi düşük bir testtir. Stage I over ca için sensitivitesi sadece % 50-70.

Malignite Risk İndeksi Malignite Risk İndeksi (Risk of Malignancy Index –ROMI) jinekolojik onkoloji merkezlerine yönlendirilmesi gereken olguları yüksek spesifite ile belirler. Klinikte uygulanması kolaydır ve özel deneyim ya da eğitim gerektirmez.

Malignite Risk İndeksi (Risk of Malignancy Index [ROMI]) ROMI=CA125düzeyixMenopozaldurumxUltrasonskoru ROMI=SerumCA125xMxU Serum CA125 düzeyi(U/ml) Hastanın menopozal durumu(M) Premenopoz:1 Postmenopoz:3 Ultrason skoru Skor=0 → U=1 Skor=1 U=2 Skor=2 ve >2 → U=3 Multiloküler kist:1 Solid alanların varlığı:1 Metastaz lehine bulgular:1 Ascite varlığı:1 Bilateralite:1 Tinguistad S,et al.BJOG 1999;93:448-52

Malignite Risk İndeksi RMI Skor Sensitivite (%) Specifisite (%) LHR Positif Negatif 25 100 62.2 2.7 0.00 50 95.1 76.5 4.1 0.06 75 92.7 84.7 6.1 0.09 85.4 87.8 7.0 0.17 150 93.9 14.0 0.16 200 96.9 42.1 0.15 250 78.0 99.0 76.9 0.22 BG32 RMI,cut-off 200 olarak seçildiğinde en iyi tanısal performansı gösterir. Jacobs I et al. Br J Obstet Gynecol.1990; 97:992-929.

Malignite Risk İndeksi Malignite % RMI<25 Düşük risk <0.3 RMI>25<250 Orta risk 20 RMI>250 Yüksek risk 75 Davies AP,Br J Obstet Gynecol,1993

Tümör Belirteçleri: HE-4 Human epididymis protein 4; Proteaz inhibitörü olup gen ekspresyon profillerinden yola çıkılarak bulundu. Reprodüktif ve respiratuvar dokularda eksprese ediliyor. CA-125’e yardımcı (özellikle seröz ve endometrioid tiplerde). Duyarlılığı arttırıyor . Müsinöz tm de kullanılmamalı .Çünkü normal seviyede seyrediyor. Özellikle erken evre over kanserlerinde daha yararlı gibi görünüyor ve Endometriozisde,gebelikte artmıyor.. Postmenpozal dönemde ortalama serum HE4 düzeyi daha yüksektir.70 pmol /ml yerine cut off olarak 128 veya 140 pmol/ml olarak önerilmektedir Over kanserlerinin nüks veya progresyon açısından takibinde FDA onaylı. (Adneksiyel kitlelerde risk belirleme amaçlı FDA onayı: Eylül 2011 ) Tarama için onaylı değil ! Mooreet al, Gynecol Oncol 2008

HE-4 / CA-125 Normal HE-4 seviyesi CA-125 yükselmiş hastalarda invazif over kanserini % 98 oranında dışlayabilmiş . (Holcomb K et al., Am J Obstet Gynecol 2011) (Moore et al, ObstetGynecol, 2011)

ROMA ROMA skalası lojistik regresyon Pelvik kitle ile prezante olan hastada risk hesaplaması (CA125 + HE4) (borderline dahil) Premenopozal kadınlarda ROMA < %13 ise ve Postmenopozal kadınlarda ROMA <%28 ise : epitelyal over kanseri riski düşük

ROMA Ovaryan Kanserlerin çoğu doğru olarak sınıflanmıştır. Tüm Hastalar: Benign vs EOK + LMP Tümörlerin Dağılımı Hastalık DüşükRisk (N) Yüksek Risk Tümü Sensitivite Spesifisite PPV NPV Benign 262 89 351 89% 75% 60% 94% EOC + LMP 17 134 151 Total 279 223 502 When examining all pre and postmenopausal women with either benign disease, invasive EOC or LMP tumors, You see that 262 patients with benign disease were classified to the low risk group, and that 89 patients with benign disease were classified to the high risk group representing a false positive test. When examining women diagnosed with an invasive EOC or LMP tumor, you find that ROMA classified 134 patients into the high risk group and only 17 patients with an invasive EOC or LMP tumor were classified to the low risk group representing a false negative test. This provided a sensitivity of 89% at a set specificity of 75% and a PPV of 60% with a NPV of 94%. Now lets look at a breakdown of the patients with invasive EOC and LMP tumors that had false negative tests…. Pivotal Çalışma 29

TETKİK HE4 11 %74 %87 CA 125 %80 %76 HE4+CA125 7 %82 %78 ROMA 4 ARAŞTIRMA SAYISI SENSİTİVİTE SPESİFİSİTE HE4 11 %74 %87 CA 125 %80 %76 HE4+CA125 7 %82 %78 ROMA 4 Human epididymis protein 4 for differential diagnosis between benign gynecologic disease and ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis JiaYing Lin a,*, JinBao Qin b, Voramon Sangvatanakul a

ROMA™ RMI ile karşılaştırıldığında daha yüksek sensitiviteye sahip Benign and EOK: Tüm Evreler Pre & Post Menopozal Benign (n=315) vs EOK (n=124) Sensitivite* (95% CI) Spesifisite (95% CI) RMI 85% (77% to 90%) 75% (70% to 80%) ROMA™ 94% (89% to 98%) At a specificity of 75%, the ROMA had a sensitivity of 94%, compared to the RMI, which achieved a sensitivity of 85%. This difference was found to be statistically significant. *Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0129 CI: Confidence Interval 31

OVA 1(MIA) 5 Biomarker paneli(Ca 125,transtretin,beta 2 microglobülin,apolipoprotein 1,transferrin) Malign benign ayrımı için FDA onaylı (2009) Bristow et al sens 90.2 ,Spes %58 0-10 arası puanlanır.5 premenopozal 4.4 postmenopozal için eşik değer Bristow RE,Am J Obstet Gynecol,2013

Postmenopozal Benign Kitlelere Yaklaşım Geçmişte postmenopozal kitle cerrahi endikasyonu idi. TVS kitlelerin nadir olmadığını gösterdi. Bailey et al 7705 asemptomatik postmenopozal kadında 256 uniloküler (%3) <10 cm over kisti saptamış. Yarısı spontan regrese olmuş.45 olgu opere edilmiş. Hepsi benign olarak saptanmış. 86 olgu 3-6 ayda bir kontrol edilmiş.3 yılda over kanser gelişimi olmamış. Modesit et al uniloküler çoğu 5 cm altında uniloküler over kisti olan 3000 postmenopozal hastayı 6 yıl boyunca 6 aylık aralarla takip etmişler. Bu kistlerin %70 i spontan regrese olmuş .Over kanseri gelişimi izlenmemiş.

POSTMENOPOZAL ADNEXAL KİTLELERE YAKLAŞIM >10cm ADNEKSİAL KİTLE <10cm Benign USG bulguları Malignite lehine USG bulguları CERRAHİ (Jin Onk Cer. ) CA-125 CA-125<35U/ml Givens V, Mitchell G, Harraway-Smith C, Reddy A, Maness DL. Diagnosis and management of adnexal masses. Am Fam Physician 2009; 80(8): 815-20, 21-22. CA-125>35U/ml 4-6haftada USG persiste ederse 3 ayda bir takip ACOG,2008

Nerede yönetelim Düşük riskli vakaları genel jinekoloji Orta ve yüksek riskli olguları onkoloji merkezlerinde

Hastaların risk skorlarını belirlemek ve malignite şüphesi olan olguları jinekolojik onkolojiye refere etmek önerilmekte RCOG.Guideline 34

Jinekoloji Ünitesinde yönetilebilir Düşük risk Jinekoloji Ünitesinde yönetilebilir 5 cm altında ve Ca 125 30 altında kitleler konservatif olarak takip edilebilir Takip 1 yıl boyunca 4 ayda bir Ca 125 ve TVS ile yapılır Kitlede progresyon ve Ca 125 atışı olursa veya hasta isteği varsa L/S ooferektomi yapılır Orta Risk Kanser ünitesinde operasyonu ideal Özel olgularda L/S tercih edilebir Malign çıkmış ise ve yeterli evrelenememiş ise en yakın zamanda tekrar evrele Yüksek Risk Jinekolojik Onkoloji Merkezinde Tam evreleme yapılır RCOG,34, 2010.

Postmenopozal hastada adneksiyal kitle yönetimi(ACOG): Jinekolojik Onkolojik Cerrahiye yönlendirme: CA-125 antijen düzeyi > 35 U/ mL Asit Nodüler veya fiks kitle Abdominal veya uzak metastaz kanıtı (Muayene veya Görüntüleme ile) Meme veya over kanseri aile hikayesi ( 1. derece akrabalar) Sens % 77 Spes %85 PPV %69 NPV %92 Bristow RE,Am J Obstet Gynecol,2013

*Ovaryan Kanser Cerrahisi Jinekolojik Onkologlar daha fazla oranda ideal cerrahi girişim uyguluyor *Ovaryan Kanser Cerrahisi Yeterli Evreleme Jinekolojik onkolog 75.7% Jinekolog 37.3% Genel Cerrah 38.5% In 2007, Goff and colleagues, in a multi-state study, reported that gynecologic oncologists more often completed a comprehensive ovarian cancer surgery when compared with gynecologists or general surgeons. Gynecologic oncologists performed comprehensive surgery twice as frequently as any other surgeons. Goff BA et al. Cancer. 2007;109(10):2031-2042. 39

Sitoredüktif Cerrahi Over kanseri hastalarında sürviyi artırır. Birçok çalışma ve geniş metanalizler cerrahi sonrası rezidual hastalık en anlamlı prognostik faktör: 53 çalışma , 6,885 hasta Optimal sitoreduksiyon sürviyi 22.7 aydan 33.9 aya çıkarır (50% ) In a meta-analysis of 53 studies with over 6,500 patients, it was found that optimal cytoreductive surgery increased survival by up to 1 year or a 50% increase. There is no doubt that the type of surgery, the type of surgeon and the institution where a woman with ovarian cancer is treated will improve her survival. Bristow RE et al. J Clin Oncol. 2002;20(5):1248-1259. 40

Jinekolojik Onkologlarla opere edilen hastalarda anlamlı ölçüde yüksek Sürvi Oranı Jinekolog P değeri Eisenkop 1992 35 ay 17 ay <0.001 Junor 1999 18 ay 13 ay <0.005 Carney 2002 26 ay 15ay <0.01 Tingulstad 2003 21ay 12ay 0.01 Eisenkop SM et al. Gynecol Oncol. 1992;47(2):203-209. Junor EJ et al. Br J Obstet Gynaecol. 1999;106(11):1130-1136. Carney ME et al. Gynecol Oncol. 2002;84:36-42. Tingulstad S et al. Obstet Gynecol. 2003;102(3):499-505. 41

SONUÇ Postmenopozal dönemde görülen adnexal kitleler önemli oranda malignite riskine sahip Genellikle rastlantısal bulunur Önemli oranda selim tümörde vardır Hedef malign olguları tesbit etmek ,benign olgulara gereksiz girişim yapmamak Malign olguları uygun şekilde ve uygun yerde opere etmek Benign malign ayrımı için TVUS,CA125 ,HE 4 ve bunları birlikte kullanan RMI ve ROMA kulanılır.

SONUÇ Postmenopozal dönemde adneksal kitleler meme ,gastrointestinal sistemden kaynaklanan metastatik tümörler olabilir. Gaitada gizli kan pozitif ise gastroskopi kolonoskopi yapılmalı. Basit 10 cm ‘e kadar olan kistler takip edilebilir.Takip 3 ayda bir TVS+Ca 125 ile Malign kitlelerde TAH+BSO + Evreleme + Omentektomi uygulanır. Benign olgularda USO, BSO,TAH + BSO kabul edilebilen seçenekler. ACOG,Guideline,2008