Nedeni Bilinmiyen Ateş (NBA) (>200 etiyoloji) Ali MERT CTF Enfeksiyon Hastalıkları AD (11-2011)

Dikkat !!! Her hekim kendi uzmanlık alanına göre genel tıp bilgisini canlı tutmalıdır Her hekim kendi uzmanlık alanına göre akciğer dışı TB bilgisini canlı tutmalıdır Çünkü günlük hekimlikte ayırıcı tanıya en fazla giren hastalıkların başında NBA ve akciğer dışı TB gelmektedir Ali MERT

Akciğer dışı TB’un; Günlük hekimlikte ayırıcı tanıya girdiği klinik tablolar; 1-NBA: En sık nedeni akciğer dışı TB’dur (özellikle miliyer TB) 2-LAP (genellikle boyna yerleşir): Günlük hekimlikte lenfomadan korkulur 3-Crohn hastalığı: Günlük hekimlikte çoğunlukla intestinal TB ile karıştırılır. 4-Eritema nodozum: Nedenlerinden biri de primer TB’dur. 5-Kronik menenjit sendromu: Bruselloz dışlanır ve TB düşünülür 6-Monoartrit / spondilodiskit: 3 hastalık sorumlu; bruselloz, piyojenik ve TB 7-Antibiyotiklerle iyileşmiyen deri lezyonları 8-Kronik epididimit / orşit (bruselloz ve TB) 9-Serözitler (plevral sıvı / perikardit / asit) 10-Hematüri ve/veya steril piyüri

NBA: Konuşmamın amaçları Tarihçe ve terminoloji Tanımı Etiyoloji ve erişkinlerde ensık nedenler Ayırıcı tanı Kliniğinden etiyoloji ve tanısal işlemlere pratik yaklaşım

NBA’ın 50 yıllık tarihçesinde; İlk ve eklenen yeni tanımlamalara bakıldığında I-1961; NBA (Petersdorf ve Beeson) II-1991; Durack ve Street’in tanımlamaları 1-Modifiye NBA* 3-Nötropenik NBA 2-Nozokomial NBA 4-HIV’la ilişkili NBA* * Yatarken 3 gün veya 3 poliklinik viziti III-1993; Knockaert ve ark.nın rekürren (epizodik) NBA IV-2000; Majeed AH’nın kronik rekürren NBA(1993’ün versiyonu) - Bu tanımlamalara niçin gereksinim duyulmuştur? 1-NBA 2-Rekürren NBA 3-Modifiye NBA 4-Nozokomial NBA 5-Nötropenik NBA 6-HIV’la ilişkili NBA

NBA (klasik NBA’da denebilir): Tanımı Petersdorf ve Beeson, 1961 Ateş (>38.3): >3 hafta Birkaç ölçümde 1 haftalık hastane incelemesi ile tanı yok

NBA: Etiyoloji Kanserler: ~%17 Romatolojik hastalıklar: ~%17 Enfeksiyonlar: ~%30 Kanserler: ~%17 Romatolojik hastalıklar: ~%17 Değişik hastalıklar: ~%17 Tanı konulamıyan: ~%17

>200 hastalık NBA’e yol açsa da; Aslında bu hastalıklar klinik hekimlikte sık karşılaştığımız hastalıklardır Yalnız bu hastalıkların ateş dışı sık rastlanılan klinik özellikleri ortada olmadığı için veya daha geç gelişdiği için tanı koyma gecikmektedir Miliyer TB / Temporal arterit / FMF örneği gibi NBA’nın ~%80’ninden iki elin parmağı kadar hastalık sorumludur 1-Miliyer TB 2-Mediastinal TB LAP 3-Lenfoma (HH ve NHL) 4-Primer dalak lenfoması 5-ESH 6-Temporal arterit 7-SLE 8-FMF 9-Subakut troidit

NBA: En sıklar nedir? I-Enfeksiyonlar II-Romatolojik hastalıklar 1-Akc dışı TB Miliyer TB, renal TB, mediastinal TB LAP 2-Karın içi abse / Periapikal diş abseleri 3-SBE II-Romatolojik hastalıklar 1-ESH 2-Temporal arterit 3-SLE III-Kanserler Lenfomalar (~%50) (~%50 NHL, %50 HH) IV-Değişik hastalıklar 1-Subakut tiroidit 2-Crohn hast 3-İdiopatik GH

NBA: En sık ilk 10 hastalık NBA serileri (n=1329)(1961-1997) Olgularımız (n=188)(1983-2003) 1-TB (%8) 2-Lenfoma (%8) 3-Karın içi abse (%4.5) 4-ESH (%4) 5-Temporal arterit (%4) 6-Endokardit (%3) 7-SLE (%2) 8-Crohn hast (%1) 9-İdiopatik GH (%1) 10-Sarkoidoz (%1) 11-Subakut tiroidit (<%1) Toplam (~%40) 1-TB (n:69) 2-ESH (n:21) 3-Lenfoma (n:21)(8 HH, 10 NHL) 4-Subakut tiroidit (n:5) 5-Endokardit (n:3) 6-SLE (n:10) 7-Temporal arterit (n:6) 8-Sarkoidoz (n:3) İlk 3 hastalık  ~%60 Toplam  ~%75 Tabak F, Mert A et al. Infection 2003

NBA: Tanıya gidiş basamakları Ayrıntılı anamnez Çift dikiş (2. si en sık NBA etiyolojilerine yönelik olmalı) Ayrıntılı fizik muayene  Çift dikiş Laboratuar testleri  TB kan kültürü de Non-invazif işlemler  Görüntülemeler İnvazif işlemler  Bx’ler/ laparoskopi- laparotomi Mediastinoskopi Otopsi Son dönemlerde ender

NBA’lı bir hastada; Anamnez ve FM’e göre Yerel kliniği var İşimiz kolay; buraya yönel LAP  Servikal, aksiller Karın ağrısı EN Öksürük Artralji/artrit/miyalji Tipik döküntü Temporal bölgede ağrı Yerel kliniği (yakınma, bulgu) yok İşimiz zor

Ateş paterninin önemi; İntermittan Hektik intermittan Enfeksiyon Abse, ampiyem 2 protozoon: Sıtma, kala azar Tek romatolojik hastalık: ESH Remittan Sürekli Subfebril Ondülan ateş Bruselloz HH (Pel-Epstein ateşi)

NBA ön tanılı hastada İlk 3 gün içinde yapılabilecekler Ayrıntılı anamnez ve FM Akc grafisi Milier TB RB Bruselloz Hemogram ve periferik yayma MNS, MDS, pansitopeni TİT Steril piyüri; renal TB?, hematüri; hipernefroma Kan kültürü SBE Rutin biyokimya LDH, Kc fonk tes’de içeren ESH, CRP ANA, RF ESH, SLE, SBE

NBA: İlk 3 günde yapılanlarla tanıya gidilememiş ise 4-7 gün arsında yapılabilecekler Çok kesitli toraks BT Karın- pelvis BT PPD Anti-HIV Göz dibi; milier TB, BS, sarkoidoz Eko; Kardiyak üfürüm varsa veya yapay kapak varsa veya hemokültürde tipik İE etkeni üretilmişse  Düke kriterleri

NBA: 4-7 günde yapılanlarla tanı konulamamış ise >7 gün sonra invazif işlemler (biyopsiler) Lenf bezi; yüzeyel / derin LAP varsa Kİ; bisitopeni / pansitopeni varsa Temporal arter Kc; kc fonk testleri bzk ise Mediastinoskopi; LAP varsa Laparoskopi/laparotomi; LAP, SM varsa

NBA: Göz dibi Ön üveit (iridosiklit) Bu teorik bilgi günlük hekimlikte hiç işime yaramadı İdiyopatik (primer) Çoğunluğu Sekonder SpA’yapan hastalıklar (hepsinde) BS Sarkoidoz JIA (JRA) Enfeksiyonlar; TB, bruselloz, Sy, LH, Lepra

NBA: Göz dibi  Koroidal tüberküller Bu teorik bilgi de günlük hekimlikte hiç işime yaramadı Yalnız miliyer TB her hastada aranmalıdır Miliyer TB için patognomonik

NBA:Tanı yöntemlerinin gücü-1 Modifiye Duke kriterleri  Kullanıyoruz Duyarlılığı ~ %90, Özgüllüğü %99 NBA’lı bir hastada İE kuşkusu varsa önerilir Toraks / Karın-pelvis BT  Kullanıyoruz Duyarlılığı %70 Özgüllüğü %70 Tanıya katkısı (dolaylı; hedefi belirler) ~ %20 (önerilir) Toraks içi ve karın içi yakınması olmasa da çektiriyoruz Karaciğer biyopsisi Kullanıyoruz Tanıya katkısı ~%20 ( önerilir)

NBA:Tanı yöntemlerinin gücü-2 Kİ kültürü Kullanmıyoruz (Tanıya katkısı yok) Kİ aspirasyonu ve Bx Kullanıyoruz ESH, CRP Rutin her hastada kullanıyoruz NBA dğerlendirmesinde bu yöntemlerin yapılmasının veya yapılmamasının verisi yok; öneri için veri yetersiz Ampirik tedavi (AB, anti-TB, KS) (Kullanıyoruz) 1-Tanıyı gizler veya karıştırabilir; öneri için veri yetersiz 2-Yalnız immündüşkünlerin NBA’ında tanıya gidilememiş ve hastanın durumu kütüleşiyorsa TB kan kültürü alınıp ampirik anti-TB başlanmalı 3-Temporal arterit düşündüklerimizde; KS

NBA:Tanı yöntemlerinin gücü-3 Tüm vücut kemik sintigrafisi (TC 99 m)  Kullanmıyorum Duyarlılığı %40-75 Özgüllüğü %93-94 NBA değerlendirilmesinde önerilir İndiyum 111-işaretli lökosit sintigrafisi Kullanmıyorum Duyarlılığı %45-60 Özgüllüğü %78-86 Kuşkulu enfeksiyöz odağı belirlemede önerilir Galyum 67 sintigrafisi Kullanmıyorum Duyarlılığı %54-67 Özgüllüğü %70-78 NBA değerlendirilmesinde önerilmez PET-BT Ateş nedeni açıklanamıyan %20’lik grupta kullanıyoruz

NBA:Tanı yöntemlerinin gücü-4 Laparoskopik biyopsi Kullanıyoruz Mediastinoskopik biyopsi Kullanıyoruz Laparatomi Günümüzde primer dalak lenfoması düşündüğümüz olgularda splenektomi yapılıyor

NBA: Eko (Her olguya yapalım mı?) I-Grup: Günümüzde endokardit NBA’nın ender nedenidir Triküspid endokarditi de bu gruba girer NBA’lı bir hastada 3 koşuldan biri varsa endokardit için Eko yapılmalı Kardiyak üfürüm varsa Yapay kapağı varsa Hemokültürde İE düşündüren etkenler üretilirse II-Grup: ESH dışlama tanısı için ESH demeden önce de her olguya Eko yapalım mı ? Kişisel düşüncem hayır Son 20 yıllık süreçte 30 ESH gördüm ve tümünde Eko N çıkmıştır III-Grup: NBA nedeni olarak atrial miksoma düşünülen olgularda

Modifiye Düke ölçütleri (2000) Major ölçütler 1-Kan kültür pozitifliği 2-Eko bulgusu Minor ölçütler 1-Kolaylaştırıcı faktör 2-Ateş 3-Vasküler fenomen 4-İmmünolojik fenomen 5-Mikrobiyolojik bulgu Klinik tanı ölçütleri; 2 major veya 1 major + 3 minor veya 5 minor

NBA: Hangi klinik, hangi etiyolojiyi düşündürür? 1-Ondülan ateş Bruselloz, HH (Pel Epstein ateşi) 2-Hektik intermittan ateş+döküntü ESH 3-Hektik intermittan ateş +SM  Sıtma, Kala-azar 4-Miyalji / artralji / artrit  Bruselloz, ESH, SLE 5-Boğazda / tiroid bölg. ağrı ESH, subakut tiroidit 6-Servikal LAP Lenfoma, TB LAP 7-Kardiak üfürüm SBE 8-EN Primer TB, sarkoidoz, BS, İBH 9-Tipik miliyer patern Miliyer TB 10-Hiler / mediastinal LAP TB, lenfoma, sarkoidoz triadı 11-Hektik ateş+lökositoz (PNL  ) Karın içi apse, ESH 12-Mononükleoz send İMN, CMV inf., tokzo, HIV inf. 13-Öksürük Milier TB, mediastinal LAP 14-Karın ağrısı Lenfoma, IBH, FMF, abse, intestinal TB

NBA: Ayırıcı tanı Enfeksiyon-1 Bakterial enfeksiyonlar TB (milier TB, TB LAP, mediastinal TB, renal TB) Abse E: karın içi abse, periapikal diş abseleri, prostat absesi K: karın içi abse, periapikal diş abseleri, pelvik abse SBE Sinüzit Kolanjit ve kolesistit Bruselloz

NBA: Ayırıcı tanı Enfeksiyon-2 Sipiroket enfeksiyonları Leptosipiroz Lyme hastalığı Viral enfeksiyonlar (Triat virüs) HIV EBV CMV Protozoonlar (Triat protozoon) Sıtma (1 olgu) Kala-azar (2 olgu; hematoloji ve Haseki dahiliye) Toksoplasmoz

NBA: Ayırıcı tanı Romatolojik hastalıklar ESH Tanı ölçütleri (gençlerde) SLE Tanı ölçütleri (doğurgan kadınlarda) Temporal arterit Yaşlılarda Wegener granülomatozu PAN ve mikroskopik PAN Tanı ölçütleri Takayasu arteriti İki taraflı Nbz, TA, karotis üfürümü

NBA’li bir olguda; ESH’nı akla getiren klinik belirti ve bulgular 1-Hektik intermitan ateş paterni 2-Ateşle ilişkisiz makülopapüler döküntü 3-Ateşle oluşan ve düşmesi ile kaybolan raş 4-Boğaz ağrısı (non-eksüdatif farenjit) 5-Miyalji ve /veya poliartralji ve/veya poliartrit 6-Plörit ve/veya perikardit 7-HM ve/veya SM ve/veya LAP Mert et al. Clin Rheumatol 2003;22:89-93 Mert A, Ozaras R. Intern Med 2002; 41: 597

Cush et al. Arthritis Rheum 1987; 30:186-94. ESH: Tanı kriterleri (Klinik ağırlıklıdır; toplam 8) Tanı: 4 major + 2 minör Major kriterler 1-Ateş 39oC 2-Artralji veya artrit 3-RF (-) 4-FANA (-) Minör kriterler 1-Lökositoz 15.000/mm3 2-Still döküntüsü (somon balığı eti renginde) 3-Plörit veya perikardit 4-Sistemik LAP veya SM veya HM Cush et al. Arthritis Rheum 1987; 30:186-94.

SLE: 1997 güncellenmiş sınıflama kriterleri; Klinik ağırlıklıdır 1-Malar raş 2-Diskoid raş 3-Fotosensitivite 4-Aft (oral ülserler) 5-Artrit 6-Serozit 7-Renal tutulum 8-Nörolojik tutulum 9-Hemotolojik tutulum 10-ANA pozitifliği 11-İmmünolojik bozukluk Anti-dsDNA, anti-Sm ve / veya anti-fosfolipit Bu kriterlerden  4’u varsa; tanı için duyarlılık~ %75, özgüllük~ %95

PAN: Sınıflama kriterleri American Collage of Rheumatology 1- Kilo kaybı (en az 4 kg ) 2- Livedo retikülaris 3- Testis ağrısı / duyarlılığı 4- Miyalji / halsizlik veya duyarlılık 5- Mononöropati veya polinöropati 6- Diastolik HT > 90 mmHg 7- Üre ve kreatinin yüksekliği 8- HBsAg (+) liği 9- Anormal arteriografi 10- Biyopsi pozitifliği Sınıflama için bu kriterlerden 3’ü gerekli

NBA: Ayırıcı tanı Kanserler Lenfoma (en sık) Alösemik lösemi (ender) MDS (ender) 46 farklı Ca NBA yapabilse de; Başı çeken lenfoma

NBA: Ayırıcı tanı Değişik hastalıklar Endokrin nednler; Subakut tiroidit, hipertroidizim, Addison hastalığı, feokromositoma BS FMF Crohn hastalığı (NBA’in en sık GİS nedeni) Sarkoidoz Granülomatoz hepatit Atrial miksoma İlaç ateşi Santral ateş Pulmoner emboli Factitious (faktişıs) fevers Yapay / uydurma / hileli ateş

NBA: Subakut tiroidit Klinik olarak düşündürücü tek yakınma ve bulgu: Tiroid bölgesinde ağrı; alt çene, kulağa yayılabilir 2 bulgu tanı koydurucu: ESH  , RAIU  . TSH, T4, T3: Hastalığın evresiyle ilintilidir. Hafif olgularda: Aspirin / NSAİİ Ciddi olgularda: Prednizon (20-40 mg/gün) RAIU ve T4 N’e dönünce tedavi kesilebilir

NBA: Santral ateş (hipotalamik lezyonlarda) Termoregülatuvar merkez burada bulunur Çoğunlukla hipertermiye neden olur MSS enfeksiyonları (ensefalit) MSS tümörleri (primer veya metastatik) İntrakranyal kanama

NBA: Ayırıcı tanı İlaç ateşi İlaca başladıktan sonra herhangi bir zamanda olabilir NBA ile başvuran bir hastada ilk klinik değerlendirmede tanı konulamamış ise eğer ilaç alıyorsa mümkünse tüm ilaçlar kesilmelidir İlaç kesilmesinden sonraki 72 saat içinde ateş geriler

NBA Griatrik yaşta sık etiyoloji Temporal arterit Ekstra pulmoner TB Karın içi abse Kolon Ca Lenfoma MDS Geriatr Soc 1993;41:1187-92

NBA: Temporal arterit kimlerde düşünülmeli ? 1-  55 yaş (K>E) (Yaşlılarda: %15 NBA nedeni) 2-Yeni başlayan değişik bir baş ağrısı ( 2/3 olguda) 3-Ateş: %50 (bazen NBA’ya yol açıyor) 4-Polimiyaljia romatika: %50 5-Temporal arter palpasyonu: %50 (+) 6-Birden gelişen geçici veya tam görme kaybı (%20 olguda) 7-ESH  ( 50 mm/s, genellikle 100 mm/s) 8-Kronik hastalık anemisi 9-Kesin tanı: biyopsi Sonuç; >55 yaşın üzerinde; bir nedene bağlanmayan ateş,kronik hastalık anemisi ve ESH yüksekliği triadı varsa düşün >55 yaş tanı konulamıyan her NBA’lı hastada temporal arteritle ilişkili yakınma olmasa da bx yapılmalıdır

NBA Olgu örnekleri

Olgu 45Y: 1.5 aydır ateş Haftalık çekilen 3. akc grafisi ve BT Tanı ? 1-Göz dibi: ~%25 koroidal tüberkül 2-TB kan kültürü ~%80 üreme 3-Kİ Bx: ~%50 granülom 4- Ampirik anti-TB yanıt

76YE: Baş ağrısı ve temporal bölgede duyarlılık Temporal arter vurusu alınmıyor ve kordon gibi ele geliyor (Tanı ?)

55YE: NBA + kardiyak üfürüm Tanı: ?

38YK: NBA + BT’de cidarı kontrast tutan hipodans alan Tanı: 38YK: NBA + BT’de cidarı kontrast tutan hipodans alan Tanı: ? (Son 1 yılda 3 olgu; NBA değil)

30 YK: Başvuru yakınmaları; bir aydır ateş, artralji ve plöretik göğüs ağrısı Tanı: ?

24YE: NBA + öksürük + BHL + EN Tanı: ?

38YK: NBA+kanlı ishal + EN Tanı  ?

NBA: Tanısal işlemlere pratik yaklaşım-1 (Özet) 1-Akciğer grafisi / Toraks-BT -Tipik miliyer patern: Miliyer TB -Hiler ve / veya mediastinal LAP: Lenfoma, TB, sarkoidoz triadı 2-Aerob ve TB hemokültür 3-Eko Kardiyak üfürüm varsa veya tipik endokardit etkenleri üretilirse 4-Karın-pelvis USG ve BT - Apse, LAP, splenomegali

NBA: Tanısal işlemlere pratik yaklaşım-2 5-Kİ aspirasyonu -Kültür: Milier TB, bruselloz, tifo ( hemokültür yeterli) -Sitolojik inceleme: Alösemik lösemi, MDS, Kala-Azar 6-Kİ biyopsisi -Milier TB (Tanı; %50) -Lenfoma (Tanı ve evreleme) 7-Lenf bezi biyopsisi -Lenfoma -TB LAP 8-Kc biyopsisi -GH (idiopatik, sekonder)

NBA: Tanısal işlemlere pratik yaklaşım-3 9-BAL+ transbronşik biyopsi -Milier TB, sarkoidoz 10-Temporal arter biyopsisi 11- EBUS-İİAB veya mediastinoskopi -Lenfoma -Mediastinal TB -Sarkoidoz 12-Transdermal Bx’ler (İİAB / tru-cut Bx) -Karın içi LAP’ler, abseler 12-Laparoskopik Bx -LAP, Kc 13- Laparotomi Ateş + dev splenomegali (splenektomi); genellikle primer dalak lenfoması

1-Saç dökülmesi (SLE) 2-Koroid tübeküller, Roth lekeleri, ön üveit 3-Temporal arter 4-Kelebek eritem (SLE) 5-Asemptomatik sinüzit 6-Periapikal diş apseleri 7-Aft (BS, İBH SLE) 8-Subakut tiroidit 9-LAP (Lenfoma, TB LAP)

10-Kardiyak üfürüm (SBE) 11-Makülopapüler döküntü (ESH,SLE, MS) 12-İki taraflı arter vuruları (Takayasu hastalığı) 13-SM (Lenfoma, primer dalak lenfoması, miliyer TB, SBE, bruselloz, tifo, sıtma, Kala-Azar, ESH,SLE) 14-SBE; Splinter hemoraji, Janeway lezyonları, Osler nodülleri, 15-Çomak parmak; SBE, akc. Ca 16-EN; Primer TB, sarkoidoz, IBH, BS

Sonuç olarak; NBA’lı bir olguda tanı konulana kadar geçen süreçte Hastayla hep konuşalım Hastayı hergün muayene edelim ve Olası etiyolojileri düşünerek kesin tanı konulana kadar hergün ayırıcı tanı yapalım

Havaya savurdum karanfilleri, gülleri Ey dostlar Havaya savurdum karanfilleri, gülleri Görüntüsü / kokusu kalbimizi yumuşatsın diye Tüm canlılar uzlaşsın / kaynaşsın diye

Gerçekten uzlaşı bir sanattır ve de ciddi bir medeniyet ölçütüdür İlginiz için teşekkürler