Çocukluk çağı lösemilerinin tedavisine güncel yaklaşım Prof. Dr. Cengiz Canpolat Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı İstanbul, 17 Mart 2011

Pediatrik onkolojideki ilerleme Çok merkezli, çok disiplinli klinik ve laboratuvar araştırmaları Son 50 yıldır giderek artan klinik araştırma ve hasta tedavi ilişkisi Kanıta dayalı tıp prensiplerinin ulusal ve uluslar arası klinik araştırma alt yapısına sistematik olarak uygulanması Pediatrik kanser dernekleri arasındaki yakın işbirliği

Başarıya katkıda bulunan kritik faktörler Ampirik çok ajanlı kemoterapi Hastalıkların evreleme tekniklerinin gelişmesi Adjuvan ve neoadjuvan kemoterapi Multimodalite tedavilerin uygulanması Klinik ve biyolojik risk faktörlerinin belirlenmesi Destek tedavilerindeki ilerlemeler

1960-2004 arasında 15 yaş altındaki ALL’li çocukların 5 yıllık sağ kalım oranları

Klinik araştırmaların odak noktası-yeni tedavilere gereksinim var Tedavi oranlarındaki artış >%75 olmasına rağmen, bazı kanserlerin tedavisi hala zor Yüksek riskli ve relaps ALL MYCN amplifiye olmuş NBL Metastatik Sarkomlar Glioma – Beyin sapı ve yüksek dereceli Güncel tedavilerin uzun dönem sekeli olarak %30 oranında yaşamda değişiklik meydana getiren bir sağlık sorunu meydana geliyor

Elde edilen başarılar Klinik tedavi değişiyor Klinik ve biyolojik riske dayalı sınıflama: ALL, AML Cevabın sitogenetik prediktörleri: ALL, AML MRD nin prognostik olarak önemli olması: ALL, AML Riske dayalı tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi Uzun dönem izleme kriterlerinin belirlenmesi Destek tedavilerindeki gelişmeler

Day 29 BM Flow MRD P9904/5/6 MRD > Day 29 BM Flow MRD P9904/5/6 MRD >.01% is an optimal cutoff (n=1960) 1.0 881% 50% of events 4 y EFS 0.8 685% 0.6 Event-free survival probability 515% 0.4 P < 0.0001 0.2 Day 29 Negative (n=1579) Day 29 0.01-0.1% (n=173) Day 29 >0.1% (n=208) 0.0 1 2 3 4 5 6

Day 8 Blood Flow MRD P9904/5/6 (n=1933) 1.0 922%, 16% of events 0.8 4 y EFS 0.6 Event-free survival probability 0.4 P < 0.0001 1: MRD Negative (sensitivity = 0.01%) (n=603) 0.2 2: 0.01% < MRD ≤ 0.1% (n=341) 3: 0.1% < MRD ≤ 1.0% (n=501) 4: 1.0% < MRD ≤ 10.0% (n=373) 5: MRD > 10% (n=116) 0.0 1 2 3 4 5 6

COG çalışmaları multivaryat analizine göre anlamlı prognostik faktörler 29. gün MRD (%0.01 cutoff): HR=3.86 NCI risk gruplaması: HR=2.1 Trisomi 4/10 durumu: HR=0.485 8. gün periferik kan MRD: HR=1.63 TEL/AML1 durumu: HR=0.699

Akut lenfoblastik lösemi ALL de kromozom anormalliklerinin prognostik önemi Kromozom anormallikleri 5-y EFS Hyperdiploidy >50 chr. 80%(65-90%) 47-50 chr. 90%(50-98%) Near triploid, 66-73 chr. Bilinmiyor, iyi? Near tetraploid, 82-94 chr. Bilinmiyor <%60 Normal diploid, 46 chr. 80%(65-90) Hypodiploidy,<46 chr. 71% (55-85%) Pseudodiploidy 73% (55-85%) t(1;19) 53% t(4;11) 45% t(9;22) 14%

Akut lenfoblastik lösemi MSS koruyucu tedavi: Yüksek lökosit sayısı, T hücre hastalığı, çok küçük yaş, HSM ve LAP, siyah ırk MSS lösemisi riskini artırır Standart risk hastalarda kranial XRT gereksizdir Kranial XRT sadece MSS lösemisi olan veya tedaviye kötü cevap veren hastalarda endikedir

MSS lösemisi sınıflaması CNS 1: In cerebral spinal fluid (CSF), absence of blasts on cytospin preparation, regardless of the number of white blood cells (WBCs). CNS 2: In CSF, presence < 5/ μL WBCs and cytospin positive for blasts, or > 5/uL WBCs but negative by Steinherz/Bleyer algorithm: CNS 2a: < 10/ μL RBCs; < 5/ μL WBCs and cytospin positive for blasts; CNS 2b: ≥ 10/ μL RBCs; < 5/ μL WBCs and cytospin positive for blasts; and CNS 2c: ≥ 10/ μL RBCs; ≥ 5/ μL WBCs and cytospin positive for blasts but negative by Steinherz/Bleyer algorithm CNS3: In CSF, presence of ≥ 5/ μL WBCs and cytospin positive for blasts and/or clinical signs of CNS leukemia: CNS 3a: < 10/mcL RBCs; ≥ 5/μL WBCs and cytospin positive for blasts; CNS 3b: ≥ 10/μL RBCs, ≥ 5/μL WBCs and positive by Steinherz/Bleyer algorithm CNS 3c: Clinical signs of CNS leukemia (such as facial nerve palsy, brain/eye involvement or hypothalamic syndrome). METHOD OF EVALUATING INITIAL TRAUMATIC LUMBAR PUNCTURES: CSF WBC > 2x Blood WBC CSF RBC Blood RBC

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımı Ana hedefler ve hipotezler: 1-standart risk ALL hastalarında relapsı öngörmeye yarayacak tedavi cevabıyla ilişkili faktörlerin belirlenmesi 2-7. ve 14. gün kemik iliklerindeki residüel blast yüzdesinin prognostik öneminin belirlenmesi 3-indüksiyon 7. gün kemik iliğinde M3 Kİ durumunun (> % 25 blast) prognostik öneminin belirlenmesi 4-indüksiyon 14. gün kemik iliğinde M2 Kİ durumu (%5-25 blast) nun prognostik öneminin belirlenmesi

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımı Ana hedefler ve hipotezler (devam) 5- indüksiyon 7. ve 14. gündeki periferik blast sayısının prognostik öneminin belirlenmesi 6-konsolidasyon, ara idame ve idame sırasında 6MP yerine 6TG verilmesinin EFS’yi artırıp artırmayacağının belirlenmesi 7- IT MTX veya TIT alan hastaların MSS relaps oranlarının karşılaştırılması 8-standart risk ALL olup 14. günde M3 Kİ olan hastaların daha yüksek riskli hastalar da kullanılan KT kullanıldığında EFS lerinin daha iyi olup olmayacağının belirlenmesi

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımı Sonuçlar: 1-6TG 6MP’e göre anlamlı yüksek 6 yıllık EFS sağlıyor ve isole MSS relapslarını azaltıyor 2-bu avantaj erkeklerde görülüyor, kızlarda değil 3-TG e bağlı VOD, diskordan trombositopeni, geç portal hipertansiyon gibi komplikasyonlar bu ilacın ileriki çalışmalara katılmasını zorlaştırıyor 4-TG, MP’e göre bir sağ kalım avantajı sağlamıyor

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımı Sonuçlar (devam) 5- TIT , ITM ‘a göre MSS relapsını %50 oranında azaltıyor ama bu bir EFS avantajı oluşturmuyor ve aynı zamanda daha kötü bir 6 yıllık OS meydana getiriyor 6-TIT le oluşan anlamlı düşük oranda izole MSS relapsına karşılık daha yüksek Kİ ve EM relaps var 7- Bu MSS relapsının aslında izole ve BM relapsından bağımsız meydana gelmediği savını kuvvetlendiriyor 8- Ayrıca MTX a HC ve Ara-C eklenmesinin MSSden MTX’in sistemik dolaşıma geçmesini engellediği ve bu nedenle sistemik relapsların daha fazla olduğu düşünülüyor 9-Kİ relapsını düzeltmek MSS relapsını düzeltmekten daha zor olduğu için 6 yıllık OS olumsuz etkileniyor

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımı Sonuçlar (devam) 10-Ek bir yıl idame KT’sine rağmen izole testiküler ve MSS relapsları nedeniyle 6 yıllık EFS erkeklerde kızlara göre daha düşük 11-MSS-2 olan hastaların sonuçları çalışmalarda MSS-1 hastalarına göre daha kötü oldu. Bu nedenle COG bundan sonra tüm MSS-2 hastalarını düşük riskli guruptan çıkardı 12-TEL/AML1 füzyon transkripti t(12;21) ve triple trisomisi (4,10,17)olan hastaların prognozunun daha iyi olduğu teyit edildi

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımı Sonuçlar (devam) 13-Augmented BFM bazlı protokol M3/M3 hastalarda standart risk ALL protokolüne göre daha yüksek EFS ve OS sağladı 14-T-hücreli SR-ALL hastalarının 6 yıllık EFS si B- hücreli ALL hastalarınkine kıyasla anlamlı derecede daha düşük bulundu. 15- 7. ve 14 . Gün Kİ M3/M2 olan hastaların prognozu diğer RER alt grubundaki hastalarınkinden daha kötü bulundu

Takip eden gelişmeler CCG ve POG birleşerek COG oldular. COG tarfından 8000 den fazla hastanın sonuçları incelenerek yeni bir risk sınıflaması oluşturuldu. Bu çabaların sonucunda B- prekürsör ALL hastalarına riske dayalı yeni bir sınıflamaya göre tedavi verilmesi planlandı. Buna göre eskiden NCI standart risk olarak kabul edilen hastalar yeni sınıflamaya göre 8. ve 15. günlerdeki cevabın morfolojik değerlendirmesi, sitogenetik bulgular ve 29. gündeki MRD dikkate alınarak standart risk düşük, averaj ve yüksek olarak sınıflandılar T hücreli hastalar ise B hücreli ALL protokollerindeki başarısız tedavi sonuçlarında dolayı farklı protokollerde tedavi edilmeye başlandılar.

Düşük Riskli ALL NCI risk sınıflamasına göre SR MSS 1 Testiküler hastalık yok Olumsuz özellik yok ( <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iAmp21, 29. gün Kİ M3, MLL gen rearrangement var [ MLL delesyonu değil] ) 8. gün PK MRD < %0.01 29. gün Kİ MRD <%0.01 Olumlu genetik özellikler (ETV6-RUNX1 veya trisomi 4 ve 10 )

Düşük Riskli ALL NCI risk * SR Olumlu genetik ** Evet Olumsuz özellik *** Hayır 8. gün PK MRD <%0.01 29. gün Kİ MRD *MSS 1 ve Testiküler hastalık yok **(ETV6-RUNX1 veya trisomi 4 ve 10 ) ***<44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iAmp21, 29. gün Kİ M3, MLL gen rearrangement var [ MLL delesyonu değil]

Orta riskli ALL NCI SR SR Olumlu genetik E H Olumsuz özellik H H 8. gün PK MRD > %0.01 < %1 29. gün Kİ MRD < %0.01 <%0.01 ( <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iAmp21, 29. gün Kİ M3, MLL gen rearrangement var [ MLL delesyonu değil] ) (ETV6-RUNX1 veya trisomi 4 ve 10 )

Orta riskli ALL NCI risk SR Olumlu genetik ** Evet Hayır Olumsuz özellik* 8. gün PK MRD > %0.01 < %1 29. gün Kİ MRD < %0.01 *( <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iAmp21, 29. gün Kİ M3, MLL gen rearrangement var [ MLL delesyonu değil] ) **(ETV6-RUNX1 veya trisomi 4 ve 10 )

Yüksek riskli ALL NCI risk SR SR HR<13y Olumlu genetik E H +/- Olumsuz özellik H H H 8.gün PK MRD +/- >%1 +/- 29.gün Kİ MRD >%0.01 <%0.01 <%0.01 NCI SR veya HR ve testiküler hastalığı olanlar Önceden steroid almış olan hastalar

Yüksek riskli ALL NCI risk SR HR<13y Olumlu genetik Evet Hayır +/- Olumsuz özellik 8.gün PK MRD >%1 29.gün Kİ MRD >%0.01 <%0.01 NCI SR veya HR ve testiküler hastalığı olanlar Önceden steroid almış olan bazı hastalar

Önceden steroid kullanılması B prekürsör hastalar

Önceden steroid kullanılması T hücreli hastalar: tanıdan hemen önceki hafta içinde <48 saat oral veya IV steroid almış ve steroidden 72 saat önce alınan bir TKS varsa ondaki lökosit sayısına göre ve hastanın yaşına göre risk sınıflaması yapılır Eğer >48 saat steroid almışsa öncesinde TKS olsun veya olmasın bu hastalar SER olarak kabul edilirler ve 29. gün Kİ MRD <% 1 ise orta risk kabul edilirler. Eğer 29. gün Kİ M2 ve MRD >% 1 ise hasta yüksek riskli kabul edilmelidir

Çok yüksek riskli hastalar NCI risk SR HR HR>13y SR veya HR Oluml.gen. H +/- +/- +/- Olumsuz öz. H H H E 8. gün PK +/- +/- +/- +/- 29.gün Kİ >%0.01 >%0.01 <%0.01 +/- 29. gün Kİ M1/M2 M1/M2 M1/M2 +/- Testiküler hastalık ve 29. gün Kİ MRD >%0.01

Çok yüksek riskli hastalar NCI risk SR HR HR>13y SR veya HR Olumlu gen. Hayır +/- Olumsuz öz. Evet 8. gün PK 29.gün Kİ >%0.01 <%0.01 M1/M2 Testiküler hastalık ve 29. gün Kİ MRD >%0.01

Ph (+) ALL Daha önce VHR grubunda tedavi edilen bu hastalar yeni yaklaşımda tamamen ayrı bir protokolle tedavi ediliyorlar Bu protokol: ........................

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımındaki yenilikler İndüksiyon tedavisi yaş ve lökosit sayısına göre belirlenen SR veya HR risk özelliklerine göre uygulanıyor Kesin risk sınıflaması indüksiyonun 29. gününden sonra yapılıyor Lösemiye özgü genetik anomaliler, 8. gün PK ve 29. gün MRD verilerine göre hastalar: 1-düşük risk (LR) 2-ortalama risk (AR) 3-yüksek risk (HR) 4-çok yüksek risk (VHR) gibi gruplara ayrılarak tedavi ediliyorlar

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımındaki yenilikler Daha önce olumlu genetik özellikler arasında kabul edilen 3lü trizomi (4,10,17) yerine 2li trizomi (DT) (4,10) kabul ediliyor [P9000 çalışmasında elde edilen sonuçlara göre DT ve MRD cevabı çok iyi olan hastaların 5 yıl EFS %97 ] Daha önce 8/15 gün Kİ morfolojik değerlendirmesi ile saptanan erken yanıt yine P9000’den elde edilen verilere göre istatistiksel olarak anlamsız ama 8. gün PK MRD anlamlı bulunduğu için tedaviyi yönlendirmede 8. gün PK MRD kullanılıyor

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımındaki yenilikler COG P9000’den elde edilen diğer bir veri de 29. gün Kİ MRD cut off değerinin %0.1 yerine % 0.01 olmasının daha anlamlı olduğu. AALL0232 protokolü de aynı datayı teyid ediyor ve tedavi başarısızlığını öngörmede %0.01 daha iyi. Yaş > 13 diğer prognostik faktörlerden bağımsız olarak çok yüksek risk kabul ediliyor (AALL0232den elde edilen veriler ile çok yüksek relaps riski)(MRD <0.01 de olsa yaş arttıkça relaps riski artıyor)

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımındaki yenilikler COG AALL0232 ve 0331 numaralı protokollerde ETV6-RUNX1 füzyon geni için FISH yapılırken iAMP21 saptanmış. Önceki analizlerde bu değişiklik olan ve olmayanlardaki sağ kalım aynı bulunurken son ve daha fazla hasta sayısı üzerinde yapılan analizlerde 4 yıllık EFS iAMP21 olanlarda %70.2, olmayanlarda %88.1 bulunmuş. Aradaki bu fark 29. gün MRD <%0.01 veya >%0.01 olanlarda da aynı oranda belirgin (%81 vs %95 ve %55.5 vs%84). Bnu hastalar indüksiyondan sonra VHR koluna alınıyorlar. iAMP + diyebilmek için tek kromozom üzerinde en az 4 RUNX1 kopyası saptanması gerekiyor.

B prekürsör ALL tedavi yaklaşımındaki yenilikler İnfant ALL ve T hücreli ALL farklı protokollerle tedavi ediliyor Önceden VHR protokolü içinde tedavi edilen Ph+ ALL indüksiyonun 15. günüden itibaren ayrı bir protokolle tedavi ediliyor DS’li hastalar SR ve HR protokolleriyle ama farklı şekilde tedavi ediliyorlar DS’li hastalar son protokollerde tedaviye bağlı artmış morbidite ve mortalite nedeniyle DS’ye özgü tek kollu ve riske dayalı tedavi şemaları ile tedavi ediliyorlar

DS ‘li hastalar Yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle yüksek SR koluna giren DS’li hastalar ikinci IM/DI bloğunu almadadan idameye geçiyorlar DS ve MSS hastalığı olanlar kranial RT lerini ilk DI sırasında alıyorlar DS’li tüm gruplardaki hastalar idame fazı hariç tüm fazlarda IT MTX dan sonra lökovorin kullanıyorlar DS’li ve testiküler hastalıklı olanlar diğer hastalar gibi yüksek doz metotreksat olan kola randomize edilemiyorlar ve testiküler cevapları ne olursa olsun konsolidasyonda testise RT alıyorlar

DS ‘li hastalar Yüksek riskli DS hastalar başlangıçta 3 ilaçlı indüksiyon alıyorlar Erken cevap 8. gün PK ile değil 15. gün Kİ ile belirleniyor 15. gün Kİ M2/M3 olan hastalar 15. günde bir doz antrasiklin alıyorlar DS’li hastalar VHR koluna toksisite nedeniyle alınamıyorlar ve en fazla HR protokolü ile tedavi edilebiliyorlar

DS’li hastada risk sınıflaması Risk durumu Standart -DS Yüksek-DS NCI SR SR HR Olumlu genetik +/- 8. Gün PK MRD 29. Gün Kİ MRD <%0.01 >%0.01 +/- DS ve testiküler tutulum ve/veya önceden steroid almış, veya MSS 3 olan hastalar, tanıda HR grubuna alınırlar DS ve 29. gün Kİ MRD>%0.01 olanlar diğer faktörlerden bağımsız DS-HR grubuna alınırlar

Uygulanan güncel tedavi planı Tüm hastalar 3 ilaçlı ve IT tedavili ortak indüksiyon ile tedavi ediliyorlar İndüksiyondan sonraki hafta içinde MRD durumlarına göre SR-düşük ve SR averaj gruplarına randomize ediliyorlar. SR yüksek grup ise tam güçlendirilmiş kemoterapi ile tedavi ediliyor ve DDI ve 2. DI sırasında MSS RT’si görüyorlar (RER hastalar tüm protokollerde tek DI alıyorlar zira 2. DI kürünün bir avantajı olmadığı gösterildi)

Uygulanan güncel tedavi planı İndüksiyon sonunda M2 Kİ olan veya MRD ≥ % 1 olan hastalar ek 2 hafta daha indüksiyon alıyorlar Çok yüksek riskli hastalar ilgili protokole kaydırılarak o protokolün uzatılmış indüksiyonu ile tedavi ediliyorlar Çok yüksek risk: 1-BCR-ABL füzyon transkripti; t (9;22) (q 34; q11) 2-< 44 kromozom ve/vaya DNA index < 0.81 3-≥ uzatılmış indüksiyondan sonra % 1 MRD 4- MLL rearrangement ve SER ve /veya indüksiyonda başarısızlık (15. gün M2/M3 Kİ ve/veya indüksiyon sonu MRD % 0.1 5-indüksiyon sonu M3 Kİ 6- indüksiyon sonu M2 Kİ ve /veya MRD % ≥1 ve uzatılmış indüksiyonla M1 Kİ ve immünfenotipleme ile % <1 blast durumuna erişilememesi

deksametazon CCG nin 1922 numaralı çalışması steroid olarak DXM ile PRD yi karşılaştırdı ve 4 yıllık EFS yi DXM kolunda anlamlı olarak yüksek buldu. Bu nedenle ana steroid artık çalışmalarda DXM Steroide bağlı ON yaşa ve indüksiyonda kullanılan steroid tipine bağlı. CCG-1961 indüksiyonda prednisone kullanan ve daha sonra devamlı DXM kullanan 10y üzeri hastalarda aralıklı DXM kullanan hastalara göre anlamlı derecede yüksek ON görüldü (%18 vs%6) İndüksiyon sırasında DXM kullanan hastalarda PRD kullanan hastalara göre daha fazla ON ortaya çıktı (11.6 vs. 8.7%;

deksametazon 1-9 y hastalarda indüksiyonda kullanılan steroid ne olursa olsun ON oranı çok düşük oldu (%2.7) Daha sonra devam eden çalışmalarda yüksek riskli protokollerde fazla ON görülmesi üzerine 10 yaşın üzerindeki tüm çocuklarda ON nedeniyle DXM kullanımı aralıklı hale çevrildi 10 y altındaki hastalar bundan böyle DXM un PRD a göre yararı göz önünde tutularak indüksiyon ve idamede hep DXM alacaklar ama ON azaltmak için DI da aralıklı DXM kullanacaklar 10 y üzerindeki tüm hastalar ON azaltmak için indüksiyonda PRD kullanacaklar daha sonra aralıklı DXM ile devam edecekler

asparaginaz POG çalışmalarında haftalık PEG asparaginaz kullanımının relaps ALL hastalarında remisyon indüksiyonu başarısızlık oranını 7 kat azalttığı gösterildi. Hipofibrinojenemi oldu ama kanama görülmedi. 144 hastadan 1’ inde trombotik veya hemorajik olay meydana geldi. Çok nadir olarak klinik pankreatit ve geçici hiperglisemi oluştu CCG 1961 yani tanı konmuş SR ALL hastalarında PEG ile E.coli asparaginazı karşılaştırdı. PEG asparaginazın 7. ve 14. gün Kİ lerinde daha fazla yanıt oluşturduğunu, indüksiyon ve DI fazlarında daha fazla asparaginaz düzeyleri saptandığını ve yüksek titrede asparaginaz antikorlarının oluşmadığını gösterdi

asparaginaz POG 8602 de haftalık 25.000IU/m2 dozda 24 hafta E. coli Asp kullandı ve EFS de bir artış gösterememesine rağmen klinik alerji nedeniyle hastaların %62 si kürlerini tamamlayamadı İlerleyen çalışmalarda 3 haftada bir uygulanan PEG Asp ın hastaların %90’ından fazlasında yüksek terapötik kan düzeyi sağladığı gösterildiğinden artık PEG-Asp 3 haftada bir olarak yeni protokollerde kullanılmaya başlandı. Bu aynı zamanda antikor oluşumunu da azaltacak bir uygulama

MTX Temmuz 2008 tarihinde CCG -1991 protokolünün sonuçları belli oldu ve IM fazında standart oral MP ve oral MTX koluna göre VCR ve lökovorinsiz artan dozda IV MTX kullanılan kolun daha üstün olduğu ortaya çıktı. Bu nedenle artık randomizasyon yapılmaksızın protokollerin IM ve DI fazlarında artan doz IV MTX yer almakta.

Çok yüksek riskli hastalar 6 grup hasta var BCR-ABL füzyon transkripti; t (9;22) (q 34; q11) < 44 kromozom ve/vaya DNA index < 0.81 uzatılmış indüksiyondan sonra ≥ % 1 MRD MLL rearrangement ve SER ve /veya indüksiyonda başarısızlık (15. gün M2/M3 Kİ ve/veya indüksiyon sonu MRD % 0.1 indüksiyon sonu M3 Kİ indüksiyon sonu M2 Kİ ve /veya MRD % ≥1 ve uzatılmış indüksiyonla M1 Kİ ve immünfenotipleme ile % <1 blast durumuna erişilememesi

Çok yüksek riskli hastalar Konsolidasyon bloğu 1 (3 hafta) IV Ifosfamid, IV Etoposit, IT MTX (ilk gün), TIT (daha sonra) Ph+ hastalara Imatinib , ve testise RT (gerekiyorsa) Konsolidasyon bloğu 2 (3 hafta) HD MTX , TIT, HD Ara-C± Ph+ hastalara Imatinib Transplanta uygun hastlara hazırlayıcı rejim(1 hafta) TBI, IV Etoposit, IV siklofosfamid

Çok yüksek riskli hastalar HSCT Post Transplant dönem ± Ph+ hastalara 16-24 haftadan itibaren Imatinib Transplant yapılamayan hastalara: Reindüksiyon blok 1 (3 hafta) Daunorubisin, siklofosfamid, Vincristin, İM asparaginaz, PO DXM, TIT + Ph+ hastalara Imatinib intensifikasyon blok 2 (9 hafta) MTX, TIT, Etoposit, siklofosfamid, HD Ara-C IM asparaginaz, + Ph+ hastalara Imatinib Reindüksiyon ve intensifikasyon blokları tekrar

Çok yüksek riskli hastalar İdame ilk 4 siklus HD MTX, TIT, PO MTX, Vinkristin,PO DXM, PO 6-MP, IV Etoposit, IV siklofosfamid , Ph+ hastalar için Imatinib idame 5.-12. sikluslar Kranial RT (tüm hastalar idame 5. siklusta) IV Vinkristin, PO DXM, PO 6-MP, PO MTX, Ph+ hastalar için Imatinib

T hücreli ALL T hücreli lenfoid maliniteler farklı biyokimyasal, immünolojik ve klinik özelliklere sahiptirler Önceleri prognoz diğer tiplere göre daha kötü idi. Son otuz yılda yoğun, yüksek doz çok ajanlı kemoterapilerin uygulanması EFS’yi %15-20 lerden %40-73’e yükseltti Güncel protokoller T hücreli ALL’nin sağ kalım oranlarını daha da iyileştirdi ancak oranlar %70-75 düzeyinde plato yapmaktalar (DFCI 85-01 ve 87-01, BFM-86)

T hücreli ALL Güncel POG T hücreli ALL protokolü POG 9404 tedaviye HDMTX ekleyerek NCI yüksek riskli hastalarda 4 yıllık EFS’yi eklenmeyen gruba göre%65.5 den %77.9’a çıkardı CCG 1961 protokolünde ise C koluna randomize olan hastalardan T hücreli olanların 5 yıllık EFS’leri HDMTX kullanmadan POG9404’dekine eşitti. NCI standart risk özellikleri taşıyan T hücreli ALL hastalarının çoğunluğu daha agresif tedaviden yarar gördüler (CCG-1952/1962 de %71, POG 9404 de %87.4- HDMTX kolunda %89.2) Bu nedenle bundan sonra T hücreli ALL hastaları COG çalışmalarında SR ALL protokolleriyle değil T-ALL için oluşturulmuş protokollerle tedavi edilecekler

T hücreli ALL Düşük Risk T-ALL Yaş 1-9.99 İlk geliş lökosit sayısı<50.000/mm3 Testiküler hastalık yok MSS 1 RER (8. gün veya 15. gün Kİ M1 ve 29. gün MRD<%0.1) 29. gün MRD< % 0.1 Düşük riskli hastalar kranial RT almazlar Bu hastalar artan doz MTX veya HDMTX’a randomize edilirler, nelarabin kullanmazlar Önceden steroid almış olmaları düşük riske girmelerini engelleyebilir

T hücreli ALL Orta Risk T-ALL NCI standart risk ve SER, MSS 2/3 veya testiküler hastalık veya NCI yüksek risk ve RER/SER, testis veya MSS farketmiyor ama 29. gün Kİ M1 ve MRD<%1 Tüm orta risk hastalar konsolidasyon veya DI fazında kranial RT ve beraberinde artan doz MTX veya HDMTX +Nelarabin alırlar MSS 3 olan hastalar HDMTX + nelarabin alırlar ve DI sırasında 1200 cGy değil 1800 cGy krainal RT görürler Testiküler hastalığı olanlar HDMTX+ Nelarabin alırlar ve testisteki cevaba göre konsolidasyonda RT de görebilirler

T hücreli ALL Yüksek Risk T-ALL Diğer özelliklerden bağımsız olarak indüksiyon sonu M2 Kİ ve %≥ 1.0 MRD si olan hastalardır Konsolidasyona kan değerlerinde düzelme beklenmeden başlanır. Tedavide en önemli fark artan doz MTX veya HDMTX olması ve nelarabin kullanılmasıdır Tüm yüksek riskli hastalar konsolidasyon veya DI fazında kranial RT görürler MSS 3 olan hastalar HDMTX alırlar ve DI sırasında 1200 cGy değil 1800 cGy krainal RT görürler Bu hastalara mutlaka HDMTX ve birlikte nelarabin de verilir (eksperimental kol) Testiküler hastalığı olanlar HDMTX+ Nelarabin alırlar ve testisteki cevaba göre konsolidasyonda RT de görebilirler

Nelarabine Lineage spesifik bir kemoterapötiktir Nelarabine (2-amino-9-B-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine) araG nin suda eriyen bir ön ürünüdür Endojen pürin nükleosid fosforilaz etkisine dayanıklı bir sentetik deoksiguanozin türevidir ve mikromolar konsantrasyonlarda T lenfoblastlar üzerinde sitotoksiktir Hücre içinde d-araGTP birikerek sitotoksik etki meydana getirir ve ribonükleotid redüktazı inhibe ederek DNA sentezini bloke eder B değil özellikle T hücreleri içinde olan bu birikim bu ilacın T hücre malinitelerinde kullanılmasına olanak sağlar

Testiküler hastalık Tanı sırasında sıklığı %1-2 TRT nin relapsı önlemedeki başarısı kanıtlanmamış ve belirgin geç toksisiteye neden olduğu biliniyor Birçok büyük merkez ve kooperatif gurup artık ALL’de testis tutulumunda TRT’yi rutin kullanmıyor SJCRH’dan bildirilen güncel bir raporda bu hasta popülasyonunda kullanılan TRT’nin sağ kalım avantajı sağlamadığı bildirildi Bu nedenle T hücreli ALL protokolünde testis tutulumu olanlarda indüksiyon sonunda tutulum kaybolursa TRT verilmiyor, tutulum devam edenlere konsolidasyonda 2400 cGy TRT veriliyor

İnfant ALL ALL’li infantların ve özellikle MLL-genini ilgilendiren bozukluğu olanların EFS’leri kötüdür Uluslar arası yayınlarda bu hastaların 3- 6 yıllık EFS leri % 22-%43 arasında değişir Tedavi başarısızlığı ilk 6-12 ay içindeki erken nükse bağlıdır Bu nedenle günümüzde tedaviler kısa, güçlü, yoğunlaştırılmış indüksiyon içeren ve yaşa bağlı doz azaltmanın olmadığı stratejiler üzerinde odaklanmıştır

İnfant ALL Ancak indüksiyon sırasında ölüm oranlarının artması (POG 9407 1. ve 2. kohortlar ve CCG1953) araştırmacıları daha sonra indüksiyonda DXM yerine PRD koymaya ve antrasiklinlerin dozunu azaltmaya yöneltti ve böylece toksik ölümler POG 9407 3. kohortda 18/74 den COG P9407 3. kohortda 8/134 e azalabildi The CCG-1953 infant ALL çalışmasında DXM çıkartılmadan ve daha yüksek doz MTX ile 4 yıllık EFS %43.7 ve OS %49.6 oldu ve MLL nin prognostik önemi teyit edildi Yaşın önemi ortaya çıktı ve MLL olan grupta >90 gün olan çocuklarda EFS %55.7 iken <90 gün olanlarda EFS sadece %10.6 oldu

İnfant ALL CCG-1953 de RT-PCR ile tüm MLL rearrangement’ları incelendi: t(4;11), t(11;19), ve t(9;11) 5 yıllık EFS sırasıyla %29, %30, %22 bulundu Diğer 11q23 lerde ise EFS %53.3 idi

İnfant ALL FLT3 tirozin kinaz erişkin ve pediatrik AML de önemli bir onkogen ve tedavi edici stratejiler arasında bu genin inhibisyonu da aktif olarak yer almaya başladı FLT3 infant ve çocukluk çağı ALL lerinin de patogenezinde son zamanlarda suçlanmaya başlandı En yüksek FLT3 mRNA ekspresyonu MLL geninin düzenlendiği infant (%80) ve çocukluk çağı (%5) ALL lerinde

İnfant ALL Bu nedenle konvansiyonel kemoterapi şemalarına bir FLT3 inhibitörü olan Lestaurtinib (CEP701)son zamanlarda eklenmeye başlandı Lestaurtinib tek başına değil kemoterapi ile kombine olarak kullanılıyor Önce kemoterapi, sonra lestaurtinib kullanılırsa sinerjistik hücre ölümü meydana gelir Önce lestaurtinib daha sonra kemoterapi verilirse antagonistik etki oluşur Lestaurtinib kemoterapiden hemen sonra verilmeli, kemoterapiden en az 24 saat öncesinde ise verilmemeli

İnfant ALL risk sınıflaması İnfant standart risk ALL: MLL-düzenlenmesi yok (5 yıllık EFS: %64) İnfant orta risk ALL: MLL-düzenlenmesi var, tanıda yaş >90 gün ( 5 yıllık EFS %45-52) İnfant yüksek risk ALL: MLL-düzenlenmesi var, tanıda yaş <90 gün (5 yıllık EFS %17-24)

İnfant ALL-HSCT İnfant ALL’de HSCT hakkında iyi sonuçlar rapor eden tek merkezli çalışmalar vardır Bu çalışmalar kontrolsuz, düşük hasta sayılı ve yüksek riskli olmayan hastaları da kapsayan çalışmalardır HSCT den yarar görülmediğini belirten çalışmalar da var Bunların en büyüğü Ponti de Legno grubunun yaptığı t(4;11) li 1983-1995 yılları arasında tedavi edilen 214 infant üzerinde yapılan çalışmadır ( referans)

İnfant ALL-HSCT POG-9407’de %19 , CCG-1953’de % 30 hastada BMT yapılmış. MLL-rearranged yüksek riskli hastalarda KT kolu ile BMT kolu arasında EFS farkıl bulunmamış İnterfant 99 protokolünde tüksek riskli hastalarda yapılan BMT de DFS %50, KT de DFS %37 (p=0.19) Bu bulgulara dayanarak HSCT ilk remisyonda yeni infant ALL tedavilerinde bir tedavi seçeneği olmaktan çıkartıldı

İnfant ALL-tedavideki yenilikler Tedavi protokolünde indüksiyonda toksisiteyi azaltmak için daunomisin dozu %15 azaltıldı E. Coli ASP yerine PEG-ASP kondu 7 günden küçük infantlar için IT tedavi dışındaki tüm KT dozları %25 azaltıldı 6 aydan küçük infantlar için IT tedavi dışındaki tüm KT dozları %11 azaltıldı İndüksiyon sonrası steroid PRD’dan DXM’a çevrildi (DXM daha iyi Kİ ve MSS kontrolü sağlıyor)

İnfant ALL-tedavideki yenilikler Önceki çalışmalarda saptanan yüksek relaps nedeniyle VP-16/CTX dozları güçlendirildi ve infant ALL hücrelerinin Ara-C ye olan hassasiyetleri nedeniyle VP-16/CTX’dan bir hafta sonra HDAra-C/PEG-ASP eklendi Hasta konforu açısından daha önceki protokollerde olan İM MTX, IV MTX’a çevrildi Daha önceki çalışmalarda tedavi bitiminden sonra erken relaps sayısı fazla olduğu için devam tedavisi toplam 24 ay tedavi olacak şekilde uzatıldı MLL-G hastalar 42. haftadan sonra diğer protokollerdeki idame tedavisine benzer 2 yıl sürecek bir uzatılmış devam tedavisi alacaklar (önceki çalışmalardaki yüksek relaps oranları nedeniyle)

Moleküler biyolojinin tedavide kullanımı Yüksek riskli B progenitör ALL olgularında %15 oranında belirgin artmış CRLF2 (cytokine receptor-like factor 2)olduğu gösterildi (B prekürsör ALL de %7, DS ALL de %53 CRLF2 gen düzenlenmesi olan olgularda JAK1 veya JAK2 de aktifleyici mutasyonlar ve erken lenfoid transkripsiyon faktör (IKZF1=ikaros)) geninde delesyon veya mutasyonlar olduğu saptandı. Ph+ ALL olgularının %80’inde var Bu anomalilere sahip hastaların tedavi sonuçlarının bunların raslanmadığı hastalara göre çok kötü olduğu ( %35vs %71 4 yıl relapssız sağ kalım) bulundu CRLF2 ekpresyonunda artış+ JAK kinazlarda mutasyon+IKZF1 deki değişikliklerin beraberce B hücre lökomogenezini uyardığı düşünülüyor ve bu yolların tedavi seçeneklerini geliştirmede hedef olarak kullanılması amaçlanıyor

Moleküler biyolojinin tedavide kullanımı ALL de ilk tanı sırasında IKZF1 deki ve CRLF2 deki değişiklikler ve JAK mutasyonları özellikle yüksek risk özellikleri taşıyan hastalarda FISH, Akım sitometresi, veya PCR/RT-PCR analizi ile saptanmalıdır CRLF2/JAK aracılığı ile meydana gelen transformasyon in vitro olarak JAK inhibitörleri tarafından engellenebildiği için JAK-STAT sinyalinin inhibitörleri hematopoetik malinitelerin tedavisinde kullanılan yeni klinik protokollere girmeye başlamışlardır

Moleküler biyolojinin tedavide kullanımı Transkripsiyon faktörlerinin hedeflenmesi 1-ATRA- APL’deki RAR alfa transkripsiyon faktörüne bağlanarak PML-RAR alfa proteininin degredasyonuna neden olur 2-arsenik trioksid-APL’deki PML-RAR alfa proteininin PML kısmına bağlanarak düşük dozlarda diferansiye edici, yüksek dozlarda apoptozu uyarıcı olarak görev yapar 3-sodyum butirat ve trikostatin A (TSA)-klasik PML-RAR alfa proteini yerine PLZF-RAR alfa (t(11;17) (q23;q12)) olan APL lerde histon deasetilatörlerini (HDACs) hiperasetilasyon yoluyla inhibe ederek histondeasetilaz aktivitesini azaltırlar ve transkripsiyonu aktive eder . Ayrıca AML1-ETO transkripti t(8;21) ihtiva eden AML M2 olgularında da myeloid differansiyasyonu artırdığı ve apoptozu uyardığı gösterilmiştir. Bu nedenle bu iki ajan AML ve APL tedavilerinde potansiyel ajan olarak çalışmalarda yer alması planlanmakta

Moleküler biyolojinin tedavide kullanımı Transkripsiyonun engellenmesi ve lökomogenezdeki genlerin sessizleştirilmesi için tek mekanizma histon deasetilasyonu değildir. Son yıllarda DNA metilasyonu ve bunun lökomogenez ve solid tümörlerdeki etkisi de ortaya çıkmıştır 5-azasitidin ve deoksi-5-azasitidin antineoplastik özellikleri nedeniyle kanser tedavisinde kullanılmaktadırlar ama son yıllarda demetile edici ilaçlar olarak gündemdedirler. DNA’ ya girerek Metiltransferaz enzimlerini bloke ederler ve DNA sentezini engellerler. 5- azasitidin erişkinlerde MDS tedavisinde kullanılmaktadır

Moleküler biyolojinin tedavide kullanımı Son yıllarda T-ALL hastalarında NOTCH 1 geninde aktive edici mutasyonlar olduğu gösterilmiştir. NOTCH yolu inhibitörlerinin de bulunacağı klinik protokoller oluşturularak T hücreli ALL tedavisinde başarıyı artırmak için çalışılmaktadır C/EBP proteinleri myeloid hücre farklılaşmasında önemli rol oynayan transkripsiyon faktörleridir. İnsan MDS ve AML hücrelerinde CEBP alfa da mutasyonlar olduğu gösterilmiştir. Bu transkripsiyon faktörlerinin uğradığı değişiklik sonucu meydana gelen farklılaşma durmasının CEBP genlerinin artmış ekspresyonu ile aşılıp aşılamayacağı araştırmacıların ilgi odağı olmuştur. ATRA’nın APL tedavisinde bu mekanizma ile de etki ettiği gösterilmiştir. Gelecekte AML tedavisinde ATRA ile birlikte CEBP geninin artmış ekspresyonunu sağlayan ilaçların tedavi protokollerine gireceği düşünülmektedir

Akut myeloid lösemi

Akut myeloid lösemi Prognostik faktörler: 1-kabul edilmiş olumsuz faktörler WBC> 100.000 Sekonder AML veya MDS ye bağlı AML Monozomi 7 FLIT3 ITD İndüksiyon sonu + MRD 2-olası olumsuz faktörler: Splenomegali FAB M4 veya M5 Remisyon için birden fazla kürün gerekmesi Yaş M1 ve auer cisimciği 73

Akut myeloid lösemi olası olumlu faktörler t(8;21) t(15;17) sağkalım 72% t(9;11/M3 ) Inv 16/M4eo Intermediate karyotip-sağkalım 43% Olumsuz karyotip: monosomy 5, monosomy 7, del(5q), and del(3q), diğer kompleks karyotipler- sağkalım 17% 74

Potansiyel risk faktörleri Prognostik faktör Yüksek Risk Olumlu Risk sitogenetik Delesyon 5q Monozomi 5 veya 7 t(15;17) inv (16) t(8;21) Sinyal ileti yolunda mutasyon FLT3-ITD, Yüksek ITD-AR Tedaviye yanıt Kötü yanıt Hızlı yanıt Meschinchi, Arceci. Oncologist. 2007;21:341-355 75

Moleküler değişiklikler FLT3 İnternal Tandem Duplikasyonu (ITD) Gendeki aktive edici mutasyon otonom, sitokinden bağımsız hücre çoğalmasına neden olur Prevalansı yaşa bağlı olarak artar Pediatrik AML hastalarının %12sinde FLT3-ITD var Büyük yaş , Yüksek lökosit sayısı ve düşük sağ kalım ile arasında kuvvetli bir ilişki var ITD ile wild-type alelin (ITD-AR) oranının >0.4 olması relaps riskini artırıp sağ kalımı %20’nin altına düşürür Meshinchi S, et al. Blood. 2006;108(12):3654-3661; Golub TR, Arceci RJ. Acute Myelogenous Leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5th edition. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 2006;591-644 76

Tedaviye yanıtın prognostik önemi 28. Gün Kİ 2 yıl overall <%20 >%20 pEFS (%) (%95 CI) 28 (23-34) 38 (31-45) 2 (0-5) pOS (%) 39 (34-45) 49 (42-56) 14 (6-23) 28. gün Kİ blast ≥ %20 (RR 2.8, 95% CI 1.7-4.7, P <0.001) *28. gün Kİ ilk kürden sonra 28. ile 42. gün arasında alınır. pEFS = probability of event free survival; pOS = probability of overall survival Kaspers GJ, et al. Blood. 2007;110. Abstract 1843. 77

Sonuçlar: MRD nin etkisi Sievers EL, et al. Blood. 2003;101(9):3398-3406 78

Güncel tedavi ve sonuçlar

Son pediatrik AML çalışmalarındaki EFS oranları

CCG-2891

CCG-2961

Gemtuzumab ozigomicin Gemtuzumab ozogamicin (GMTZ) rekombinan potent bir antitümör antibiyotik olan NAC-gamma calicheamicin’ e bağlı rekombinan insan anti CD-33 monoklonal antikorudur Erişkinlerde yapılan çalışmalar GMTZ’nin standart AML kemoterapi rejimleri ile emniyetli bir şekilde kombine edilebileceğini göstermiştir

AAML03PI

AAML03PI

AAML03PI

AAML03PI

AAML03PI

AAML03PI

Lestaurtinib (FLT3 kinaz inhibitörü) AML de FLT3 sinyalinin bulunmasının önemi gösterildikten sonra seçici FLT3 inhibitör aktivitesi olan düşük moleküllü ilaçlar geliştirildi Lestaurtinib (CEP-701) oral etkinliği olan indolocarbazole türevi bir ilaçtır ve ITD, nokta mutasyonu ve wild-type (WT) FLT3 ün fosforilasyonunu inhibe etme özelliği gösterir Preklinik çalışmalarda lestaurtinib’in primer erişkin ve pediatrik FLT3 mutasyonu olan AML blastlarını seçici olarak öldürdüğü gösterilmiştir Daha sonraki preklinik çalışmalarda ise standart kemoterapi ilaçlarına (daunorubicin, etoposide, mitoxantrone and cytarabine) ardışık olarak lestaurtinibin eklenmesinin AML hücre dizilerinde ve kemik iliği örneklerinde sinerjistik bir sitotoksisite gösterdiği kanıtlanmıştır

AAML06P1 İndüksiyon: AI (Ara-C 1000 mg/m2/doz q12h x 4 gün, idarubisin 2. günden itibaren 12 mg/m2/doz x3 gün. Lestaurtinib 5-28 günler arasında PO. İlk 6 hasta 50 mg/m2/doz x2/gün , eğer tolere edilirse ikinci 6 hasta 62.5mg/m2/doz x 2 /gün. 28. gün KİA ve BX de değerlendirme CR, CRp (trombositlerin kısmi düzelmesi ile CR) veya SD hastalar 2. kür KT alıyor (HD Ara-C: cytarabine 3000 mg/m2/doz q12 h 1-4 günler arasında, daha sonra lestaurtinib 5-28 günler arasında

AAML06P1 CR veya CRp hastalar HSCT olabilmeye veya diğer tedavilere adaylar Bu hastalar HSCT den önce idame tedavisi olarak sadece PO lestaurtinib alabiliyorlar (28. günlük 6 siklus) HSCT seçeneği olmayan hastalar lestaurtinib’ e aynı dozdan idame tedavisi olarak devam edebiliyorlar

Dikkatiniz ve sabrınız için teşekkürler.