KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ

Tanım CD5+ “B” lenfosit özelliklerini taşıyan , morfolojik olarak olgun lenfositlere benzer lösemik hücrelerin oluşturduğu lenfositoz , kemik iliği tutulumu ve sıklıkla lenfadenomegali, splenomegali, hepatomegali ile seyreden Kronik, klonal bir lenfoproliferatif hastalık.”

JAFFE et al BLOOD, 2008

Epidemiyoloji En sık görülen erişkin lösemi tipidir. Medyan yaş: 62-63 Tüm lösemilerin yaklaşık % 30’u > 65 yaş lösemilerinin % 40’ı Medyan yaş: 62-63 CTF olgularının % 23.7 (47/198)’si < 55 yaş Erkek/Kadın oranı = 2/1

KLL Etyolojisi Genetik faktörler Radyasyon Radon?, elektromanyetik alan ?, iyonize edici radyasyon ? Kimyasallar Çiftçiler ? Petrol ve lastik sanayii çalışanları ? Tıbbi durumlar Otoimmün vd hastalıklar ? Yaşam tarzı ile ilgili faktörler Genetik faktörler Aile öyküsü %5-10, aile içi risk 2-7 kat Irk Yaş MBL

Monoklonal B Lenfositoz Yaşla birlikte ortaya çıkış olasılığı artan Düşük yoğunluklu klonal “B” hücre populasyonu KLL fenotipli “B” hücre populasyonu: Erişkinlerin %3’ünde + Kriterler Periferik kanda başka bir sebebe bağlı olmayan monoklonal B hücre populasyonu “B” lenf < 5000/mm3 >3 ay süreli Asemptomatik,

MBL LPH KLL/SLL Regresyon Diğer Kalıcı MBL Sekonder zarar ? Risk Faktörleri Çevresel,genetik LPH KLL/SLL MBL Regresyon Diğer Kalıcı MBL Sekonder zarar ? Mikroçevre etkisi, olası bir antijen veya antijen benzeri

KLL- Klinik Semptomlar(1) Asemptomatik : % 10- 40 Lenfadenomegali +/- bası semptomları Splenomegali ve hepatomegali semptomları Halsizlik Ateş,kilo kaybı Lenfomalara göre daha az İnfeksiyonlar

KLL - Klinik Semptomlar(2) Diğer Deri belirtileri: OİHA , organ tutulumu, ikincil malignite belirtileri Deri belirtileri: Böcek sokmalarından sonra abartılı deri reaksiyonları Paraneoplastik pemfigus Trombositopeni ile ilgili kanama belirtileri,

KLL- Klinik Bulgular Tanı sırasında; Lenfadenomegali Splenomegali Hepatomegali İnfeksiyon Sternum hassasiyeti Kanama sıklık

Richter sendromu: KLL’den “büyük hücreli lenfoma” ya dönüşüm. %10-15 sıklıkla oluşur. Ateş , genel durum bozukluğu, lenfadenomegali ve organomegalilerde hızlı artış gözlenir .

KLL Tanı Kriterleri “B” Lenfosit sayısı >5000/mm3 “B” lenfosit >3 ay süreli Hallek M et al,IWCLL-NCI, Blood 2008

Kİ tutulumuna bağlı sitopeni varsa lenfosit sayısı > 5000/mm3 olması şartı yoktur. Tanı için Kİ tetkiki şart değildir (NCI KLL 2008)

KLL Tanı Kriterleri Tipik KLL Morfolojik Özellikleri (olguların %80’i) Olgun görünümlü Dar sitoplazmalı Nukleol görülmez Çekirdek yoğundur Gumprecht / smudge / basket h. Görülür Atipik hücre oranı (ör: prolenfosit) < % 55 Hallek M et al,IWCLL-NCI, Blood 2008

KLL: Tanı Kriterleri Tipik KLL İmmünfenotipleme bulgusu CD5 , CD19, CD23 + SIg soluk, CD22, FMC7 ve CD79b düşük+ veya - Kappa veya lambda klonalitesi + CD38, ZAP70 prognoz açısından önemlidir CD 43: KLL’de +,foliküler lenfomada –

KLL- LAB Bulguları-1 Lenfositoz : > 5000/mm3 “B” lenfosit Başlangıçta genellikle 10.000 - 20.0000 / mm3 arasında, bazı olgularda çok yüksek değerlerde . Anemi : Olguların % 15 - 20’sinde başlangıçta Hb < 11g/dl Normokrom-normositik Trombositopeni : Başlangıçta olguların % 10’ unda < 100.000/ mm3

Anemi Nedenleri: Kemik iliği infiltrasyonu Splenomegali,hipersplenizm Otoimmün hemolitik anemi Kemik iliği infiltrasyonu Splenomegali,hipersplenizm Myelosupresif tedaviler Saf eritroid dizi aplazisi Diğer nedenler : kanama kr hastalık beslenme bozukluğu vd

LAB Bulguları Otoimmün hemolitik anemi ; Haptoglobin azalır, LDH , indirekt bilirübin, retikülosit , ürobilinojen artışı ve Coombs +’liği Hipogamaglobulinemi veya nadiren monoklonal paraproteinemi

LAB Bulguları-3 Kemik iliği: Tüm çekirdekli hücrelerin > % 30’ u olgun görünümlü lenfositlerden oluşur. Tanı için şart değildir!!! Tedavi öncesinde yapılmalıdır (sonraki yanıt kontrolünde karşılaştırma amacıyla) Sitopenilerin nedenini açıklamada faydalıdır. Lenf bezi biyopsisi : Küçük lenfositik lenfomadan ayrılamaz, tanı için gerekli değildir.

AYIRICI TANI Monoklonal B Lenfositoz Lenfositoz nedeni olan infeksiyonlar ( İnf. Mononükleoz , boğmaca, İnf lenfositoz , toksoplazmoz vd : KLL yaş grubu için uygun değil) Prolenfositik lösemi Hairy cell lösemi , Lenfomalar ( özellikle lösemik tipleri ) Mantle cell lenfoma: CD5+ CD23-,t(11:14)+,cyclinD1+ SMZL Sezary sendromu Makroglobulinemi Akut lenfoblastik lösemi

Ayırıcı Tanı Selim poliklonal “B” lenfositoz Orta yaşlı kadın Sigara+ Çift çekirdekli lenfositler (%10-30) Poliklonal “B” lenfositoz Poliklonal IgM artışı HLA-DR7 İso3q, multi bcl2/IGH rearanjmanı

Lösemik Tablo Yapabilen B Hücreli Lenfoproliferatif Hastalıklar Primer Lösemiler KLL KLL/PL Atipik KLL B-PLL HCL HCL-V B hücreli Lenfoma / Lösemi SMZL FL MCL Lenfoplazmositik lenfoma Büyük hücreli lenfoma

Lösemik Tablo Yapabilen T Hücreli Lenfoproliferatif Hastalıklar Primer lösemi T-PLL LGL-lösemi Lenfoma/Lösemi Sezary sendromu ATLL Büyük hücreli lenfoma Pleomorfik T hücreli lenfoma

KLL’de Prognoz 1/3 1/3 1/3 Agresif ve başlangıçta tedavi gereksinimi olanlar Yavaş seyirli ve hiç tedavi gerekmeyen olgular KLL 1/3 1/3 1/3 Başlangıçta yavaş seyirli, giderek tedavi gereksinimi olan olgular

EVRELEME

Prognoz Parametre İyi Kötü Binet Evresi A B ve C Rai Evresi O,I II,III,IV Kemik iliği tutulumu Non-diffuz Diffuz Kemik İliği Lenfosit% < 80 > 80 Periferik k. Prolenfosit% < 10 > 10 Lökosit sayısı <50 x109 / L > 50x 109 / L Lenfosit 2x katlanma süresi >12 ay < 12 ay LDH / β2 M / sCD44 Timidin kinaz ve sCD23 Normal Yüksek CD38 Düşük Yüksek IgVH geni Mutant non-mutant ZAP 70 - + Sitogenetik del 13 del 11,17, Normal,tri 12

Komplikasyonlar İnfeksiyonlar Otoimmün sitopeniler Saf eritroid dizi aplazisi İkincil maligniteler Dönüşümler

Dönüşümler : Prolenfositik dönüşüm Prolenfositik lösemide prolenfosit oranı : > % 55 Akut lenfoblastik lösemi Richter sendromu M. Myeloma Hodgkin hastalığı

KLL Endikasyon olmadan başlanılan tedavinin yaşam süresi üzerinde olumlu etkisi olmaz!! Tedavi İleri evre (III,IV) semptomatik, progresif olgular tedavi edilirler.

KLL- Tedavi Spesifik tedavi-1: Tek ajanlı (alkilleyici) tedavi : Chlorambucil (Chl) (Klorambusil) , Cyclophosphamide( C ) (siklofosfamid) Çok ajanlı tedavi : CHOP COP Chl + P C= Cyclophosphamide H = Adriamycine O = Vincristin P = Prednisolone Bu tedavi yöntemleri arasında 1-Yanıt oranları açısından anlamlı fark yoktur 2-Hepsinde tam yanıt elde etme şansı oldukça düşüktür. Chl=Chlorambucil P: Prednisolone C= Cyclophosphamide O = Vincristin P = Prednisolone

Spesifik tedavi-2: KLL- Tedavi Purin analogları : Fludarabine ( % 70 yanıt ,% 30 tam yanıt) Cladribine ( > % 50 yanıt , % 10 -15 tam yanıt ) Monoklonal antikorlar: Anti CD52, Anti CD20 vd

Spesifik tedavi-2: Kombinasyonlar KLL- Tedavi Kök hücre nakli : Purin analoğu + alkilleyiciler (ör:FLD+siklofosfamid) Kemo-immünoterapi: en yüksek yanıt ve yanıt süresi ör: Purin analoğu + alkilleyici+ monoklonal antikor (antiCD20) Kök hücre nakli : genç /yüksek riskli/refrakter/nüks olgularda)

Destekleyici ve diğer tedaviler: KLL- Tedavi Destekleyici ve diğer tedaviler: Otoimmün hemoliz varlığında : Kortikosteroid vd İnfeksiyonlarla mücadele İntravenöz Ig Transfüzyon desteği

Saçaklı (tüylü) Hücreli Lösemi Medyan yaş: 55 Pansitopeni : % 50 Splenomegali > LAP Myelofibroz Fırsatçı infeksiyonlar Otoimmün olaylar CD 25 ,CD11c, CD103+, CD 5 – TRAP + Tedavi Splenektomi IFN Purin analogları (>% 70 TR) 2CDA Pentostatin

Prolenfositik Lösemi İleri yaş (% 50 >70 yaş) Çok yüksek lökosit sayısı (>100.000/mm3 ) Belirgin splenomegali Hızlı seyir / tedaviye yanıt kötü TEDAVİ: Purin analogları ve MoAb (anti-CD52/anti-CD20)