Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Gebe hasta HIV pozitif! erken dönem ve travay yönetimi 20-21 EYLÜL 2018 HIV KAMPI Dr.Öğretim Üyesi Mehmet Çabalak

Adults and children estimated to be living with HIV/AIDS (2016) HIV: A Global Pandemic Adults and children estimated to be living with HIV/AIDS (2016)

36.9 milyon HIV ile birlikte yaşayan insan (2017) 21.7 milyon HIV ile yaşayan insan ART tedavisine ulaşabildi (2017) 1.8 milyon insan HIV ile yeni enfekte oldu (2017) 940 000 insan AIDS ile ilişkili hastalıklardan öldü (2017) Bu güne kadar 77,3 milyon kişi enfekte ve 35,4 milyon kişi öldü (2017) 1.8 milyon çocuk (<15y) (2017) Yaklaşık 1.4 milyon gebe (2017)

15. 090 Türkiye vaka sayısı 2017 2015 2 270 yeni vaka sayısı 2016 2 570 yeni vaka sayısı 2017 3 000 civarı vaka 2018 ????

Gebe HIV enfeksiyonu ???

Ne yapalım? Anneden bebeğe geçiş riski nedir? Tedavi başlayalım mı? Başlarsak tedaviye ne başlayalım? Doğum nasıl olmalı? Anne sütü verilebilir mi? Bebeğe tanı nasıl konulacak? Bebeğe tedavi verilecek mi? Bebeğin izlemi nasıl yapılacak?

Ne yapalım? Viral yükün değerlendirilmesi HIV RNA PCR: Tanı-tedavi başlandığında 1 ay sonra Tam viral baskılanma başlanan kadar aylık (Genellikle 16-24 hafta) 3 ayda bir 34-36 GH arası değerlendirme

Anneden bebeğe geçiş riski nedir? Antenatal Peripartum Emzirme dönemi En riskli dönem peripartum dönem

Riski arttıran durumlar: Erken membran rüptürü Maternal yüksek viral yük Maternal düşük CD4 sayısı Annede AIDS Vajinal doğum, VL >1000 kopya/ml Preterm infant Emzirme

Anneye tedavi başlanmalı mı? Tüm rehberler virolojik, immünolojik ve klinik parametrelerden bağımsız olarak tüm gebelere ART önerilir.

Rehberler

Virolojik yetersizlik durumunda Tedavi ne başlayalım ? EACS önerileri Gebe kadında ART başlama kriteri ; gebe olmayanlarla aynı En az 3. trimestre kadar ve özellikle doğum sırasında HIV –VL yük baskılanmalıdır. Bulaş riski % 0-0,5 Direnç testi gebe olmayan kadınlar gibidir. ART başlamadan önce ve Virolojik yetersizlik durumunda

1. ART tedavisi alırken gebelik planlanıyorsa EACS 2017 Gebelik süresince bazı kontraindike rejimleri almadıkça ART tedavisi sürdürülmeli (ddI, d4T, üçlü NRTI kombinasyonları)

2. ART tedavisi alırken gebe olanlar EACS 2017 Gebelik süresince bazı kontraindike rejimleri almadıkça ART tedavisi sürdürülmeli. (ddI, d4T, üçlü NRTI kombinasyonları)

3.Tedavi naive iken gebe olanlar Mümkün olan en kısa sürede ART tedavisi başlanmalı, güçlü öneri

4.Üçüncü trimestir veya 2. trimestir sonlarında izleme başlanan kadınlar Hemen derhal ART tedavisi başla; HIV-VL hızlıca azalmasını elde etmek ve doğum zamanına kadar HIV –VL saptanamaz seviyede emin olmak için INSTI düşünülmeli

5. HIV-VL 3. trimestirde saptanamaz seviyede olmayan kadınlarda Direnç testlerine göre biçimlendir Eğer hızlı HIV-VL azalması elde edilemiyorsa değiştirmeyi ve INSTI eklemeyi düşün

HIV’in Replikasyonu

Antiretroviral Ajanlar Non-nükleozidler Nevirapine (Viramune) Delavirdine (Rescriptor) Efavirenz (Sustiva,stocrin) Delavirdine (DLV) Rilpivirin (RPV) edurant Etravirin (ETV) Intelence Protez inhibitörleri Saquinavir (Invirase, Fortovase) Indinavir (Crixivan) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Amprenavir (Agenerase) Lopinavir/ritonavir (Kaletra) Atazanavir (Zrivada ,Reyataz ) Fosamprenavir (Telzir) Darunavir (DRV) prezista Tipranavir (TPV) Aptivus Nükleozitler Zidovudine (Retrovir) Didanosine (Videx EC) Stavudine (Zerit, Zerit ER) Zalcitabine (Hivid) Lamivudine (Epivir) Abacavir (Ziagen) ZDV/3TC (Combivir) ZDV/3TC/ABC (Trizivir) Emtricitabine (FTC veya Coviracil) Nükleotidler Tenofovir (Viread)

Antiretroviral Ajanlar İntegraz İnhibitörleri Raltegravir (RAL) 400mg 2x1 60 tb Isentress,MSD Elvitegravir (EVG)/c gılead Dolutegravir (DTG) 50 mg 1x1 30 tb Tivicay, gsk Füzyon inhibitörleri Enfuvirtide (ENF, Fuzeon) CCR5 Ko-reseptör Antagonisti -Maraviroc (MRV, Celsentri )

HIV Tedavi Rejimleri 2 NRTİ + 1 NNRTİ 2 NRTİ + Pİ 2 NRTİ + İntegraz İnhibitörü

Gebede antiretroviral rejimler EACS 2017 Gebe olmayan kadınlarla aynı RAL, DTG, RPV veya DRV/r devam edilebilir. EVG/c alan kadınlarda HIV-VL sık izlenmeli ve gebelik boyunca ilaç seviyesinin tespitine ihtiyaç olabilir. PI/r arasından ATV/r tercih edilir.

Gebede antiretroviral rejimler EACS 2017 EFV başlangıç tedavisi için gerekliyse gebe kişilere uygulanabilir alternatiftir. Eğer gebelik öncesi başlanmışsa devam edilebilir. NVP başlangıçta olmamalıdır, eğer gebelik öncesi başlanmışsa devam edilebilir . Gebelikte TAF ve COBI ile sınırlı deneyim, başlangıç rejimlerinde tavsiye edilmez.

Gebelik süresince kontraindike ilaçlar EACS 2017 ddI, d4T, üçlü NRTI kombinasyonları

Gebe ve Çocuk • 2015 yılında HIV ile yaşayan gebe kadınların % 77’ si bebeklerine HIV geçişini önlemek için ART aldı • Çocuklar arasında yeni HIV enfeksiyonu 2010’ dan beri % 50 azaldı

Doğum şekli nasıl olmalı? DVY? C/S?

DHHS Geçiş ve doğum şekli – HIV RNA > 1000 k/mL olan veya doğuma yakın başvuruda HIV düzeyi bilinmeyen kadında HIV geçişini azaltmak için gebeliğin 38.haftasında sezaryen önerilir (AII)

DHHS ART ile HIV RNA ≤ 1000 k/mL olan gebeye, perinatal geçiş oranının düşüklüğünden dolayı sezaryen rutin olarak önerilmez (AII) Membran rüptüru sırasında ART ile HIV RNA ≤ 1000 k/mL olan kadında perinatal geçiş riskinde artış olmaz ve vajinal doğum önerilir.(BII)

Doğum sırasında ilaç kullanılmalı mı? İntrapartum profilaksi DHSS : HIV RNA > 400 kopya /ml ise Doğumdan 3 saat önce başlanan Zidovudine Profilaksisi ; 2 mg/kg yükleme 1 saat içerisinde 1 mg/kg/saat idame (Göbek kordonu kesilene kadar)

Doğum sırasında ilaç kullanılmalı mı? İntrapartum profilaksi EACS 2017 Doğumda ZDV kullanımı – Sadece gebelik 34-36. haftasında VY > 50 k/ mL

Doğumda tek doz NVP EACS 2017 Önerilmez

Anne sütü verilmeli mi ? EACS 2017 EACS emzirmeyi önermemekte. Emzirmeye devam eden vakalarda anne ve bebeğin her ikisininde virolojik monitorizasyonu ve klinik izleniminin artırılarak takip edilmesini tavsiye etmekte.

Maternal HIV durumu bilinmiyorsa: Serolojik test annede ya da bebekte yapılmalıdır; annenin HIV durumunu tespit eder. 2006 CDC tüm hamile kadınlarda HIV testini önerir ve annelerden yazılı onay gerekmez.

Bebeğe profilaksi verelim mi? DHHS Postnatal bulaş profilaksisi – Postpartum 6 saat içinde oral ya da GIS sorunu olanlarda IV zidovudin olarak başlanmalı – Zidovudin 6 hafta sureyle verilmeli – Bebekte zidovudin dozu aşağıdaki şekilde önerilmektedir: • PO doz: 2 mg/kg 6 saat arayla veya 4 mg/kg 12 saat arayla • IV doz: 1.5 mg/kg 6 saat arayla Anne antenatal tedavi almamışsa - 6 hafta Zidovudine + 3 doz Nevirapine

OLGU 1 20 yaşında kadın hasta, SABAHA97, kadın doğum servisine 38 haftalık gebelik nedeniyle yatış yapılmış. Anemnezinde hastanın 1. gebelikte HIV pozitif olduğu, normal vajinal yol ile doğum yaptığı, bebeği emzirdiği, son üç senedir kontrolü olmadığı ve gebelik boyunca ART tedavisi almadığı öğrenildi. Herhangi bir semptom/bulgu yok İkinci gebeliği için normal vajinal yol ile doğumun planlandığı öğrenildi. Eşi HIV negatif

OLGU 1 Doğum için yatış yapılmış, Üçüncü trimestir, travay sırasında başvuru, süremiz kısıtlı Hasta takipsiz, HIV RNA bilinmiyor, CD4 bilinmiyor, ART tedavisi almıyor. 2. Gebelik 1. çocuk geçiş var mı?

Biz ne yaptık Tenofovir (TDF) 300mg + Emtrisitabin (FTC) 200 mg 1x1 po + Dolutegravir (DTG) 50 mg 1x1 po başladık. Annenin CD4: %23 (358), HIV RNA:274 000 IU/ml Doğum C/S yapıldı. İntrapartum yükleme ve idame profilaksisi verdik. İlaç temininde ?????

Biz ne yaptık: Anneye ART tedavisi başladık Intrapartum profilaksi başladık C/S ile doğum Bebeğe 6 hafta Zidovudine başladık Anne sütü önermedik HIV RNA PCR gönderdik Anne ve bebeği HIV RNA PCR için kontrole çağırdık.

Biz ne yaptık Bebeğin 15. gün kanda HIV antikoru pozitif, HIV virüs yükü negatif saptandı. Birinci ayında bakılan anti HIV antikoru pozitif, HIV virüs yükü negatif olarak saptandı. Daha sonra bebek izlemi yapılamadı.

1. Olgu Direnç Testi PI NRTI NNRTI atazanavir/r (ATV/r) Susceptible zidovudine (AZT) Intermediate Resistance stavudine (D4T) Intermediate Resistance didanosine (DDI) Low-Level Resistance emtricitabine (FTC) Susceptible lamivudine (3TC) Susceptible tenofovir (TDF) Low-Level Resistance   NNRTI efavirenz (EFV) Susceptible etravirine (ETR) Susceptible nevirapine (NVP)Susceptible atazanavir/r (ATV/r) Susceptible darunavir/r (DRV/r) Susceptible fosamprenavir/r (FPV/r)Susceptible indinavir/r (IDV/r) Susceptible lopinavir/r (LPV/r) Susceptible nelfinavir (NFV) Susceptible saquinavir/r (SQV/r) Susceptible tipranavir/r (TPV/r) Susceptible

2. OLGU 29 y, K, 1. gebelik, AIZAAB89, FAS uyruklu 27. hafta gebelik sırasında HIV pozitif Eşi HIV negatif TDF +FTC 1x1 po , DTG 1x1 po başladık. T.B. HIV RNA; 388 400, CD4; 340, %21 1. ay HIV RNA; çalışılamadı, CD4; 402, %28 2. ay HIV RNA; negatif , CD4; 423, %31 (28.08.2018 ) Profilaksi için IV Zidovudin temin edildi. Bebek için oral Zidovudin temin edildi. Tedaviyi düzenli kullanılması önerildi. C/S için Kadın Doğum takibi önerildi. Hasta 28.08.2018 tarihinde 35. haftada C/S ile doğum yapıldı.

2. OLGU Anneye ART tedavisi başladık Intrapartum profilaksi başladık C/S ??? ile doğum Bebeğe 6 hafta Zidovudine ve Nevirapin??? tedavisi başlanıldı. Anne sütü önermedik HIV RNA PCR gönderdik Anne ve bebeği HIV RNA PCR için kontrole çağırdık Bebeğin doğumda kanında HIV antikoru pozitif, HIV virus yükü negatif saptandı.

2. OLGU NRTI ve NNRTI PI Hastada HIV-1 RT bölge sekanslaması başarılı değildir. Bu nedenle NRTI ve NNRTI ilaç gruplarının duyarlılığı analiz edilememiştir. atazanavir/r (ATV/r) Susceptible darunavir/r (DRV/r) Susceptible fosamprenavir/r (FPV/r)Susceptible indinavir/r (IDV/r) Susceptible lopinavir/r (LPV/r) Susceptible nelfinavir (NFV) Susceptible saquinavir/r (SQV/r) Susceptible tipranavir/r (TPV/r) Susceptible

3. OLGU 21 yaşında Suriye uyruklu kadın hasta, Dış merkezde kadın doğum servisine 38 haftalık gebelik Hastanın yapılan tetkiklerinde ELİSA ile HIV testi pozitif bulunmuş. Hastaya C/S ile doğum yapılmış, Bebeğe zidovudin ve nevirapin tedavisi başlanılmış, Annenin emzirmemesi ve enfeksiyon hastalıkları poliklinik kontrolü önerilmiş. Hasta 1 ay sonra enfeksiyon hastalıkları polikliniğine başvurdu.

Hastadan HIV RNA, CD4 ve direnç testleri istenildi. Eşi HIV negatif tespit edildi. ART olarak Tenofovir + Emtristabin + Raltegravir başlanıldı. Annenin CD4: 358 (%23), HIVRNA: 274000 IU/mL saptandı. Bebeğin doğumda kanında HIV antikoru pozitif, HIV virus yükü negatif saptandı. Bebeğin kimlik kartı çıkartılamadığı için takipleri yapılamadı. Annenin takibi devam edilmektedir.

4. OLGU 22 yaşında Türk vatandaşı kadın hasta, Dış merkezde 5cm vajinal açıklığı olan 38 haftalık gebe, vajinal doğum için yatış yapılmış. Tetkiklerinde ELİSA ile HIV testi pozitif saptanmış, hastanemize yönlendirilmiş. Anneye antepartum zidovudin tedavisi başlanıldı. C/S ile doğum yapıldı. Bebeğe zidovudin ve nevirapin tedavisi başlanıldı Annenin emzirmemesi önerildi. Eşi’de HIV pozitif tespit edildi. Direnç testleri istenildi. Hem gebeye hemde eşine ART olarak Tenofovir + Emtristabin + Dolutegravir başlanıldı.

HIV enfeksiyonu önemli bir kısmı gebeliğin son dönemlerinde ve doğum sırasında tespit edilebilmekte olup yüksek HIV viral yükü ile doğuma girilmektedir. Ayrıca doğumda tespit edilen vakalarda sezaryen planlanamadığından vajinal doğumların ve erken membran rüptürlerinin önüne geçilememektedir. Tüm bunlar bebeğe perinatal geçiş riskini artırmaktadır. Plazma HIV RNA kopya sayısı veya CD4 T hücresi sayısına bakılmaksızın, HIV ile infekte gebe kadınların tümüne, perinatal geçişi önlemek için antepartum ART başlanmalıdır.

Doğum sırasında anneye intravenöz yoldan ve devamında bebeğe oral yoldan profilaktik zidovudin kullanımının, anneden bebeğe HIV geçişini azalttığı kesin olarak gösterilmiştir ve önerilmektedir. Doğum sonrası ilk 6 saatte olmak üzere zidovudin başlanmakta ve 6 hafta devam edilmektedir. Yüksek riskli bebeklere ayrıca nevirapin ve/veya lamuvudin tedavisi de kullanılmaktadır. Elektif sezaryan ile doğumda zidovudin infüzyonunun bulaş riskini %87 azalttığı gösterilmiştir.

Özet Tüm hamilelere HIV taraması yapılmalı HIV(+) olan hamilelere tedavi başlanmalı Doğumdan önce ve doğum sırasında Zidovudine profilaksisi yapılmalı Yenidoğana 6 hafta Zidovudine profilaksisi Anne sütü verilmemelidir. Standart tanı : HIV DNA/RNA PCR Doğumdan sonra, 2-4 hafta, 8 hafta, 4 -6 ay izlenmeli

Yeni doğan bebeğe nasıl tanı konulur Yenidoğanlarda HIV tanısı koymak, transplesantal geçen antikorlar nedeniyle zor olabilir. Maternal HIV antikorları aylarca devam edebilir.

HIV enfekte anneden doğan 271 bebekte yapılan bir çalışmada 234 enfekte olmayan bebek izlenmiş. Ortalama maternal antikor kaybolma süresi 10,3 ay 1 hastada 18 aydan sonra kaybolmuş

HIV enfekte anneden doğan bebeklerde HIV PCR Eğer anne uygun ART alıyorsa ve bebek düşük riskte ise test 14-21 gün 1-2 ay 4-6 aylarda yapılmalıdır ve herhangibirinde pozitif bir sonuç doğrulanmalıdır.

Tedavi almayan yada hamilelikte tanı alan annelerden doğan bebeklerde test Doğumdan sonra 14-21 gün 1-2 ay 4-6 aylarda yapılmalıdır İlk 3 günde (+) sonuç: in utero geçiş >3 gün (+) sonuç: peripartum geçiş

Bebeği HIV (-) kabul edebilmek için 2 negatif test 1) 2 hafta ve sonrası 2) 4 hafta ve sonrası Kesin HIV (-): 1 ve 2’ye ek olarak 4 ay ve sonrasında bakılan negatif sonuç

Teşekkürler