GEBELİKTE TERATOJENİTE İ Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Dr. Rauf Melekoğlu İ Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

GEBELİKTE İLAÇ KULLANMA NEDENLERİ Yaşam kalitesini artırmak Gebelikte oluşan maternal hastalık Fetal tedavi Zorunlu ilaç kullanımı: antiepileptik, antidiyabetik, antikoagulan Fark edilmeyen gebelik veya tedavi sırasında gebe kalma

TERATOJENİK ETKİNİN SONUÇLARI

TERATOLOJİ TERATOJEN : Yapısal veya fonksiyonel kalıcı hasar oluşturan ajanlar-kimyasal, enfeksiyonlar, ısı, radyasyon, ilaçlar HADEJEN: Organ maturasyon ve fonksiyonunu bozan ajanlar TROPHOJEN: Büyümeyi bozan ajanlar TERATOJEN

GEBELİK DÖNEMLERİ Prediferansiasyon dönemi Konsepsiyon sonrası iki haftalık dönem İlk dönem; implantasyon öncesi Zigotun bölünme dönemidir ve ilaçların etki olasılığı? İkinci dönem; implantasyon sonrası, Hücrelerin tümü ilaç etkisi sonucu ölür ve gebelik sonlanır. Ölen hücrelerin yeri multipotent hücreler tarafından doldurulur ve normal gelişim devam eder.

GEBELİK DÖNEMLERİ Fertilizasyondan sonraki ilk 2 haftalık Periyot  preimplantasyon dönemi Bu dönemde teratojenlere maruziyet Durumunda ya embriyo hiç etkilenmez ya da düşükle sonuçlanır  YA HEP YA HİÇ DÖNEMİ

Organagenezis dönemi ( embriyonik dönem ) GEBELİK DÖNEMLERİ Organagenezis dönemi ( embriyonik dönem ) Konsepsiyondan sonraki 3 - 8 hf arasındaki veya son adet tarihinden sonraki 5 -10 hf arasındaki dönemdir. Bu dönemde bir çok organ sisteminde farklılaşma gerçekleşmektedir ve malformasyonların oluşma olasılığının en yüksek olduğu dönemdir.

GEBELİK DÖNEMLERİ Histogenezis ve maturasyon dönemi ( fetal ) 8.hf sonrası; organ boyutlarında artış ve fonksiyonel olgunlaşma dönemidir. Birçok organ şekillenmiş olduğu için yapısal malformasyon oldukça enderdir. Fonksiyonel bozukluklar: SSS, göz, genitoüriner sistem, damak ve işitme sistemi. SSS: mikrosefali, mental retardasyon ve davranış bozuklukları

Teratojen Etkilenen Yenidoğan % Alkol % 30 Thalidomide % 20 Hydantoin % 10 Warfarin % 8 Lithium % 7 Diazepam % 1

FDA SINIFLAMASI

TERATOJENİTE MEKANİZMALARI Histogenezis ve maturasyon dönemi ( fetal ) Fetal genetik yapının etkisi Folik asit metabolizmasının bozulmasının etkisi ( nöral tüp defektleri, kardiyak defektleri, yarık damak-dudak ) Paternal maruziyetin etkisi

GEBELİKTE İLAÇ KULLANIMI VE DANIŞMANLIK Medikal öykü Hastalıkla ilişkili teratojenite İlaç kullanım gerekliliği Aile öyküsü (anne / baba ) Genetik öykü Obstetrik öykü Çalışma ortamı ( radyasyon, toksik kimyasal/gaz )

GEBELİKTE İLAÇ KULLANIMI VE DANIŞMANLIK İlaç ismi (aktif madde) Reçete Farmakokinetik Kullanım zamanı (gebelik haftası) Doz ve kullanım yolu

HEKİMİN AİLEYE İLETMESİ GEREKEN BİLGİLER İlaç kullanmamış genel populasyonda malformasyon riski nedir ? Rölatif risk nedir ? Ailenin malformasyonlu bir bebeğe sahip olma riski nedir ?

HEKİMİN AİLEYE İLETMESİ GEREKEN BİLGİLER İlaca bağlı oluşabilecek Malformasyonlar nelerdir? Malformasyonların prognozu ve tedavisi nedir ? Malformasyonların prenatal tanı olanağı varmıdır ? TÜM POTANSİYEL TERATOJENİK ETKİLERİN KESİN OLARAK TANISINI KOYABİLECEK TEST YOKTUR !

BİLİNEN TERATOJENLER

ALKOL: kardiak, sss, kraniofasiyal ANTİKONVÜLZAN: orofasiyal, kardiak, sss WARFARİN: nasal/midface hipoplasi, dorsal midline sss displazisi ACE İNH: renal, iugr RETİNOİD (İSORETİNOİN, ETERTİNATE): kraniofasiyal, kardiak, sss, kulak HORMON (ANDROJEN, ESTROJEN): virilizan, maskulen, ambigus genitale; genital anomali ANTİNEOPLASTİK (SİKLOFOSFAMİD, MTX, AMİNOPTERİN): ekstremite,kraniyofasiyal

ANTİBİYOTİK (TETRASİKLİN, AMİNOGLİKOZİD, SULFONAMİD): iskelet, renal, ototoksik ANTİFUNGAL (GRİSEOFULVİN, FLUKONAZOL): cilt, iskelet, sss, damak, ekstremite ANTİVİRAL (RİBAVİNİN): hidrosefali, ekstremite antimalaryal (klorokin, kinin): iumf, anomali TÜTÜN: kraniyofasiyal, gıs, ıugr, ptd, abort, plasenta KOKAİN: kardiak, sss, gis TALİDOMİD: ekstremite, kardiak, kulak, GIS

SEKS HORMONLARI Androjenik ilaçlar: androjenik progestins (19-nortestosterone) ve testosterone ( danazol ) Dişi fetusta virilizasyon Labioskrotal füzyon ve kliteromegali Erkek fetus üzerine olumsuz etkisi yok Etkinin şiddeti ilaca, doza ve gebelik haftasına bağlı. Labioskrotal füzyon 9.hf önce, kliteromegali tüm gebelik boyunca kullanımda. Yüksek doz ve androjenik progestinlerde risk fazla (%1–2) Gebeliğin erken döneminde ilaç kesilirse, ilk trimester kullanımına bağlı olumsuz etki oldukça azdır.

Dietilstilbestrol (DES) Vajinal berrak hücreli kanser VIN, CIN riskini arttırır. Genital traktüs anomalileri KIZ hipoplastik uterus, T şeklinde uterus, servikal ve tuba anomalileri ERKEK  hipospadias, kriptorşidizm, mikrofallus

ORAL ANTİKOAGULANLAR Warfarin, Coumarin Nazal hipoplazi, koanal atrezi Optik atrofi İskelet maturasyon bozukluğu (vertebral, femoral epifiz defektleri) WARFARİN EBRİYOPATİSİ Mikrosefali, SSS anomalileri İUGR Fetal ve neonatal kanama Risk 8-14.hf arası kullanımdadır 8-10.hf arası kemik ve nazal anomaliler (%10-25) 10-14.hf arası SSS,göz anomalileri (%?) Geç gebelik döneminde kanama riski var

ANTİKONVÜLZAN Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital İUGR, Mikrosefali, Yüzde deformasyon, distal falanks ve tırnak hipoplazisi, polidaktili Spina bifida ( CBZ, VPA ), SSS anomalisi, yarık damak, kardiyak anomali, hipospadyas, inmemiş testis, Yüz görünümünde bozukluk ve minör anomali riski daha fazla. Tekli tedavi mikrosefali, İUGR, major malformasyon sıklığı 2X Çoklu tedavi riski 3X Genel olarak risk <%10

Tüm antikonvülzanlar arasında fetal malformasyon riskini en çok arttıran  VALPROİK ASİT FETAL HİDANTOİN SENDROMU Kraniofasial anomaliler Hipoplazik tırnak IUGR Kardiyak anomaliler Tercih edilen antikonvülzan  Lamotrijin, Okskarbazepin, Karbamazepin

ANTİKONVÜLZAN Nöroloji konsültasyonu Prenatal tanı Doz ayarı, ilaç sayısı veya ilacın kesilmesi Konsepsiyondan 1 ay önce 4 mg Folik asid Prenatal tanı 16 - 18.hf anne serumunda AFP 20.hf ultrasonografi, ekokardiografi Yüz görünümündeki bozukluk sonografik olarak değerlendirilemez

ANTİENFLAMATUVAR NSAİİ İndometazin  III. Trimesterda kullanımı ductus arterozusun erken kapanmasına yol açar. Pulmoner HT Vazopressine duyarlılığı arttırarak ve miktarını arttırarak fetal idrar yapımını azaltıp oligohidramniosa neden olur.

ANTİHİPERTANSİFLER ACE inhibitörleri ARB Renal iskemi, renl tubuler disgenezi, anüri Ekstermite kısalığı, IUGR, kalvarium defektleri  ACE inh fetopatisi

ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR LİTYUM  Ebstein anomalisi Hipotiroidi, DI, kardiyomegali, hipotoni, bradikardi, siyanoz SSRI  Paroksetin hariç teratojen kabul edilmezler Kardiyak malformasyon riski (en sık ASD, VSD)

RETİNOİDLER A vitamini deriveleri (İsotretionin, acitretin ve bexaroten) Retinoik asit embriyopatisi Kraniyofasiyal anomaliler (yarık damak, mikrognati) Kardiyak anomaliler (konotrunkal) SSS anomalileri (ventrikülomegali) Timus anomalileri (aplazi, hipoplazi)

FETAL ALKOL SENDROMU (prenatal olarak tespit edilememekte) Mental retardasyonun en sık genetik olmayan nedeni. TANI KRİTERLERİ (tamamı olmalı) 1. Dismorfik yüz görünümü Küçük palpebral fissürler Dudak sınırlarının silinmesi (ince üst dudak) Filtrumun yokluğu (düz filtrum) 2. Prenatal/postnatal büyüme geriliği 3. SSS anomalileri Baş çevresi < 10 p Nörolojik anormallikler Zeka geriliği

SİGARA Vazoaktif etkilerinden dolayı ilişkili olduğu konjenital anomaliler: Poland sendromu Konjenital kalp hastalıkları Hidrosefali, mikrosefali Gastroşizis, omfalosel Yarık damak ve dudak

Sigara kullanımı ile ilişkili obstetrik riskler IUGR Ani bebek ölümü sendromu Spontan abortus Plasenta previa Plasenta dekolmanı EMR Preterm doğum

İYONİZAN RADYASYON Gebeliğin ilk 8 haftası yüksek doz X ışınına maruziyette en sık rastlanan fetal anomali mikrosefali Etkilenme dönemi 8-15 hafta arasında olduğunda mental retardasyon en sık etki Gebelikte 5 rad (0.05 Gy =50 mGy) altında iyonizan radyasyona maruziyet konjenital malformasyon, IUGR ve abortus riskinde artışa neden olmaz.

GEBELİKTE İLAÇ YAZILMASINDA DİKKAT EDİLMESİ GEREKLİ NOKTALAR Danışmadan ilaç kullanımının engellenmesi Gebelik haftasına göre ilaç yazılması Etkinliği araştırılmamış ilaçların verilmemesi İlacın en düşük etkin dozunun kullanılması Yarar / zarar oranının belirlenmesi ve ailenin bilgilendirilmesi

TARTIŞMA

TEŞEKKÜRLER