YAŞLILARDA İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Dr. Dilek ÖMÜR ARÇA Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD 7 Eylül 2018 – İZMİR dilekomur@yahoo.com

Sunum Planı Yaşlılık Türkiye Nüfusunun Yaş Piramitler Polifarmasi nedir Yaşlılarda İlaç Etkileşmeleri Riskinin Artmasının Nedenleri İlaç etkileşim mekanizmaları Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi Yaşlılarda İlaç-ilaç etkileşimlerinin önlenmesi Özet

Yaşlılık “Doku ve organların işlevi ve yapısında azalan yönde ölçülebilen değişiklik yapan progresif ve genel bir fizyolojik süreçtir.” (Miller, 2010) Yaşlı 65 – 74y İleri yaşlı 75 – 84 y Çok yaşlı > 85 y

Türkiye Nüfusunun Yaş Piramitleri Ekonomik ve sosyokültürel koşulların gelişmesi, doğum oranının azalması, modern tıbbın imkânlarından daha fazla yararlanılması gibi faktörlere paralel olarak dünya nüfusu özellikle gelişmiş ülkelerde geçen 50 seneye göre daha hızlı yaşlanmıştır. ABD 2001 verilerine göre yaklaşık 35 milyon Amerikalı 65 yaş üzerindedir ve bu sayının 2030 yılında 70 milyona ulaşması beklenmektedir. Aynı şekilde 2001 verilerine göre yaklaşık 4,2 milyon Amerikalı 85 yaş üzerindedir ve 2030 yılında bu sayının 8,9 milyona çıkacağı öngörülmektedir.1 Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de yaşlı nüfus giderek artmaktadır. Türkiye İstatistik Kurumu 2007 nüfus sayımı sonuçlarına göre 2007 yılında 65 yaş ve üzeri kişi sayısı yaklaşık 5 milyondur (%7,1) ve bu sayının 2025 yılında 7,9 milyona çıkması beklenmektedir.2 Türkiye nüfusunun 2040 yılında 100 milyonu geçmesi beklenmektedir Yaşlı nüfus olarak tanımlanan 65 yaş ve üzerindeki nüfusun oranının 2018 yılında %8,7 2023'te %10,2 2040'da %16,3 2060'ta %22,6 2080'de %25,6 olacağı öngörülmektedir. Türkiye İstatistik Kurumu Nüfus Projeksiyonları, 2018-2080 Sayı: 30567. Şubat 2018

Yaşlı hastalarda istenmeyen ilaç olaylarına predispozan faktörler 1. Çoklu komorbiditeler 2. Polifarmasi 3. İlaç-ilaç etkileşimleri 4. Metabolizma ve ekskresyonda yaşa bağlı ↓ 5. MSS’nin ilaçların yan etkilerine duyarlılığın↑ 6. Karmaşık ilaç rejimleri 7. Birden fazla ilaç reçete eden kişi

Kronik hastalıklar Yaşlanma ile beraber organ fonksiyonları azalırken beraberinde kronik hastalık sayısında artış olmaktadır. >65 yaş bireylerin %90’ında 1 %35’inde 2 %23’ünde 3 %15’inde ≥ 4 kronik hastalığın bir arada olduğu bilinmektedir. Bu durum yaşlılarda çoklu ilaç kullanımını beraberinde gerektirmektedir. Azad N, Tierney M, Victor G, et al. Adverse drug events in the elderly population admitted to a tertiary care hospital. J Healthc Manag. 2002; 47: 295-306. Yeşil Y, Cankurtaran M. Kuyumcu ME. Polifarmasi. Klinik Gelişim, 2012; 25: 18-23.

ABD’de 1988–2010 yıllarını kapsayan bir çalışmada: ≥65 yaş 13.869 yetişkinde kullanılan ilaç sayısı 2'den 4'e çıktığı > 5 ilaç alma oranı % 12.8'den % 39.0'a yükselerek üçe katlandığı görülmüş En çok kardiyoprotektif ve antidepresan ilaçların kullanımı artmış ABD’de 1988–2010 yıllarını kapsayan bir çalışmada: 65 yaş ve üzeri 13.869 yetişkinde reçeteli ilaç kullanımındaki eğilimleri incelenmiş, (the National Health & Nutrition Examination Survey (1988–2010). Potansiyel olarak uygun olmayan ilaçlar 2003 Beers Kriterleri tarafından tanımlanmıştır. 1988 ila 2010 yılları arasında kullanılan ilaç sayısı 65 yaş ve üstü yetişkinlerde 2'den 4'e çıkarak ikiye katlandı ve 5’ten fazla ilaç alma oranı % 12.8'den % 39.0'a yükselerek üçe katlandı. Bu artışlar, kısmen, kardiyoprotektif ve antidepresan ilaçların artan kullanımı ile meydana geldi  Birden fazla ilaç kullanan çağdaş yaşlı yetişkinlerin sağlık durumu daha kötüdür daha az ilaç kullananlarla karşılaştırıldığında ve savunmasız bir popülasyon olarak görünmektedir. Charlesworth CJ,Smit E, Lee DSH, Alramadhan F, and Odden MC. Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the United States: 1988–2010. Gerontolog A Biol Sci Med Sci, 2015, 989–995.

Yaşlanma, hastalık yükünün artması ve farmakolojik tedavi ihtiyacıyla ilişkilidir. Yaşam kalitesini artırmak ve hastalıkları tedavi etmek amacıyla kullanılan ilaçların yaş ile birlikte artmaktadır 2009 yılında Olmsted İlçesi nüfusu için nüfus tabanlı ilaç reçete kayıtları Rochester Epidemiyoloji Projesi tıbbi kayıtlar bağlantı sistemi (n = 1429.377) kullanılarak elde edildi.  Nüfusun% 68.1'i (n = 96,953) en az 1 ilaç grubundan bir reçete aldı,% 51,6 (n = 73,501) 2 veya daha fazla gruptan reçete aldı ve% 21,2 (n = 30,218) 5'ten reçete aldı veya daha fazla grup. 2009 yılında Minesota - Olmsted İlçesi nüfusu için nüfus tabanlı ilaç reçete kayıtları kullanılarak (n = 1429.377) elde edilmiş Zhong W, Maradit-Kremers H, St Sauver JL, Yawn BP, Ebbert JO, Roger VL, Jacobson DJ, McGree ME, Brue SM, Rocca WA. Age and sex patterns of drug prescribing in a defined American population. Mayo Clin Proc. 2013 Jul;88(7):697-707.

Türkiye’de; Türkiye’de 1998-2005 yılları arasında farklı illerde yapılmış, yaşlılarda ilaç kullanımını inceleyen bir çalışmada yayınlanmış 11 çalışma incelenmiştir Yaş ortalamasının 74.1 olduğu görülmektedir. Yaşlılarda kişi başına düşen ilaç sayısı ortalaması 3.25 bulunmuş (en az 2.16 en fazla 4.5) > Akıcı A. Akılcı İlaç Kullanımı İlkeleri Doğrultusunda Yaşlılarda Reçete Yazma ve Türkiye’de Yaşlılarda İlaç Kullanımının Boyutları. Türk Geriatri Dergisi 2006; Özel Sayı: 19-27. Hacettepe Üniv. T.F. İç Hastalıkları AD Geriatri Ünitesi polikliniğinde; bir hastanın poliklinik ziyareti öncesinde ortalama 3.79 sayıda ilaç kullandığı, poliklinik değerlendirmesi sonrasında ise hastaya ortalama 6.13 ilaç önerildiği saptanmıştır. Cankurtaran M, Yavuz BB, Halil M, et al. Polypharmacy in elderly:Does evidence based medicine brings more drug useage? 3rdEuropean Geriatrics congress. The journal of Nutrition, Health,Aging. 2004; 8: 280.

Polifarmasi İlk olarak 20. yüzyıl ortalarında "çok sayıda ve yoğun ilaç kullanımı" olarak tanımlanmıştır. Genellikle "birden daha fazla sayıda ilaç kullanımı" olarak kabul edilir. Literatürede polifarmasi için farklı birçok tanımlamalar mevcuttur ≥ 2 ilacın en az 240 gün süre ile bir arada kullanım ≥ 2 ilacın bir arada kullanımı National Service Framework (NSF) tarafından ise ≥4 ilaç kullanımı ≥5 ilacın bir arada kullanımı olarak bildirilmiştir Polifarmasi için net bir cut-off değer bulunmaması nedeniyle alternatif olarak " Hastanın ihtiyacı olduğundan fazla miktarda ilaç kullanması" tanımlaması yapılabilir. Öztürk Z, Uğraş KG. Yaşlı hastalarda ilaç kullanımı ve polifarmasi. Tepecik Eğit. ve Araşt. Hast. Dergisi 2017; 27(2):103-108.

Reçete edilen ilacın kullanımının artmasıyla potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerinin artan riskini göstermektedir. Kombinasyonel analiz kullanılarak, bir hasta beş ilaç alındığında, ilaç etkileşiminin meydana gelmesi için % 50'den fazla teorik bir olasılık vardır ve yedi ilaç kullanıldığında olasılık % 100'e yükselir. Gerçek hastalarda risk olasılıkları belirlendiğinde, bu teorik olasılıklar gerçek verilere çok yakındı. Karas Jr S. The potential for drug interactions. Ann Emerg Med 1981;10:627–30.

İLAÇ-İLAÇ ETKiLEŞİM MEKANİZMALARI I- Farmasötik ilaç etkileşimleri II- Farmakokinetik ilaç etkileşimleri III- Farmakodinamik ilaç etkileşimleri IV-Bilinmeyen mekanizmalarla olan ilaç etkileşimleri Organizma ilaca ne yapar? İlaç organizmaya ne yapar?

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler İlacın dozu, doku konsantrasyonu ve verilmesinden sonra geçen zamanla ilişkisini yani vücudun ilacı nasıl etkilediğini inceler ve dört parametreden oluşur; İlaçların vücuda EMİLİMİ (Absorpsiyon) İlacın vücudumuzdaki DAĞILIMI (Didsribution) İlaçların vücudumuzdaki METABOLİZMASI (Metabolism) İlaçların vücdumuzdan ATILIMI (Extretion)

Gastointestinal kan akımı ↓ Gastrik pH artar↑ İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastointestinal kan akımı ↓ Gastrik pH artar↑ Gastrik motilite ↓ Gastrik boşalma zamanı ↑ İnce bağırsak yüzey alanı ↓ Gastrointestinal mukoza hücre kütlesi↓

Gastointestinal kan akımı azalır İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastointestinal kan akımı azalır Hepatik kan akımı ↓; Faz 1 reaksiyonları ↓ (oksidasyon, hidroliz ve indirgeme) Faz 2 reaksiyon ilerleyen yaştan fazla etkilenmez (glukronidasyon ve sülfatlama) Bağırsak kan akımını ↓; Muhtemelen ilaç absorpsiyonu gecikir ya da ↓

Mide paryetal hücre işlevi ↓ Mide asit salgılanması ↓ ve mide pH’sı↑; İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik pH artar Mide paryetal hücre işlevi ↓ Mide asit salgılanması ↓ ve mide pH’sı↑; Bazı ilaçların çözünürlüğü ve iyonizasyonu; absorpsiyonu etkilenir Proton pompa inhibitörlerinin yaygın kullanımı pH ↑; Ketokonazol, kalsiyum ve demir bileşikleri emilimini ↓ Zayıf bazların emilmi ↑ (Albuterol, allopurinol, diazepam, difenhidramin, metoprolol ve morfin ) Triazolam gibi benzodiazepinlerin absorpsiyonu ↑ Yaşlılarda konfüzyona varan yan etkiler gözlenebilir

Oral formülasyonun çözünmesi de değişebilir İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik pH artar Oral formülasyonun çözünmesi de değişebilir Normal mide pH'ında çözünecek şekilde tasarlanan bir ürün, daha nötr bir pH'ta çözünemeyebilir, İlaç tamamen emilemeyebilir. Gastrik pH ↑, enterik kaplı bir ürünün, bağırsak bölgesi yerine midede çözülebilir. Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

Gastik motilite azalır İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik motilite azalır Yaşlanma ile mide boşalması, peristalsi ve kolonik geçişi, muhtemelen nöronların kaybına bağlı ↓ Emilim gecikebilir Antikolinerjik özellikleri olan ilaçlar ve opioidler, Gİ motiliteyi ↓ + Levodopa uygulandığında kan konsantrasyonları ↓ Metoklopramid gibi ilaçlar ise motiliteyi ↑ Metoklopramid Siklosporin emilimini ↑ Digoksin emilimini anlamlı derecede ↓ Gİ motiliteyi değiştirebilecek ilaçları kullanırken, hastaları dikkatli şekilde izlemek gereklidir Jeffrey C... Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

Sistemik sirkülasyona ulaşan ilacın oranı (biyoyararlanım); İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: İnce bağırsak yüzey alanı azalır Yaşlanma ile birlikte, hücre proliferasyonunda ↓ meydana gelir Sistemik sirkülasyona ulaşan ilacın oranı (biyoyararlanım); bağırsak mukozası boyunca emilen miktara bağırsak duvarı ve karaciğerinde metabolize edilen miktara bağlıdır Kalsiyumun emilimini ↓ aktif intestinal transport ↓ Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.2. Dağılım Düzeyinde Değişiklikler: Kas kitlesi ↓, yağ oranı ↑ (% 20-40) Artan vücut yağı, diazepam ve midazolam gibi lipidde çözünebilir ilaçlar için bir rezervuar oluşturur, dağılımını ve eliminasyon yarı ömrünü uzatır ve ilaç etkisini uzatır. Aminoglikositler gibi suda çözünebilen ilaçların dağılım hacmi ↓, potansiyel olarak plazma konsantrasyonları ve toksisite riski↑ Fenitoin, varfarin gibi bazı ilaçların proteinlere bağlanmasının azalmasına bağlı olarak serbest konsantrasyonları artar. Doxorubicin, midazolam ve propofol gibi geniş ölçüde protein bağlı olan ilaçların bağlanmamış fraksiyonu, plazma albüminindeki düşüşle paralel olarak yaklaşık % 10 artar Total vücut su düzeyi ↓ (% 10-15) Albümin konsantrasyonu ↓ (~ % 10 ) Şahin G, Bayd T. –YAŞLILIKTA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIM İLKELERİ. Dağılım volümü ne kadar küçükse ilaç plazmada o kadar fazla kalır, dolayısıyla plazma yoğunluğu o kadar yüksek olur İlaç bağlayan proteinlerin azalması ya da başka ilaçla bağlanmış olması, serbest ilaç miktarını artırarak doku tarafından alınmasını artırır Karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları, konjestif kalp yetersizliği, kanser protein yapımını azaltır Travma, enfeksiyon, miyokard enfarktüsü ve kronik ağrı asit glikoprotein düzeyini artırır Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

En yaygın ilaç-ilaç etkileşimi protein bağlanmasında değişikliktir İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.2. Dağılım Düzeyinde Değişiklikler: En yaygın ilaç-ilaç etkileşimi protein bağlanmasında değişikliktir Protein bağlama bölgeleri için kompetitif inhibisyon oluşur Yüksek oranda protein bağlı ve dar bir terapötik indeksi olan ilaç; Örnek; warfarin ve aspirindir Aspirinin warfarinin serbest fraksiyonunu ↑ Protrombin zamanının ↑ ve hastanın kanama riski↑ Yüksek oranda protein bağlı ve geniş terapötik indeksi olan ilaç Kompetitif inhibisyon ilacın serbest fraksiyonunu ↑sa da, serum konsantrasyonu toksik olmayabilir. Ancak, ilacın serbest fraksiyonu ↑, koruyan böbrek eliminasyonu veya karaciğer metabolizması için daha fazla bağlanmamış ilaç mevcuttur. Dağılım volümü ne kadar küçükse ilaç plazmada o kadar fazla kalır, dolayısıyla plazma yoğunluğu o kadar yüksek olur Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler Karaciğer kütlesi yaklaşık % 25–35↓ İlacı metabolize eden total enzim miktarı ↓ fosinopril, imipramin, levodopa, lidokain, morfin, propranolol, nortriptilin, teofilin gibi bazı ilaçların yarı ömrü↑ labetolol, metoprolol, nifedipin, propranolol, verapamil gibi bazı ilaçların itrahı ↓ Yaşlı karaciğerin ilaç metabolize etme hızının her ilaç için aynı ölçüde azalmadığı düşünülmektedir. CYP450’lerin okside etme kapasitesinde %30 ↓bildirilmiştir Hepatik kan akımı % 40 ↓ Metabolik klerens hızı aynı kalır İlaç metabolizması yavaşlar Şahin G, Baydar T. –YAŞLILIKTA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIM İLKELERİ. CYPP450’lerin metabolik kapasitelerinde ↓ henüz tam kanıtlanamamıştır Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

Faz I metabolizması, → Yaşlılıkta değişebilir İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler Yaşlanma ile birlikte ilaçların hepatik biyotransformasyonunu kontrol eden mekanizmalar değişir Faz I metabolizması, → Yaşlılıkta değişebilir Faz II metabolizması → Yaşlılıktan daha az etkilenir Total ilaç klerensi ↓ Çoklu dozlama süresinde kararlı hal plazma İlaç konsantrasyonu ↑ İlaçların yarı ömrü ↑ Bazen de birikme görülebilir. Sit.p450 enzimleri, indirgeme veya hidroliz ile oksidasyonu (glukronidasyon ve sülfatlama) Glukronidasyon ve sülfatlama

Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler CYPP450 izoenzimleri En sık kullanılan ilaçların oksidatif metabolizmasında altı adet CYP450 izoenziminin yer aldığı belirlenmiştir; CYP3A4: CYP450 sistemi tarafından metabolize edilen ilaçların ≥%50'sını metabolize etmektedir Yaşlılarda hepatik CYP3A4 on yılda % 8 azalır CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 Enzim inhibisyonu Genellikle bir enzimin bağlayıcı yerinde rekabetçi bağlanmadan kaynaklanır. Cisaprid, gastroparezi, ileus ve gastroözofageal reflü hastalığını tedavi etmek için verilen prokinetik bir ilaçtır. Eritromisin ile kombine edildiğinde, sisapridin metabolizmasını bloke ederek plazma konsantrasyonunu arttırır. Bu, torsade de pointes'e yol açan QT aralıklarının [14] uzamasına neden olur Gujjarlamudi HB. Polytherapy and drug interactions in elderly. J Midlife Health. 2016 Jul-Sep; 7(3): 105–107. Bir çok ilaç CYP3A4 inhibisyonuna neden olur: Antifungal ilaçlar; Ketokonazol ve itrakonazol gibi Antibiyotikler;Troleandomisin, Idaxitromisin ve eritromisin gibi SSRI; fluoksetin ve sertralin Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler 1.4. Atılım Düzeyinde Değişiklikler Yaşlılarda farmakokinetik olarak görülen en önemli değişikliklerdir. Renal kütle ve renal kan akımı ↓ ve buna bağlı olarak GFR ↓ Genellikle >40 yaş her yıl yaklaşık GFR % 1 ↓ Yaşlıların 1/3’ünün GFR’nın normal olduğu görülmektedir Eliminasyon yarı ömür uzarken renal ve total klerens ↓ GFR ↓ ilacın organizmada birikmesine ve toksisiteye neden olur Doz ↓ Tübüler fonksiyonda da ↓ ortaya çıkar Yaşlıda varolan bir hastalık hali de renal fonksiyonları etkileyebilir: Kardiyak yetmezlik, Dehidratasyon hali, Akut infeksiyonlar, Hipotansiyon, Üriner retansiyon, Diyabetik nefropati, Renal patolojiler renal fonksiyonları azaltır. Şahin G, Baydar T. –YAŞLILIKTA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIM İLKELERİ.

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler İlacın plazma konsantrasyonu ile farmakolojik etkileri arasındaki ilişkiyi açıklar Fizyolojik değişiklikler ve homeostatik direnç kaybı, yaşlılarda ilaçların farmakodinamiğini değiştirir Üç parametrede incelenebilir; İlaç-Zaman Etkileşimi: Desansitizasyon İlaç-Zaman Etkileşimi; Artmış Reseptör Duyarlığı İlaç - İlaç Etkileşimleri Miller R, 2010 Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.1.İlaç-Zaman Etkileşimi: Desansitizasyon Desansitizasyon genel olarak, zaman içerisinde ilaca karşı fizyolojik yanıtın azalması olarak tanımlanabilir. Sodyum nitroprussite → akut desensitizasyon (taşifilaksi) Reseptörün sürekli uyarılması, reseptörün uyarılmaya negatif feedback etkisi sağlaması, desansitizasyon ile sonuçlanır Desansitizasyon etkisi ile, doz-yanıt eğrisi sağa kayar veya ilacın maksimal etkisini ↓ ya da her iki yolla etkilidir. Miller R, 2010

KKY, HT ve DM gibi hastalıklarda desansitizasyon önemlidir KKY’inde; İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.1.İlaç-Zaman Etkileşimi: Desansitizasyon KKY, HT ve DM gibi hastalıklarda desansitizasyon önemlidir KKY’inde; Yetersiz olan kardiyak debi Kompensatuvar olarak Sempatik SS uyarılır Dolaşımdaki katekolamin konsantrasyonunun 2 katına çıkar Uzun vadede myokardiyal ß –adrenerjik resprörün desensitzasyonuna neden olur; KKY olan hastalarda, adrenerjik reseptör antagonistleri dikkatle kullanılmalıdır Miyokard iskemisi veya HT’nda kullanılan dozların yaklaşık 1/10 Miller R, 2010

İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.2. İlaç-Zaman Etkileşimi Artmış Reseptör Duyarlığı Bir Resp. antagonisti uzun süre uygulandığında, Resp. sayısı genellikle ↑ Reseptör antagonistinin aniden kesilmesi durumunda, agoniste karşı abartılı bir yanıt ortaya çıkabilir Uzun süre kullanılmış olan ß-adrenerjik reseptör antagonistleri preoperatif dönemde de devam edilir Cerrahi girişimden önce uzun süre kullanılmış olan bir ilacın sonlandırılmasında çok dikkatli olunmalıdır Miller R, 2010

Örneğin, MAK değerleri üzerine etkileri; İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.3. İlaç - İlaç Etkileşimleri Anestezik ilaçlar ile, SSS veya KVS üzerinde etkili olan hemen tüm ilaçların etkileşebileceği kabul edebilir Örneğin, MAK değerleri üzerine etkileri; Genel olarak santral katekolamin düzeylerini artıran ilaçlar MAK ↑ Amfetaminler (akut kullanım), Efedrin ve MAO-İ gibi Santral katekolamin düzeylerini düşüren ilaçlar MAK ↓ Metildopa, Rezerpin ve ɑ2-adrenerjik agonistleri gibi Miller R, 2010

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 1.İnhalasyon Anestezikleri >40 yaş her on yılda; İnhalasyon anesteziklerin için MAK miktarında % 6 ↓ Nitröz oksit için de % 7.7 ↓ MAK'uyanık değeri de benzer bir değişiklik gözlenir. MAK gereksiniminin yaşla azalmasının nedenleri; İyon kanalları, sinaptik aktivite / reseptör duyarlılığındaki değişim Sebral oksijen tüketimi ve serebral kan akımındaki ↓ Nickalls RW, Mapleson WW. Age-related iso-MAC charts for isoflurane, sevoflurane and desflurane in man. Br J Anaesth 2003; 91:170–174. Artan yaşla birlikte halojenli ajan gereksinimi ve minumum alveolar konsantrasyonu (MAK) ajandan bağımsız olarak %30 kadar azalır İnhalasyon anesteziklerin etki mekanizmaları, nikotinik, asetilkolin, y-aminobutirik asit A (GABAA), ve glutamat reseptörleri ile ilgili nöronal iyon kanallarının değişikliğe uğrayan aktiviteleri ile açıklanmaktadır. İnhalasyon anestezikleri (izofluran, sevofluran, desfluran) esas olarak GABA'nın merkezi sinir sisteminde inhibitör etkilerini arttırırken daha az güçlü olan ksenon ve nitröz oksit gazları, NMDA reseptörlerinde glutamatın uyarıcı etkilerini inhibe eder. Yaşlanmayla birlikte iyon kanalları, sinaptik aktivite veya reseptör duyarlılığındaki değişiklikler, sözü edilen farmakodinamik değişikliklerden sorumlu olabilir. Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

İzofluran, sevofluran ve desfluran için MAK yaş ayarlı MAK‘ın % 33'dür %66 nitröz oksit alan 80 yaşında bir hasta, 1 MAK anestezik konsantrasyonu elde etmek için sadece % 0.3 sevofluran gerektirir İzofluran, sevofluran ve desfluran için MAK yaş ayarlı MAK‘ın % 33'dür *Eger EI2nd. Age, minimum alveolar anesthetic concentration, and minimum alveolar anesthetic concentration-awake. Anesth Analg 2001; 93:947–953. **Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri Tiyopental Yaşla birlikte beynin Tiyopentale duyarlılığı değişmez Yaşla dağılım volümü ↓ Tiyopental dozu↓ Yaşlı hastalarda tiyopental daha fazla KVS’de depresyon oluşturur Tiyopentalin doz gereksinimi %50-67 azalır Etomidate Yaşlı hastalarda daha ↓ başlangıç dağılım hacmi ve ↓ klirens, anestezik duyarlılıkta anlamlı bir ↑ görülür Yaşlılarda çok daha düşük indüksiyon dozları önerilir: genç yetişkinler için 0,3–0,4 mg / kg'ın aksine 0.2mg / kg. Doz titre edilmelidir Kalp hastalarında kullanılmamalı Taşikardi ve HT miyokardın O2 tüketimini arttırır Ketamin

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri Yaşlanma, propofolün farmakodinamiği ve farmakokinetiğini değiştirir. Yaşlı hastalarda aynı sabit dozda Propofol ile, daha derin anestezi aşamalarına ulaşılır ve derlenme için daha fazla zamana ihtiyaç duyar Propofol Akhtar ve diğ. İstatistiksel olarak, daha yaşlı hastaların indüksiyon için daha düşük dozlarda propofol aldıklarını göstermişlerdir: 65-79 yaş arası hastalar için propofol dozunda % 17, 80 yaşından büyüklerde % 29 azalma. Bununla birlikte, dozdaki azalma hala önerilerden daha azdı (Şekil 2). Propofol dozlama için genel kural İndüksiyon dozu %20 ↓ İnfüzyon dozu %30 ↓ **Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri Benzodiyazepinler Yaşlı hastalarda diazepam yağ dokusunda birikir dağılım volümü daha büyüktür vücuttan atılımı daha yavaştır Midazolam yaşlılarda klerensi ~ % 30 ↓ Böbrek fonksiyonu ↓ hastalarda aktif bir metabolit olan hidroksimidazolam birikebilir. Etki süresinin daha uzun, ve postoperatif deliryuma katkıda bulunabileceğini akılda bulundurmalıdır Eğer midazolam kullanılırsa, 20 yaşa göre 90 yaşında dozda %75'lik bir azalma önerilmiştir

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri Beyin hassasiyeti Farmakokinetik Doz Tiyopental ↔ ↓ (↓dağılım volümü) ↓ Etomidat ↓ (↓ dağılım volümü) Proofol ↑ ↓ (↓ klirens) Midazolam İlaçlar Genç hasta Yaşlı hasta Midazolam 0,05 mg/kg 0,02 mg/kg Propofol 2-2,5 mg/kg 1-2 mg/kg Propofol idame 100-200 mcg/kg/dk 50-100 mcg/kg/dk Ketamin 0,5-2 mg/kg 0,3-1,5 mg/kg Etomidat 0,2-0,3 mg/kg 0,1-0,2 mg/kg Tiyopental 3-5 mg/kg 1,5-3 mg/kg Miller R. 2010 Rivera R. Antognini JF. Perioperative Drug Therapy in Elderly Patients Anesthesiology 2009; 110:1176–8.

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 3.Opioidler Yaşlılarda opioidler için doz gereksiniminde ↓ ve etki süresinde↑ gözlenmiştir Farmakokinetik değişiklikler; Hem ana bileşiklerin hem de metabolitlerin yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikleri mevcuttur Yaşlanma ile farmakodinamik değişiklikler: Opioid reseptör yoğunluğu, reseptör afinitesi ve bağlanma yaşlanma ile değişebilir Ana mekanizması, beyin sensiviteside oluşan artıştır Benzodiazepinler ile opiodler birlikte kullanıldığında spontan soluyan hastalarda ağır hipoventilasyona ve solunum arrestine neden olabilir. Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 3.Opioidler Akhtar S.. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18 Fentanil Klirensi karaciğer kan akımına bağlıdır. Tam olarak yaşın fentanil plazma konsantrasyonlarını etkilediğini gösterilememiştir Fentanil dozu yaşlılarda yaklaşık % 50↓ Bolus dozu %50 İnfüzyon dozu %30 azaltılmalıdır Remifentanil CF. Anesthesiology. 86: 10-23,1997. Fentanil, alfentanil, remifentanil, sufentanil yaşlı hastalarda 2 kat daha potenttir Yaşlanmayla birlikte, remifentanil farmakokinetik ve farmakodinamisinde değişiklikler ortaya çıkar. İleri yaşlarda, beynin remifentanile duyarlılığında artış görülür. Remifentanil, yaşlı olgularda yaklaşık olarak iki misli daha güçlüdür ve bolus dozun yarısı uygulanmalıdır.31 Santral kompartman volümü, V1 ve klirens yaş ile azalır32 ve yaşlı olgularda infüzyon dozunun yaklaşık olarak üçte biri uygulanmalıdır.31 Meperidin Klirensi azalır, yarı ömrü uzar Toksik metabolitlerinin atılımı azalır (-) inotrop etkisi nedeniyle yaşlılar için uygun değildir Pharmacotherapy. 24: 776-783,2004. Miller R. 2010 Shafer ; Anesthesiol Clin North Am. 18:1-29, 2000

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 3.Opioidler Beyin hassasiyeti Farmakokinetik Doz Morfin ↑ ↓ (↓ klirens) ↓ Remifentanil Sufentanil - Alfentanil Fentanil İlaçlar Genç hasta Yaşlı hasta Morfin 0,03 -0,06 mg/kg 0,02-0,03 mg/kg Fentanil 1-2 mcg/kg 0,5-1 mcg/kg Sufentanil 0,5-10 mcg/kg 0,25-5 mcg/kg Remifentanil   bolus 0,1 mcg/kg 0,05 mcg/kg idame 0,5-2 mcg/kg 0,3-1,5 mcg/kg Miller R. 2010 Rivera R. Antognini JF. Perioperative Drug Therapy in Elderly Patients Anesthesiology 2009; 110:1176–8.

Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 4. Kas gevşeticiler Kas gevşeticilerin farmakodinamiği etkilenmez İlaç metabolizması KC veya böbreğe bağlı ise etkisi uzar Atrakuryum ve sis-atrakuryum Atrakuryum ve sis-atrakuryum Hoffman eliminasyonu yaşlılarda önem kazanır Vekuronyum Plazma klirensi ↓, etkisi uzar Sugammadex Bloğu ortadan kaldırma süresi yaşlılarda uzar Vekuronyum Sugammadex Miller R. 2010

Derlenme indeksi: %25’inden % 75 ‘ine spontan derlenme için geçen zaman Organ bazlı klirens gerektiren kas gevşeticiler için anlamlı derecede artar Plazmada hidrolize olan Atrkuryum, sis-atrakuryum ve mivakuryum için artış çok azdır Rivera R. Antognini JF. Perioperative Drug Therapy in Elderly Patients Anesthesiology 2009; 110:1176–8.

İlaç-ilaç etkileşimlerinin önlenmesi Hastanın ilaç rejiminin periyodik değerlendirilmelidir Her hasta ziyaretinde reçetesiz ilaçlar ve bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere kapsamlı bir ilaç öyküsü alınmalıdır. Basit rejimle, düşük dozlarda az sayıda ilaç düzenlenmelidir Beklenmedik veya bildirilmemiş olayları açıklamak için her zaman potansiyel bir ilaç-ilaç etkileşimi düşünmelidir Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

Özetle.. Genetik, yaş, hastalıklar ve eş zamanlı ilaç sağaltımı gibi bir çok faktör farmakokinetik ve farmakodinamik değişikliklere neden olabilir Yaşlılar için anestezi veya sedasyon planlarken, ilaç etkileşimlerinin komplikasyon riskini artırabileceği veya anestezik ilaçlara cevabını değiştirebileceğine dikkat etmelidir Kararlar, hastanın fizyolojik durumu ve komorbiditelerinin kapsamlı bir gözden geçirmesi ile verilmelidir