YÜKSEK RİSKLİ GTN’lerin YÖNETİMİ Prof. Dr. Ömer T. YALÇIN Türk Jinekolojik Onkoloji Derneği, Batı Karadeniz Çalıştay Ve Sempozyumu 15 Şubat, 2014, SAKARYA JİNEKOLOJİK ONKOLOJİ BİLİM DALI

Gestasyonel Trofoblastik Hastalıkların Sınıflaması Patolojik Sınıflama Klinik Sınıflama Mol hidatidiform Komplet / Parsiyel Benign Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar İnvaziv mol Koryokarsinom Plasental Site Trofoblastik Tümör Malign Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Genel Sağkalım % 98 Non-Metastatik Metastatik Epiteloid Trofoblastik Tümör Yüksek Riskli GTN Düşük Riskli GTN Sağkalım % 86 Sağkalım %100

GTN’da Evreleme (Tedavi Seçim Kriterleri) Klinik (NIH) Sınıflama FIGO Evrelemesi DSÖ Skorlama sistemi Kombine FIGO Evrelemesi + DSÖ Skorlaması

Yüksek Riskli GTN’larda Optimal Değerlendirme Öykü, fizik ve pelvik muayene Tedavi öncesi hCG seviyesi Hematolojik çalışma Serum biyokimyası Akciğer filmi Metastaz belirlemek için; Pelvik; uterin/vaginal (%100); USG / CT, Akciğer (%80); CT, Beyin (%10); CT / MRI, Karaciğer (%10); USG / CT / Sintigrafisi Tüm vücut değerlendirmesi; FDG-PET-CT

Yüksek Riskli GTN’ler Yüksek Riskli / Kötü Prognozlu Metastatik GTN FIGO Evre IIIC- IV / DSÖ Skor ≥8 Yüksek Riskli GTN’ler

Yüksek Riskli GTN’lerde Tedavi Yöntemleri Sistemik Multi Ajan Kombine Kemoterapi Radyoterapi; Beyin, KC Cerrahi Tedavi; Histerektomi, KC / AC / Beyin Tümör eksizyonu,

Multi Ajan Kombine Kemoterapiler MAC MEA CHAMOCA / CHAMOMA EMA-CO EP-EMA TP/TE

Multi Ajan Kombine Kemoterapi Yan Etki ve Komplikasyonları Bulantı, kusma Mukozitis Alopesia Nöropati Myelosupresyon; Nötropeni / Pansitopeni Enfeksiyon, Sepsis KC, Böbrek disfonksiyonu Over fonksiyon kaybı: Erken menapoz İkincil Kanser gelişim riski artar; AML (RR:17), Meme (RR5.8) ve Kolon (RR:4.6)

Multi Ajan Kemoterapi Yönetimi Kemoterapinin devamı için Laboratuar değerler;    Beyaz küre sayımı 3000/mm3    Polimorflar 1500/mm3   Trombositler 100,000/mm3   BUN, SGOT, SGPT normal Kemoterapinin ertelenmesini gerektiren diğer durumlar;  Ciddi oral veya gastrointestinal toksisite  Metabolik disfonksiyon KC / böbrek Fonksiyon bozukluğu Enfeksiyöz komplikasyonlar

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi YÜKSEK RİSKLİ METASTATİK GTN’DE TEDAVİ   TEDAVİ REMİSYON Kemoterapi + radyasyon tedavisi 20/23 (%87) Kemoterapi + 10 cerrahi 17/29 (%58) Kemoterapi + 20 histerektomi 5/11 (%45) TOPLAM 42/63 (%66) 16 hasta GTN’den ölmüş 5 hasta KT toksitesinden ölmüş Duke Universitesi Hammond CB, : Am J Obstet Gynecol 1980

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi Korean Research Instıtude of GTD; Retrospektif değerlendirme; 1971-1995 yılları arası tedavi görmüş yüksek riskli GTNler Rejim Hasta (n) Başlangıç Yanıtı (%) Remisyon Oranı (%) Siklus Sayısı MFA 49 52.4 63.3 10.0±4.0 MAC 40 24.5 67.5 10.7±4.3 CHAMOCA 42 32.5 76.2 9.13.9 EMA-CO 96 69.8 90.6 8.5±2.2 Kim SJ. Int J Obstet Gynecol; 1998

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi El-Helw LM, Hancock BW. Treatment of metastatic gestational trophoblastic neoplasia. Lancet Oncol. 2007;8(8):715 Retrospektif Karşılaştırılmalı Olgu Serisi; MTX + Akt-D, MAC, CHAMOCA ve EMA/CO; EMA/CO en etkin tedavi; tam remisyon %90.6

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi EMA/CO Protokolü

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi Yüksek riskli GTN’de EMA/CO ile primer tedavi ; 73 olgu, Tedaviyi tamamlayan 56, Bu olgulardan %30’unda ilave cerrahi Primer remisyon %72, Sağkalım; %86 EMA/CO yanıtı olumsuz etkileyen faktörler; hCG >100,000 ve ileri evre hastalık Ölen 8 olgudan 5’i evre IV ve 3’ü evre III Cagayan MS. J Reprod Med. 2012, 57(5-6):231-6

EMA/CO ile EMA/CP (etoposide, methotrexate, cyclophosphamide, actinomycin D, ve cisplatin) EMA/CO 83 olgu, EMACP 103 olgu Etkinlik benzer EMA/CO; %85.4, EMACP; %91.6 EMA/CO’ya yanıt yoksa, EP içeren EP-EMA’ya yanıt > %80

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi Charing Cross, İngiltere Yüksek riskli GTN; 272 olgu EMA/CO tedavisi; Median izlem 4.5 yıl Tam remisyon; %78 Kümülatif yaşam; %86 EMA/CO’ya direnç; %17 EMA/CO’ya dirençli 34 olguda EP/EMA /TAH Kümülatif Yaşam %88 EP/EMA’nın toksik etkisi EMA/CO’dan yüksek

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi EP-EMA, etkin ancak orta düzeyde toksisiteye sahip Newlands ES. J Clin Oncol; 2000

EMA/CO ile OS %9 artıyor Düşük doz EP indüksiyon; Atipik yüksek riskli hastalarda genetik tanı ile nGTT (%4) dışlanmalı EMA/CO ile OS %9 artıyor Düşük doz EP indüksiyon; Erken ölümler engelleniyor Tüm olgulara önerilir

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi Haftalık yüksek doz Metotraksat ve Etoposid Tedavisi; 12 olgu EP /EMA’dan sonra Sekonder Tedavi 7 olgu; 6 Remisyon, 1 ölüm (PSTT) Primer Tedavi 5 olgu; 4 Remisyon, 1 olguda EP EMA’ya geçiş ve ölüm, Daha düşük toksisite Han SN, Gynecol Oncol. 2012

Yüksek Riskli GTN; Multi Ajan Kemoterapi EMA/CO tedavisine dirençli 28 olguda diğer tedaviler; EMA-EP, BEP, VIP, ICE veya TP/TE ile tedavi Seçilmiş olgularda adjuvan cerrahi veya beyin ışınlaması Primer EMA/CO’ya direnç (13 olgu) tam remisyon; %77, Sekonder EMA/CO’ya direnç (15 olgu) tam remisyon; %87 Lurain JR, J Reprod Med. 2012

Randomize Kontrollü Çalışma Yok Metotraxate-dirençli yada rekürren düşük riskli GTN’de genel yaklaşım Sequental 5 günlük Dactinomycindir, Eğer ileri tedavi gerekirse; MAC (methotrexate, dactinomycin, cyclophosphamide) ya da EMA/CO (etoposide, methotrexate, dactinomycin, cyclophosphamide, vinblastine) Yüksek Riskli GTN’de en sık kullanılan ilk tercih tedaviler EMA/CO ve EP/EMA (etoposide, methotrexate, dactinomycin/etoposide, cisplatin), Alternatifler; TP/ TE (paclitaxel, cisplatin/ paclitaxel, etoposide), BEP (bleomycin, etoposide, cisplatin), FAEV (floxuridine, dactinomycin, etoposide,vincristine) FA (5- fluorouracil, dactinomycin), EP/EMA kadar etkili ve yan etkileri daha az. ?

Literatürde kombine KT protollerini karşılaştıran tek bir Randomize çalışma mevcut. (Curry 1989) MAC ile CHAMOCA rejimlerinin karşılaştırıldığı 42 olgu MAC (%95 vs. %70) rejimi hem toksisite hem sağ kalım açısından daha güvenli

Yüksek Riskli GTN; Cerrahi Tedavi Laparotomi; Histerektomi Seçilmiş olgularda tedavi edici olabilir Hepatik arter ligasyonu /embolizasyonu Kısmi KC rezeksiyonu yapılabilir. Kraniotomi; Serebral ödem ve akut kanamaya bağlı nörolojik dekompresyon sağlar Tümör rezeksiyonu için kullanılabilir Torakotomi; pulmoner wedge rezeksiyon

Yüksek Riskli GTN; Radyoterapi Beyin metastazı olan hastalarda Tüm Beyin Radyoterapisi uygulanır 3000cGY / 10 günde) KC metastazlarında Tüm KC Radyoterapisi (2000cGY / 10 günde)

Yüksek Riskli GTN; Başarıyı Etkileyen Faktörler Hidatiform mol öyküsünün olmaması hCG izlem sorunu olması Başvuru anında yaygın hastalık - Karaciğer met; başarı %27 - Beyin met; başarı %70 - KC ve beyin met: başarı %10 Charing Cross Deneyimi; 30 yılda 37 KC metastazlı vaka 5 yıllık sağkalım <%50 Seckl MJ. Lancet; 2010

Rekürren GTN 12 ay normal hCG sonrası Rekürrens; < %1 Non Metastatik GTN; %2-3 Düşük Riskli metastatik GTN; %3-5 Yüksek Riskli GTN; %21 hCG normale döndükten sonra rekürrensi engellemek için ilave kemoterapi dozu; Non Metastatik GTN; 1 doz Düşük Riskli Metastatik GTN; 2 doz Yüksek Riskli GTN; 3 doz önerilir

KT Sonrası Hasta Monitörizasyonu İngiltere takip protokolü Düşük/Yüksek risk post-KT hastaları hCG titreleri İDRAR KAN 1. yıl İlk 6 hafta haftalık 2-6 ay 2 haftada bir 7-12 ay - 2. yıl ayda bir 3. yıl 2 ayda bir 4. yıl 3 ayda bir 5. yıl 4 ayda bir >5 yıl Yılda 2 kez Seckl MJ. Lancet; 2010

Yüksek Riskli GTN Yönetimi - ÖZET hCG, yüksek riskli GTN için teşhiste, tedavide ve izlemde etkin bir belirteçtir Yüksek riskli GTN’de temel tedavi multi ajan kemoterapidir Etkinliği arttırmak için Radyoterapi ve cerrahi girişimlerin yeri vardır Sağkalım etkileyen Faktörler: KC, beyin metastazı, gebelik sonrası gelişmesi, histolojik koryokanser tanısı, yüksek hCG seviyesi

Yüksek Riskli GTN Yönetimi - ÖZET Tedavi başarısı için Hasta uyumu çok önemlidir. Hastaların yönetimi uzmanlaşmış merkezlerde yürütülmelidir. Yüksek riskli GTN’de tedavi sonrası sağkalım > %80 Başarıyı artırmak için Yeni tedaviler geliştirilmelidir; Hedefe yönelik moleküler tedaviler VEGF ve M. Metalloproteaz inhibitörleri vb.

JİNEKOLOJİK ONKOLOJİ BİLİM DALI SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER JİNEKOLOJİK ONKOLOJİ BİLİM DALI Prof. Dr. Ömer T. YALÇIN

Plasenta Yerleşim bölgesinden Gelişen Trofoblastik Tümör GTN’lerin nadir bir formudur İntermediate trofoblastik hücrelerin neoplastik transformasyonu Mol dahil her türlü gebelik sonrası gelişebilir Klinik spektrum çok geniş; En sık yakınma anormal vajinal kanama, amenore Tanı; Histopatolojik inceleme; D&C, Histerektomi hCG iyi bir marker değil, hPL marker olabilir DSÖ prognostik kriterlerinin önemi az Titiz metastaz araması gerekir. Prognoz çok değişken Lokal hastalık; Cerrahi tedavi etkili; Histerektomi Yaygın hastalık; tek ajan KT etkisi az, EMA/CO, EMA/EP ile başarılı tedaviler bildirilmiş.

Moleküler biyoloji Matrix metalloproteinazlar (MMPs) Malignite ve normal trofoblast invazyonunda kritik, Koryokarsinomda MMPs 1-2-21 ve 28 ekspresyonu, PSTT de ekspresyon düşük seviyede, Tedaviye dirençli tiplerde MMP inhibitörleri umut vermekte Singh M. Gynecol Oncol; 2011 Butler GS. Mol Cell Biol; 2008

Moleküler biyoloji Anjiogenezis Tümör gelişiminde en önemli basamak VEGF ve reseptörleri anahtar rol onamakta PSTT de VEGF ve angiopoietin 1-2 ekspresyonu artmakta PSTT gibi tedavi direnci yüksek tiplerde VEGF inhibitörleri umut vermekte Singh M. J Reprod Med; 2012 Lurain JR; Am J Obstet Gynecol; 2011