TİROİD KANSERLERİ Prof. Dr. Sevim Güllü

Epidemiyoloji Tiroid kanserleri tüm malign tümörlerin yaklaşık % 2’sini oluştururlar. Endokrin sistemde en sık görülen malignitelerdir Tüm endokrin malignitelerin yaklaşık % 95’ini oluşturur. Ülkemizde kadınlarda tüm kanserlerin %3’ünü, erkeklerde %1’ini oluşturmaktadır. Kadınlarda meme kanserinden sonra en sık görülen ikinci kanser tipidir

Tiroid Kanserleri Diferansiye kanserler (Tiroid follikül epitelinden köken alanlar) Papiller adenokarsinomlar Klasik (saf) papiller adenokarsinom Miks papiller ve folliküler karsinom ( tall cell, folliküler, oksifil ve solis varyantlar dahil) Folliküler adenokarsinomlar (varyantlar: "malign adenoma, Hurthle hücreli karsinom veya oksifil karsinom, clear-cell karsinom, insular karsinom) Medüller karsinom Andiferansiye Küçük hücreli (lenfomadan ayırt edilmesi gerekir) Dev hücreli Karsinosarkom Diğer Lenfoma, sarkoma Skuamöz hücreli epidermoid karsinom Fibrosarkom Mukoepitelyal karsinom Metastatik tümörler

Malign tiroid tümörlerinin sıklığı Papiller Ca (miks papiller-folliküler dahil) % 80 Folliküler Ca (Hurtle Hücreli Ca dahil) % 10 Medüller Ca % 5 Diferansiye olmamış Ca % 3 Diğer (lenfoma, fibrosarkom, yassı hücreli Ca, % 1 malign hemanjioendoteliyoma, metastatikler)

Diferansiye Tiroid Kanserleri Tiroid follikül hücrelerinden köken alan papiller ve folliküler kanserler en sık görülen tiroid kanserleridir Bu kanserler TSH’ya cevap verdikleri ve iyotu konsantre ettikleri için birlikte “ diferansiye tiroid kanserleri” olarak gruplandırılırlar

Tiroid kanserleri Risk faktörleri Radyasyona maruz kalma Eksternal ışınlama Özellikle çocuklukta RT Tiroid nodülünün malign olma ihtimali % 30-50 İyonize radyasyon Yaş ve cins < 20 yaş, ileri yaş Erkek cins Aile hikayesi DTK Medüller Ca MEN Tiroid kanser sendromları Akromegali varlığı

Tiroid kanserleri Benign ya da malign olsun bir tiroid nodülünün en sık bulgusu boyunda tiroid bölgesinde ağrısız kitledir Maligniteyi düşündürmesi gereken semptomlar hızlı büyüme ağrı disfaji stridor hemoptizi ses değişikliği

Tiroid Kanserleri: Klinik Sıklıkla hastanın kendisi veya doktorun incelemesi sırasında boyunda kitle şeklinde tespit edilir Bazen başka nedenle yapılan görüntüleme yöntemleri ile saptanabilir Nadiren ağrı ve bası semptomları ile gelirler Bazen de boyunda metastatik kitle, akciğer metastazına bağlı semptomlar ya da patolojik kemik kırıkları ile ilk müracaat olabilir

Tiroid Kanserleri: Klinik Fizik muayenede sıklıkla sert bir nodül olarak ele gelir Çevre dokulara infiltre olmuşsa fikse bulunur ve bu önemli bir bulgudur Bazen boyun lenf nodlarının klinik olarak ele gelmesi söz konusu olabilir Hızlı büyüyen tümörler yumuşak hatta nekroza bağlı fluktan olabilirler

Tiroid Kanserleri: Klinik Tiroid kanseri olan hastalar diğer tümörlerin gelişimi açısından yatkınlık taşırlar Bazen bir sendromun parçası olarak da yer alabilirler

Sendrom Klinik Prezantasyon Tiroid patolojisi Gen ve lokasyonu Familyal Papiller Karsinom Papiller renal Ca ile birlikte Papiller kanser 1q21 Familyal non-medüller tiroid Ca PTC 2q21 Oksifili gösteren tiroid tümörleri Benign nodüller ve PTC 19p13.2 Oksifili olmayan PTC 19p13 Familyal Polipozis Kalın barsak polipleri ve diğer GI tümörler APC 5q21 Gardner Sendromu İnce ve kalın barsak polipleri, osteomlar, fibromlar, lipomlar Turcot Sendromu Kalın barsak polipleri Beyin tümörler Cowden’s Hastalığı Multipl intestinal hamartomlar ve meme tümörleri Folliküler adenom ve Kanser Bilinmiyor Carney Kompleksi Pigmente adrenal nodüller, hipofiz adenomları, noktasal cilt pigmentasyonu, miksomalar Tiroid adenomları PKARIA 2p16, Ve başka gen

Papiller Karsinom Radyasyonla oluşan kanserlerin % 90’ını oluşturur Mikrokarsinom (< 1cm), intratiroidal PTK ve ekstratiroidal PTK olarak sınıflandırılır Histolojik tipleri: Klasik (saf), Folliküler, Daha agresif seyir ve kötü prognoz gösterenleri: “tall-cell”, “clear-cell”, kolumnar, diffüz sklerozan

Papiller Tiroid kanseri Papiller kanser üçüncü ve dördüncü dekatlarda en fazla görülür Kadınlarda erkeklerden daha fazladır Tümör yıllarca sessiz kalabilir Tümörlerin % 30-50’si multisentrik Lenfatiklerle yayılır, özellikle santral LN tutulumu yapar Vakaların % 20-50’si servikal LN tutulumu gösterir Uzak metastaz yapabilirler

Papiller Kanser Papiller kanserin akciğer metastazları bir kaç nodül şeklinde olabileceği gibi genellikle yaygın olur Bazen bu lezyonlar hormon yapabilir Akciğer metastazı olmasına rağmen hastalarda 10-30 yıl normal yaşam olabilmektedir Ancak solunum sorunlarına yol açabilecekleri de unutulmamalıdır

Papiller Kanser Tanı anındaki yaş hastalığın seyrini etkiler Çocuklarda ve >45 yaşta tümörler daha agresiftir Gençlerde primer tümör küçüktür ancak LN tutulumu daha sıktır Lokal invazyon olsa bile yaşam uzundur

Papiller Kanser Prognoz Uygun şekilde tedavi edilmiş evre I ve II hastalarda 15-30 yıllık yaşam % 96-100 15 yılda yaşam Evre III hastalarda % 87 Evre IV hastalarda % 35

Papiller Mikrokarsinomlar < 1 cm papiller karsinomlar Otopsi serilerinde % 35 olarak bildirilir Genellikle klinik olarak sessizdir USG kullanımı ile tanı konan hasta sayısı artmaktadır Mikrokarsinomlarda mortalite ve morbidite minimal-normal topluma benzerdir

Folliküler Kanser Gelişmiş ülkelerde tiroid kanserlerinin sadece % 10’u, İyot eksikliği bölgelerinde daha sık Beşinci dekatta en sık görülür Yavaş büyüyen bir tümördür ve metastaz yapmadan önce tiroidde nodül olarak yıllarca kalabilir Kadınlarda erkeklerden üç kat fazladır

Folliküler Karsinom Kapsül ve/veya damar invazyonu malignite kriterdir Tiroid içerisine girmemiş, sadece kapsülü infiltre etmişse bu tipe “minimal invazif folliküler tiroid karsinomu” Damar invazyonu ve/veya kapsülü aşarak tiroid içerisine invaze ise ‘yaygın invazif FTK’ Multisentrik olmaz Hematojenik yayılım gösterir Metastaz tümör boyutu ile ilişkili (> 2 cm) 19

Folliküler Kanser Tümör kapsülünün ve tiroid dokusunun yaygın invazyonu mortalite ile ilişkilidir Lenf nod metastazı nadirdir ve varlığında mortalite etkilenmemektedir “İnsüler formu” en agresif olanlarıdır

Folliküler Kanser Kemik ve akciğer metastazı en sık görülenlerdir Metastazlar iyodu yakalama yetisine sahiptir Hormon sentezleyerek tirotoksikoza bile neden olabilirler RAI tedavisi bu hastalarda yaşamı uzatmaktadır

Hurthle Hücreli Kanser Histolojik olarak folliküler kanserlerden farklı olmalarına rağmen benzer seyir gösterirler Lokal invazyon ve metastaz yaparlar Nüks etme ihtimalleri yüksektir Ancak survey uzundur Sıklıkla I131’i tutmazlar (< %10 tutar)

DTK; tedavi Cerrahi RAI Levotiroksin ile TSH supresyonu +/- LN diseksiyonu RAI Levotiroksin ile TSH supresyonu

DTK: Preoperatif evreleme Amaç uygun tedaviyi seçmek Preoperatif anamnez, FM Boyun USG; Metastatik LAP? İİAB- Aspiratta Tg Boyun diseksiyonu? Diğer görüntülemeler (BT,MR,PET) rutinde yapılmaz Lokal invazyon, lokal şüpheli metastaz veya uzak metastaz düşünülüyorsa gerekebilir 24

DTK: İntraoperatif Evreleme Cerrahi genişliği belirtilmelidir Gros ekstratiroidal invazyon tanımlanmalıdır Rezeksiyonun tam olup-olmadığı mutlaka belirtilmelidir Lenf nodu diseksiyonunun genişliği tanımlanmalıdır Major yapıların rezeksiyonu ile ilgili tanımlamalar yapılmalıdır Cerrahi komplikasyonlar vurgulanmalıdır 25

Postoperatif risk belirleme TNM sınıflaması yapılmalıdır Histopatolojik rapor detaylı olmalıdır Primer tümör bulguları: tipi, yayılım derecesi gibi Lenf nodlarının sayısı, tutulum şekli Moleküler profil gerekli görüldüğü durumlarda istenilmelidir Serum Tg , Anti Tg ve serum TSH ölçümleri yapılmalıdır. Rezüdü doku açısından postoperatif USG ve gerektiğinde nükleer incelemeler yapılmalıdır.

Evreleme-Risk belirleme Amaç; Prognozu belirlemede ek veri elde etmek Adjuvan tedavi seçimi Sonuçları hesaplamak (sağ-kalım verisi)

Tiroid Kanseri TNM Evrelemesi Primer Tümör* (N) Lenf Nod Metastazları (M) Uzak Metastazlar TX Değerlendirilemiyor NX Değerlendirilemiyor MX Değerlendirilemiyor T1 < 2 cm tiroide sınırlı NO Yok MO Yok N1a Level VI (pretrakeal/ paratrakeal/ prelaringeal LN) metastazı M1 Var T2 > 2 ile 4 cm tiroide sınırlı T3 > 4 cm veya minimal ekstratiroidal yayılım Unilateral, bilateral, veya kontralateral servikal veya superior mediastinal LN metastazı N1b T4a Kapsülü aşarak subkütan yumuşak doku, larinks, trakea, özefagus veya rekürren laringeal sinire yayılan herhangi tümör T4b Tiroid dokusu dışında tümör; pre-vertebral fasya invazyonu veya karotisi veya mediastinal damarları çevreleyen * Herhangi anaplastk kanser T4 kabul edilir AJCC 6th Edition, January 2003.

Evreleme Papiller veya folliküler <45 yaş Stage I Herhangi T Herhangi N M0 Stage II Herhangi T Herhangi N M1 ≥45 yaş Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage III T3 N0 M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 Stage IVA T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4a N1b M0 Stage IVB T4b Herhangi N M0 Stage IVC Herhangi T Herhangi N M1 Cancer 2002 94 2511–2516.

Papiller ve Folliküler Karsinom DTK hastaları; Düşük ve yüksek riskli olarak sınıflandırılırlar Düşük riskli grup: 45 yaş altı 1-2 cm’den küçük tümör, Bez içerisine ya da dışarısına yayılım olmayan hastalar İyi histopatolojik tip

Papiller ve Folliküler Karsinom Yüksek riskli grup; Uzak metastaz varlığı, İnkomplet tumor rezeksiyonu (makroskopik ve mikroskopik (yumuşak doku, vasküler invazyon) olarak cerrahi sınırlar dışında tümör varlığı) T3-T4 tümörler (komplet tümör rezeksiyonu yapılsa dahi) Yaygın ve klinik lenf ganglionu metastazı Kötü prognozlu histolojik alt gurupların varlığı

DTK; Cerrahi Tedavi Totale yakın ya da total tiroidektomi: Tümör > 1-1.5cm Kontralateral nodüller Multifokalite Lokal veya bölgesel metastazlar Radyasyona maruz kalma hikayesi Yaş >45 yaş

DTK; Cerrahi Tedavi Düşük riskli hastalar için de total tiroidektomi sıklıkla önerilir Lobektomi+isthmusektomi Mikropapiller kanser- <1cm < 45 yaş, Tek odak, İyi histolojik tip

DTK; Cerrahi Tedavi Yüksek riskli hastalarda total tiroidektomi ve lenf nod tutuluma ait bulgu varsa boyun diseksiyonu yapılmalıdır Lenf nod tutulumuna ait kanıt yok- Proflaktik boyun diseksiyonu duruma göre planlanır

DTK; Cerrahi Tedavi Total tiroidektomi komplikasyonları: Larengeal sinir hasarı < % 2 Hipoparatiroidi Geçici hipokalsemi % 30 Kalıcı hipoparatiroidi < % 2

DTK; Tedavi Yeterli cerrahiden sonra adjuvan tedavi RAI ile tiroid ablasyonu Rezüdü ya da rekürren hastalığın RAI ile tedavisi Tiroksin ile TSH supresyonu Eksternal Radyoterapi Kemoterapi nadiren yararlı

Diferansiye tiroid kanserleri Radyoaktif iyot ile ablasyon düşük risk grubunda duruma göre verilir Yüksek riskli hastaların hepsine RAI verilir Bu şekilde rekürrens riski azaltılır Kalan dokunun iyot yakalama kapasitesini artırmak için yüksek TSH seviyelerine ihtiyaç vardır LT4 kesilerek ya da rhTSH ile

Diferansiye tiroid kanserleri RAI 30-150 mCi Ablasyon düşük dozlarla, tedavi daha yüksek dozlarla yapılır Ablasyon/tedaviden sonra 4-7. günlerde tüm vücut sintigrafisi yapılır Rezüdü, lokal ya da uzak hastalık belirlemek için

Tiroid kanseri : Takip Boyun USG Serum Tg, Anti Tg TSH ve ST4 RAİ ile TVSleri LT4 kesilerek veya rTSH ile 39

Medüller Tiroid Kanseri Medüller kanser parafolliküler C hücrelerinin bir hastalığıdır Papiller ve folliküler kanserlerden daha agresif seyirlidir Lokal olarak lenf nod metastazı yapar Trakea, kas gibi çevre dokulara invaze olur Lenfatik ve hematojen yolla uzak organ metastazı yapabilir Tümörden kalsitonin ve CEA yapılır ve hem tanı da hem de takipte yardımcı olurlar

Medüller Tiroid Kanseri Medüller kanserlerin yaklaşık % 80’i sporadik, kalanı ise familyaldir Familyal formlarda sorumlu gen 10. kromozomda lokalize “ret protoonkojen”dir Sporadik gibi görülen formların bazılarında da bu germ-line mutasyon olabildiği için tüm MTK hastaları genetik olarak taranmalıdır Mutasyon bulunursa tüm aile üyeleri de taranmalıdır

Kaderin Sistein Plazma membran TK1 TK2

Medüller Tiroid Kanseri: Familyal formlar MEN IIA  MTK (%100), feo (%40), hiperparatiroidizm (%35) OD kalıtım RET mutasyonu 6 yaştan önce cerrahi önerilir MEN IIB  MTK (%100), feo % (50), mukozal ganglionöromlar (%100), marfanoid yapı Cerrahi bebklik döneminde önerilir Familyal MTK

MTK için tedavi ve takip MTK tedavisi: Total tiroidektomi + santral LN diseksiyonu +/- modifiye radikal boyun diseksiyonu Takip: USG, Kalsitonin, CEA Herediter MTK-MEN: Mutasyon pozitif bireyde proflaktik total tiroidektomi

Anaplastik tiroid kanseri Tiroid folliküler epitel hücrelerinden köken alırlar DTK’lerinden geliştikleri düşünülür İleri yaşta ve kadınlarda sıktır Hızlı büyüyen, çevreyi invaze eden, bası semptomlarına yol açan kitle Hızlı büyüme ağrıya ve hassasiyete neden olabilir Anaplastik kanserlerin prognozu çok kötüdür, hastaların hemen hepsi 1 yılda ölürler Tedavi tümör basısını ortadan kaldırmak amaçlı tümör küçültücü cerrahi ve palyatif eksternal radyoterapiyi içerir Kemoterapi ; doksorubisin, hedefe yönelik tedaviler-TKIleri gibi

Tiroid Malign Lenfoması Primer tiroid lenfomaları nadir tümörlerdir İleri yaşta ve kadınlarda daha sık görülmektedir Hashimoto zemininde gelişir Hızlı büyüyen, ağrısız boyun kitleleri ile ortaya çıkmaktadır Hastaların üçte birinde bası semptomları görülmektedir. Hastaların hemen hemen yarısında tiroide lokalizedir Cerrahi tanı amaçlı, hava yolu obstrüksiyonunu gidermek için ve basıyı ortadan kaldırmak için yapılabilir Öncelikle tercih radyoterapi ve kemoterapidir.