BİYOTRANSFORMASYON Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

Ders Planı Tanım Biyotransformasyonun sonuçları Sınıflandırma CYP Adlandırma sistemi Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu Biyotransformasyonun gerçekleştiği yapılar

Tanım Biyotransformasyon, vücut için yabancı maddelerin yapılarının değişikliğe uğratılmasıdır.

FARMAKOLOJİK SONUÇLARI İNAKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Fenobarbital Hidroksifenobarbital B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR 1. Ön İlaç (pro-drug) (inaktif ilaç – aktif metabolit) Prednizon Prednizolon Kortizon Hidrokortizon Enalapril Enalaprilat Ramipril Ramiprilat Silazapril Silazaprilat

B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Ön İlaç Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit) Kodein Morfin (F) İmipramin Desmetilimipramin (F) Tioridazin Mezoridazin (F) Diazepam Desmetildiazepam (E) Klordiazepoksit Desmetilklordiazepoksit (E) Prokainamid NAPA (E) Fenilbutazon Oksifenbutazon (E) Propranolol 4-Hidroksipropranolol (E) Meperidin Normeperidin (A) Aspirin Salisilik asit (A) Klorpromazin 7-Hidroksiklorpromazin (A) Lidokain Deetillidokain (A)

B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Ön İlaç Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit) 3. Toksik Metabolit Halotan Trifluoroasetik asit Sulfonamidler Asetilli türevler Metoksifluran Florid Asetaminofen N-asetil-p-benzokinonimin İsoniazid Monoasetilhidrazin Metil alkol Formaldehid + formik asit

Sınıflandırma Faz I reaksiyonları oksidasyon redüksiyon hidroliz Faz II reaksiyonları konjugasyon

Absorbsiyon Faz I Faz II Eliminasyon İlaç İlaç İlaç İlaçM İlaçM İlaçM-K İlaçM-K İlaç İlaçK İlaçK

EPOKSİD OLUŞUMU VE YAZGISI t-dihidrodiol diol Ksenobiyotik Epoksid redüktaz (seyrek) KcME Benzopiren-7,8-diol-9,10-epoksid EPOKSİD TÜREVİ hücredeki makromoleküller (DNA, RNA, proteinler) enzimatik olmayan yollar Epoksid hidrolaz (epoksid hidrataz) GSH transferaz (glutatyon S-epoksid transferaz) +GSH atılım yeniden epoksidlenme trans-dihidrodiol türevi glutatyon konjugatı atılım atılım

SİTOKROM P450 (CYP450) SİSTEMİ Ksenobiyotiklerin yarısından fazlası karaciğerde CYP450 sistemi ile metabolize edilir. Endoplazmik retikulumda yerleşmiştir. Mikrozomal enzimler, karma fonksiyonlu oksidazlar diye de adlandırılır. Vücutta yaygın dağılım gösterir.

CYP450 ADLANDIRMA SİSTEMİ Nelson et al. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993. CYP3A4 CYP – Sitokrom P450 3 – Familya (> 40% sekans benzerliği) A – Alt-familya (> 55% sekans benzerliği) 4 – Spesifik gen/enzim (izozim, izoenzim) CYP –mRNA veya protein CYP – gen (italik) İnsanda 50’den fazla CYP450 izozimi saptanmış olup, bunlar amino asid sırası (sekans) benzerliklerine göre 17 familya, 39 alt familya içinde sınıflandırılmışlardır. Nelson DR. Arch Biochem Biophys 369:1-10, 1999 CYP1A1 – Sitokrom P450 1A1’e ait bilgiyi kodlayan gen

İnsanda 50’den fazla CYP450 izozimi saptanmış olup, bunlar amino asid sırası (sekans) benzerliklerine göre 17 familya, 39 alt familya içinde sınıflandırılmışlardır. Nelson DR. Arch Biochem Biophys 369:1-10, 1999

Biyotransformasyonda en fazla rol oynayan enzimler Klinikte kullanılan ilaçların: CYP3A4 %55’inin CYP2D6 %25’inin CYP2C (8, 9, 10, 18 ve 19) %15’inin CYP1A2 ve CYP2E1 toplam %5’inin biyotransformasyonunu gerçekleştirir.

Konjügasyon Sentez reaksiyonlarıdır. İlaç endojen bir substrat ile birleştirilir Konjugasyon tipi Endojen reaktif Transferaz (bulunduğu yer) Glukurokonjugasyon UDP-glukuronik asid UDP-glukuronil transferaz (mikrozomlar) Asetilasyon Asetil-KoA N-asetil transferaz (sitozol) Glutatyonla konjugasyon Glutatyon Glutatyon-S-transferaz (sitozol, mikrozomlar) Glisinle konjugasyon Glisin Acil KoA glisin transferaz (mitokondri) Sülfatla konjugasyon Fosfoadenozil fosfosülfat Sülfotransferaz (sitozol) Metilasyon S-Adenozil metionin Transmetilaz (sitozol) Su ile konjugasyon Su Epoksid hidrolaz (mikrozom)

Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu Karaciğer mikrozomal enzimlerinin aktivitesinin ilaçlar tarafından artırılmasına enzim indüksiyonu, baskılanmasına ise enzim inhibisyonu adı verilir. İlaç etkileşimlerine yol açabilen önemli mekanizmalardır.

Genetik Polimorfizm Defekt İlaç Klinik sonuç Oksidasyon Debrizokin (antihipertansif) Ortostatik hipotansiyon Kodein (analjezik) Analjezik etkide azalma Mefenitoin (antiepileptik) Toksisite bulguları Tolbutamid (oral antidiabetik) Kardiyotoksisite S-Varfarin (antikoagülan) Kanama N-asetilasyon Hidralazin (antihipertansif) Lupus benzeri sendrom İsoniazid (antitüberküloz) Periferik nöropati N-demetilasyon Oksidasyon Etanol Flushing, kardiyovasküler semptomlar O-Demetilasyon Omeprazol (antiülser) Etkinlikte artma Ester hidrolizi Süksinilkolin (nöromusküler blokör) Uzamış apne

Biyotransformasyonun Gerçekleştiği Yapılar Karaciğer Gastrointestinal sistem mukozası ve lümeni MAO, mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler, konjugasyon Akciğerler MAO, KOMT, ADE, enzim çeşitliliği karaciğere yakın, ancak kapasite sınırlı Böbrekler tubulus epitel hücreleri sülfatla konjugasyon