HEMATOLOG GÖZÜYLE İMPLANTASYON ve TROMBOFİLİ BİLMECESİ

... konulu sunumlar: "HEMATOLOG GÖZÜYLE İMPLANTASYON ve TROMBOFİLİ BİLMECESİ"— Sunum transkripti:

1 HEMATOLOG GÖZÜYLE İMPLANTASYON ve TROMBOFİLİ BİLMECESİ
Dr Reyhan Küçükkaya İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

2 TROMBOFİLİ (Tromboza eğilim)

3 TROMBOFİLİ (Tromboza eğilim)
Kalıtsal Trombofili Edinsel Trombofili

4 TROMBOFİLİ (Tromboza eğilim)
Kalıtsal Trombofili (%10) Edinsel Trombofili (%90)

5 Edinsel Trombofili Nedenleri-I
İleri yaş Obezite Sigara içme Gebelik Doğum kontrol ilaçları Hormon replasman tedavisi İmmobilizasyon Cerrahi girişim Ortopedik operasyonlar

6 Edinsel Trombofili Nedenleri-II
Metabolik hastalıklar: Diabetes Mellitus, hiperlipidemiler, nefrotik sendrom Vaskülitler: AFS, SLE, Behçet hastalığı, Wegener, PAN... Kardiak ritm bozuklukları Kanserler Dissemine intravasküler koagülopati Hematolojik hastalıklar: PNH, TTP-HÜS, myeloproliferatif hastalıklar

7 Kalıtsal Trombofili Nedenleri
Antitrombin eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği FV Leiden mutasyonu Protrombin G20210A

8 Kalıtsal Trombofili 1) Yüksek riskli 2) Düşük riskli
Homozigot FV Leiden mutasyonu Homozigot protrombin G20210A Çift heterozigot FVL/PGM Antitrombin eksikliği 2) Düşük riskli Protein C eksikliği Protein S eksikliği Heterozigot FV Leiden mutasyonu Heterozigot protrombin G20210A

9 Ailesel Genel VTE % Populasyon % ≈%10 20 - 40 6 3 1 - 2 1 3.6 - 10
1 – 3 FVL P-20210 PC eks. PS eks. AT eks. ≈%10

10 Faktör V Leiden mutasyonu
Protrombin gen mutasyonu Faktör V H1299R mutasyonu Faktör XIII V34L Beta Fibrinojen -455 G/A PAI-1 4G/5G HPA1 a/b MTHFR C677T mutasyonu MTHFR A1298C mutasyonu ACE I/D Apo B R3500Q Apo E codon 112 Apo E codon 158

11 Sazcı A, Ergul E, Kaya G, Kara I
Cell Biochem Funct (1):51-4 Genotype and allele frequencies of the polymorphic methylenetetrahydrofolate reductase gene in Turkey Sazcı A, Ergul E, Kaya G, Kara I N: 1684 K/E: 1004/680 Normal Heterozigot Homozigot C677T %47.4 %42.9 %9.6 A1298C %46.3 %43.7 %10 Bileşik heterozigot oranı %21.6

12 American College of Obstetricians and Gynecologists
2010 Jul. 11 p. (ACOG practice bulletin; no. 113) ’Because of the lack of association between methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and negative pregnancy outcomes, screening with fasting homocysteine levels or MTHFR mutation analyses is not recommended’

13 HEMOSTAZ ve TROMBOFİLİ

14

15 ARTERİYEL TROMBOZ Fibrin ağı Endotel hasarı ZAHN çizgileri Frajil

16 ARTERİYEL TROMBOZ PATOLOJİSİ

17 VENÖZ TROMBOZ Endotel hasarı yoktur Lümen boyunca uzanır

18 VENÖZ TROMBOZ PATOLOJİSİ

19 VASKÜLİTLERDE PATOLOJİ
Wegener– arterial tıkanma Wegener– venöz tıkanma

20 Arteriyel ve venöz tromboz etyopatogenezi farklıdır
Kalıtsal trombofili sadece venöz tromboz gelişmesi riskini arttırır

21 Kalıtsal Trombofilik Risk Faktörleri
Koagülasyon sisteminin aşırı aktivasyonuna neden olurlar Venöz tromboz riskini arttırırlar Arter trombozunda etkileri yoktur Damar gelişimini etkilemezler Endotel üzerinde direk etkileri yoktur Ovum ve sperm gelişimini, fonksiyonlarını etkilemezler

22 TROMBOFİLİ ve GEBELİKTE TROMBOZ

23 Kalıtsal ve edinsel trombofilik risk faktörleri varlığında
Gebelerde Oral kontraseptif kullananlarda Hormon replasmanı alanlarda Venöz tromboembolizm riski artar

24 ACOG Guideline, July, 2010

25 KÖTÜ GEBELİK SONUÇLARI
TROMBOFİLİ ve KÖTÜ GEBELİK SONUÇLARI

26 Trombofili ve Gebelik Kaybı
Hipotez: 1) Trombofilik risk faktörleri plasental kan akımını bozarak gebelik kaybı, intra-uterin gelişme geriliği, pre-eklampsi’ye neden olabilirler 2) İmplantasyonu bozarak in vitro fertilizasyon başarısızlığına neden olabilirler ?? ??

27 Fertilizasyondan 1 hafta sonra

28

29 Materno-plasental kan akımı
Burton GJ, Cambridge University

30 Antifosfolipid sendrom ve gebelik kaybı

31 2006 AFS Kriterleri-Klinik
Tromboz: Arteriyel, venöz veya küçük damar trombozuna yol açan 1 veya  atak Gebelik Morbiditesi: <10 haftada açıklanamayan 3 veya spontan fetüs kaybı >10. haftada morfolojik olarak normal olduğu gösterilmiş 1 veya  fetüs kaybı <34. haftada preeklampsi, eklampsi veya plasental yetersizlik sonucu fetüs kaybı veya prematüre doğum. J Thromb Haemost 2006,4:

32 2006 AFS Kriterleri-Serolojik
AKLA IgG ve IgM yüksekliği (40 GPL veya MPL) Lupus Antikoagülanı pozitifliği Anti-2 GPI IgG veya IgM antikorlarının 99. persentil üzerinde pozitif olması * Testlerin 12 hafta arayla 2 veya daha fazla ölçümde pozitif olması gerekli J Thromb Haemost 2006,4:

33 AFS’da Gebelik Kaybı In vitro çalışmalar / fare modellerinde:
Spiral arter trombozları/ plasental infarktlar Trofoblast disfonksiyonu/ölümü İntervillöz bölgede tromboz Uteroplasental bölgede aşırı inflamasyon İnsanda sonuçlar çok farklı Çalışmalar heterojen, sonuçlar çelişkili Çoğu kontrol içermiyor Bir kısmı tedavi alan hastalar

34 Antifosfolipid antikorları: Plasental infarkt ve spinal arter trombozu
Plasenta çalışmalarında aPLA-pozitif gebelerin sadece 1/3’ünde görülmüş, ancak bir kısmında tromboz bulgularına rağmen gebelik normal sonuçlanmış Geç gebelik kaybı olan aPLA-pozitif bireylerin %29’unda plasental infarkt bulgusu yok Birinci trimester kayıplarda ne plasental infarkt, ne de spiral arter trombozları görülmemiş

35 aPLA ve Gebelik Kaybı: Annexin V
-In vitro çalışmalarda sinsisyotrofoblastlar üzerindeki annexin V ‘in aPLA tarafından parçalanması ve fibrin oluşumu ile plasental villusların tıkandığı ileri sürülmüştür -İnsanda bu bulgu desteklenememiştir: sinsisyotrofoblastlar üzerinde annexin V ekspresyonu sonuçları oldukça farklıdır: N, 

36 aPLA ve Gebelik Kaybı: Increased complement activation
Villous thrombosis Increased syncytiotrophoblat knot Decreased vasculosyncytial membranes Decidual inflammation Impaired spiral artery remodelling

37 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları ve
Kalıtsal Trombofili

38

39

40 Erken Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili
Burton GJ, Cambridge University

41 Geç Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili

42 Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili
Kılavuzlar ne diyor? Royal College of Obstetrician and Gynaecologists (RCOG) -2011 -Tekrarlayan 1. trimester düşüğü olanlarda; bir veya daha fazla 2. trimester kaybı olanlarda gebelikten önce aPLA taranmalıdır (Grade-D) -2. trimester kaybı olanlarda kalıtsal trombofili taranmalıdır: FVL, PGM, protein S (Grade D) The American Society of Reproductive Medicine (ASRM)-2012 ve 2013 -Ardışık 2 veya daha fazla gebelik kaybı olanlarda aPLA taranmalıdır -Mevcut bilgilerle bu durumda kalıtsal trombofili taraması önerilmez

43 Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili
Kılavuzlar ne diyor? The Special Interest Group Early Pregnancy of the European Society of Human Reproduction and Embryology (SIGEP-ESHRE)-2006 -Tekrarlayan üç veya daha fazla 1. trimester düşüğü olanlarda;>10. hafta düşüğü olanlarda, 34. haftadan önce pre-eklampsi veya IUGR olanlarda aPLA taranmalıdır - Kalıtsal trombofili klinik çalışmalar kapsamında taranmalıdır The American College of Chest Physicians (ACCP)-2012 -10 haftadan önce 3 veya daha fazla düşüğü olanlarda aPLA taranmalıdır -Gebelik komplikasyonları olanlarda kalıtsal trombofili taraması önerilmez (Grade 2C)

44 Kalıtsal Trombofili ve Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) Başarısızlığı

45 Kalıtsal Trombofili ve IVF Başarısızlığı

46 Kalıtsal Trombofili ve YÜT başarısızlığı
Dizayn Çalışma sayısı Canlı doğum olasılığı (%95 CI) FV Leiden mut. Olgu-kontrol Kohort 8 3 OR:3.08 ( ) RR: 0.62 ( ) Protrombin gen mut. 2 OR:1.48 ( ) RR: 0.85 ( ) PC eks. OR:1.68 ( ) PS eks. OR: 1.58 ( ) AT eks. OR:2.09 ( ) De Nizio, et al; Blood 2011, 118:2670

47 Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study Ricci G, et al AMAÇ: IVF yapılan kadınlarda FVL ve PGM mutasyonlarının sıklığını belirlemek, bu mutasyonların IVF sonuçlarına etkisini incelemek METOD: Prospektif kohort çalışması: Mart 2005-Aralık 2009 arasında IVF yapılan 510 kadın ile, doğal yolla gebe kalan 490 kadın incelenmiş SONUÇLAR: Spontan gebe kalan kadınlarda FVL/PGM prevalansı, IVF yapılanlarla aynı: %6.9

48 Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study Ricci G, et al

49 Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study Ricci G, et al

50 Gebelik ve Heparin -Düşük molekül ağırlıklı heparinlerle majör kanama riski %1.5 (Crother MA, Blood 2008) -Allerji, kaşıntı, cilt içi kanama, HITT -Sectio sonrası yara komplikasyonu oranı yüksek: %30 vs %8 (Limmer JS, Thromb Res 2013) -Maliyet yüksek: Amerika’da USD (Rodger MA, Blood 2015) Türkiyede 3500 TL

51