Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Tıbbi Genetik AD.1 Trombofili Paneli ve Genleri Arş. Grv. Asuman ÖZGÖZ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Tıbbi Genetik AD.1 Trombofili Paneli ve Genleri Arş. Grv. Asuman ÖZGÖZ."— Sunum transkripti:

1 Tıbbi Genetik AD.1 Trombofili Paneli ve Genleri Arş. Grv. Asuman ÖZGÖZ

2 Tıbbi Genetik AD.2 Hemostaz   Damar hasarından sonra kanamanın durabilmesi için gerçekleşen normal pıhtılaşma sürecine HEMOSTAZ denir. Damarın herhangi bir nedenle zedelenmesi sonucunda oluşabilecek kan kaybının önlenmesidir. Üç ana elementten oluşur 1.Vasküler Endotel 2.Trombositler 3.Koagulasyon Sistemi

3 Tıbbi Genetik AD.3 1-Vasküler Endotel Yaralanma Noktası Endotel Bazal membranArteryel düz kas ESM (Kollajen) Endotelin serbestlenmesi vazokonstriksiyon yaratır Refleks vazokonstriksiyon

4 Tıbbi Genetik AD.4 2-Trombositler Endotel Bazal membranKollajen Trombosit adezyonu Şekil değişikliği Granül serbestleşmesi (ADP, TXA 2) Toplanma Agregasyon (hemostatik tıkaç)

5 Tıbbi Genetik AD.5 3-Koagülasyon Sistemi  Fibrinojen grubu proteinler;  Faktör I, V, VIII, XIII.  Protrombin grubu proteinler;  Faktör II, VII, IX, X.  Kontakt grubu proteinler;  Faktör XI, XII, prekallikrein, Yüksek molekül ağırlıklı kininojen (HMWK)

6 Tıbbi Genetik AD.6 Koagülasyon  1964 yılında öne sürülen kaskad hipotezine göre; ekstrintik ve intrinsik sistemler Faktör X’un Faktör Xa’ya aktive olmasıyla birleşirler.  Aktif FX, FII, FV, Ca++ iyonları ve fosfolipidlerle birleşerek protrombin aktivatör komplexini oluşturur. Bu kompleks FII’nin FIIa’ya dönüşümünü katalizler.  Trombinin fibrinojen üzerinde proteolitik etkisiyle fibrin monomerleri polimerize olarak uzun fibrin liflerini oluştururlar.  Trombin aynı zamanda, Ca++ iyonları varlığında faktör XIII’ü aktive eder ve fibrin satbilizasyonunun sağlanmasıyla koagulasyon süreci sonlanır.

7 Tıbbi Genetik AD.7 FibrinojenFibrin Trombin Protrombin Xa Va VIIa TF Ekstrinsik Yol IXa VIIIa XIa XIIa Intrinsik Yol XIIIa Fibrin V VIII Yumuşak pıhtı Sert pıhtı

8 Tıbbi Genetik AD.8 LABORATUVARIMIZDA Çalışılan Trombofili Paneli  FII G20210A  FV Leiden  FV Leiden G1691A  FV Cambridge G1091C  MTHFR C677T  MTHFR A1298C

9 Tıbbi Genetik AD.9 Tromboz-trombofili   Pıhtılaşma mekanizmasının patolojik sürece girmesine TROMBOZ denir   Trombofili (Thrombo-philia: trombozu sevme) trombozaeğilim yaratan tabloları tanımlamakta kullanılan bir terimdir.  Kalıtsal trombofililer (kalıtımsal trombofililer) yani pıhtılaşma bozuklukları genel olarak basit tanımlamayla kanın pıhtılaşmaya eğilim gösterdiği bazı hastalıklardır.  Bu hastalıklarda kanın pıhtılaşmasına bağlı damar tıkanıkları (tromboemboli), kalp, akciğer ve beyin gibi organlarda pıhtı oluşması, gebeliklerin düşük veya ölü doğum veya rahim içi gelişme geriliği ile sonuçlanması gibi problemler yaşanmaktadır.

10 Tıbbi Genetik AD.10 Tromboz-trombofili   Tromboz gelişimi multifaktoriyeldir.   Cok sayıda edinsel ve kalıtsal faktorun değişik mekanizmalarla tromboz oluşumuna neden olduğu bilinmektedir.   Arteriyel ve venoz sistemde trombus formasyonunun farklı olması, bu iki sistemde farklı etiyolojilerin rol oynadığını duşundurmektedir.   Arteriyel sistemde endotel hasarı ve trombositlerin fonksiyonel bozukluklarının onemli rol oynadığı, venoz sistemde ise daha cok staz ve pıhtılaşma sistemine ait bozuklukların tromboz gelişimine neden olduğu bilinmektedir.   Şimdiye dek tanımlanan kalıtsal trombofilik sendromların buyuk bir kısmında sadece venoz tromboz eğiliminin olması dikkat cekicidir.

11 Tıbbi Genetik AD.11 Kalıtsal trombofili   Trombotik olayların ailesel olabileceği yuzyılın başında dikkati cektiği halde, pıhtılaşma sistemi konusundaki bilgilerin netleşmesi ile ancak 1960’ların sonunda kalıtsal trombofililer aydınlatılmaya başlanmıştır.   1965’de antitrombin eksikliği, 1981’de protein C eksikliği ve 1984’de protein S eksiklikleri tanımlanmıştır. Bu uc eksiklik, kalıtsal trombofililerin sadece %15’ini oluşturur.   1993’de APC direnci ve 1994’de Faktor V Leiden mutasyonunu tanımlamaları trombofilili ailelerin %50’sinde, trombozlu hastaların ise %20’sinde etiyolojinin aydınlatılmasını sağlamıştır.

12 Tıbbi Genetik AD.12 Kalıtsal trombofili   Yine 1994’de hiperhomosisteineminin, 1996’da protrombin geninde bir mutasyonun (protrombin alleli) kalıtsal trombofiliye yol açtığı gösterilmiştir   Bunlar dışında her geçen gün kalıtsal trombofiliye neden olduğu iddia edilen bozukluklar tanımlanmaktadır.   Bununla beraber günümüzde hala kalıtsal trombofili düşünülen vakaların %40-60’ında tüm incelemelere rağmen nedeni ortaya koymak mümkün olamamaktadır.

13 Tıbbi Genetik AD.13 Edinsel trombofili nedenleri Arteriyel tromboz nedenleri Venöz tromboz nedenleri   İleri yaşİleri yaş   Ateroskleroz Genel cerrahi girişim   Sigara içme Ortopedik cerrahi girişim   HipertansiyonTravma   Diabetes mellitus İmmobilizasyon   Antifosfolipid sendromuAntifosfolipid sendromu   LDL kolesterol yüksekliği Konjestif kalp yetersizliği   Hipertrigliseridemi Nefrotik sendrom   Sol kalp yetersizliği Obezite   Atrial fibrilasyonMalignite   Oral kontraseptif kullanımıVarisler   Östrojen kullanımı Gebelik   Lipoprotein(a) yüksekliğiPostpartum dönem   PolistemiOral kontraseptif kullanımı   Hipervizkozite sendromlarıÖstrojen kullanımı   Lökostazis sendromları Behçet Hastalığı   Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu,   trombotik trombositopenik purpura,   hemolitik üremik sendrom   Vaskülitik sendromlar

14 Tıbbi Genetik AD.14 Kalıtsal trombofili nedenleri Bozukluk Toplumdaki sıklığı (%) Trombozlu hastalarda sıklığı (%) Antitrombin eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği APC direnci/ FV Leiden mutasyonu Hiperhomosisteinemi Protrombin alleli FVIII yüksekliği 11 25

15 Tıbbi Genetik AD.15 Trombus oluşumu   Trombus oluşumunu kontrol eden pek çok mekanizma vardır.   Bu mekanizmalardaki aksaklıklar klinik olarak teklikeli sonuçlar doğurur. Çok fazla mekanizma ve enzimi içeren kogulasyon sistemi patolojik trombin oluşmasını engeller.   Son dönemde üzerinde sıklıkla durulan antitrombin III, vitamin K bağımlı Protein C sistemi, ve “Tissue Factor Pathway Inhibitor 1” (TFPI) koagulasyon sisteminde önemli mekanizmalardır.   Kalıtsal kusurlar antikoagülan ve antitrombus mekanizmalarının işleyişini bozabilir. Bunlar arasında Antitrombin III eksikliği, Protein C ve S eksiklikleri Displazminojemiler, Disfibrinojemiler, Homocystinuria sayılmaktadır.

16 Tıbbi Genetik AD.16 Antitrombin (AT) eksikliği   Antitrombin (AT) eksikliği: AT, trombinin primer inhibitorudur, ayrıca diğer aktif serin proteazları da (IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikrein) inhibe eder.   Dolayısıyla fibrin formasyonunun en guclu fizyolojik inhibitorudur.   Etkisi heparin veya heparin benzeri molekullerin varlığında yaklaşık 1000 kat artar.   AT geni 1. kromozomdadır (1q23- 1q24)

17 Tıbbi Genetik AD.17 Protein C (PC) eksikliği   Protein C (PC) eksikliği: PC pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu sırasında trombin tarafından kesilerek aktive protein C (APC) halini alır.   APC, FVa ve FVIIIa’yı selektif olarak proteolize uğratır. PC geni 2. kromozomdadır (2q13- 2q14).   PC geninde şimdiye kadar 160’dan fazla mutasyon bildirilmiştir.

18 Tıbbi Genetik AD.18 Protein S (PS) eksikliği   Protein S (PS) eksikliği: PS, APC’nin FVa ve FVIIIa’yı inaktivasyonunda nonenzimatik kofaktördür.   Plazmada %40’ı serbest, %60’ı C4b- bağlayıcı protein (C4b-BP) ile bağlı dolaşır.   Sadece serbest kısmı APC’ye kofaktörlük yapar.   PS kendisi de tenaz ve protrombinaz komplekslerini inhibe edebilir, bu reaksiyon APC’den bağımsızdır.   PS ayrıca tirozin kinaz reseptörüne ve damar düz kas hücrelerinde spesifik reseptörlere bağlanarak hücre proliferasyonuna katılır.   PS geni 3. kromozomdadır (3p p11.2).

19 Tıbbi Genetik AD.19 Faktör VIII (FVIII) duzeyinde artma   Faktör VIII (FVIII) duzeyinde artma: Derin ven trombozlu hastalarda FVIII düzeyinin yüksek olduğu ve bu durumun ailesel olabildiği bildirilmiştir.   Ancak henüz FVIII artışına neden olan genetik bir mutasyon tanımlanamamıştır. FVIII düzeyi pek çok gen tarafından kontrol edilmekte ve edinsel olarak da (akut faz reaktanı olarak) artabilmektedir.

20 Tıbbi Genetik AD.20 Fakt ö r V Geni  Cripe ve ark   FV geni 1. kromozomdadır (1q21-25).  Gen 80 kilobazdır; 24 intron - 25 ekzon  13. ekzonda 4 bazlık bir delesyon  13. ekzonda nükleotidde 4 bazlık bir insersiyon  7. ekzonda yer alan G/C mutasyonu  13. ekzonda bazda mutasyon (His1299Arg)  10. ekzonda bazda G/A mutasyonu(FV Leiden)

21 Tıbbi Genetik AD.21 FV Leiden FV Leiden G1691A   Faktör V A-506-G (FV LEIDEN) mutasyonu ve APC direnci:   FV karaciğerde ve megakaryositlerde sentezlenen tek zincirli bir plazma glikoproteinidir. FVa protrombinaz kompleksinde FXa ile beraber trombin oluşumunda rol oynar.   APC, FVa’yı proteolize uğratarak antikoagulan etkisini gösterir.   Genin 10. exonunun 1691 no’lu nukleotidinde G-A değişimi olması, molekülde aminoasit dizisini A-506-G şeklinde değiştirmektedir.   Bu mutasyonun FVa’nın APC tarafından inaktivasyonunu engellediği gosterilmiştir.

22 Tıbbi Genetik AD.22 Faktör V Leiden=APC Direnci 10 DNA FV Geni 506 FV proteini 1691

23 Tıbbi Genetik AD.23 FV Leiden FV Leiden G1691A  Bu durum ilk olarak Hollanda’nın Leiden kentinde çalışan bilim adamları (Bertina ve ark.) tarafından bulunmuştur.  Dünyada sağlıklı bireylerde %3-12 oranında, ilk kez venöz tromboemboli geçirenlerde %18-20 sıklığında görülür, tüm trombofililerin %50'sini meydana getirmektedir.  Ülkemizde yaklaşık %9 oranında görülmektedir. Yaklaşık 500 gebeden birisinde Faktör V Leiden mutasyonu görülür.  F V Leiden mutasyonu ve ona bağlı aktive protein C rezistansı (APCR) kalıtsal trombofililerin en sık nedenidir.  Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda protein C tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir direnç (rezistans) oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı denir. Aktive protein C rezistansının hemen hemen %90'dan fazla oranda sebebi olması nedeniyle Faktör V Leiden mutasyonu ile eş anlamlı gibi kullanılır.

24 Tıbbi Genetik AD.24 FV Leiden FV Leiden G1691A  O.D. aktarılan bu mutasyon aktive Protein C (APC)’nin Faktör V üzerindeki bağlanma yerlerinden birinde bozulmaya sebep olur. APC sağlam halinde koagulasyon faktörleri Va ve VIIIa’yı kofaktör protein S varlığında inaktive eder.  Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda protein C tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir direnç (rezistans) oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı denir, bu da artmış trombin oluşumu ve hiperkoagulatif bir ortama yol açar.  Sağlıklı insanlara göre bu mutasyonu homozigot olarak taşıyanlarda , heterozigotlarda 5-10 kat fazla tromboz riski vardır.  APC rezistansı gösterilen olguların %80-90’inde FV Leiden mutasyonu bulunduğu bildirilmiştir.  İnaktive edilemediği için aktif Faktör V miktarı artar ve aktif haldeki faktör V normalden daha yavaş yıkıldığı için kişide pıhtılaşmaya bir eğilim meydana gelir.

25 Tıbbi Genetik AD.25 FV Leiden FV Leiden G1691A  Faktör V geninde Leiden mutasyonu taşıyıcıları ömür boyu yüksek derecede derin ven trombozu (damar tıkanıklığı) riskine sahiptirler.  Faktör V Leiden geni açısından heterozigot bireylerde venöz tromboz riski ortalama 7 kat artarken homozigotlarda risk artışı yaklaşık 80 kat olmaktadır.  Ancak yine de venöz tromboz görülme sıklığı çok yüksek değildir. Faktör V Leiden polimorfizminin arterial tromboz riskini etkilediği kanıtlanmamıştır.  Faktör V Leiden mutasyonu gebelikte düşük, tekrarlayan gebelik kayıpları, preklampsi, gelişme geriliği gibi durumlara sebep olabilir.

26 Tıbbi Genetik AD.26 FV Cambridge   1091 pozisyonunda arjinin – treonin dönüşümüne neden olan tek nokta mutasyonu (G>C) Cambridge olarak adlandırılmıştır.   Factor V Cambridge, Arg306 Thr

27 Tıbbi Genetik AD.27 FV Cambridge

28 Tıbbi Genetik AD.28 FV Hong Kong  1090 pozisyonunda arjinin –glisin dönüşümüne neden olan tek nokta mutasyonu (A>G) Hong Kong olarak adlandırılmıştır. (Arg306 by Gly)

29 Tıbbi Genetik AD.29 FV Hong Kong

30 Tıbbi Genetik AD.30 Protrombin (Faktör II) Geni  Poort ve ark  11p11-q12  Gen 21 kilobazdır; 14 ekzon - 13 intron  Protrombin-BARCELONA  Protrombin-TOKUSHIMA  Protrombin-QUICK I  Protrombin- QUIK II  Protrombin-HIMI  Protrombin-G20210A

31 Tıbbi Genetik AD.31 Protrombin (Faktör II) Geni   Protrombin alleli: Protrombin geninde tanımlanan pozisyonda G-A değişimi plazma protrombin düzeyini arttırır ve venoz tromboz eğilimine neden olur.   Plazma protrombin düzeyinin ölçümü pek çok klinik durumdan etkilenebileceğinden tarama amacıyla kullanılmamaktadır.

32 Tıbbi Genetik AD.32 Protrombin (Faktör II) G20210A gen mutasyonu  Protrombin (Faktör II) G20210A gen mutasyonu ) birisidir ve faktör V Leiden mutasyonundan sonra ikinci sıklıkta görülür.  Protrombin (Faktör II) G20210A gen mutasyonu kalıtsal trombofililerden (pıhtılaşma bozukluklarından) birisidir ve faktör V Leiden mutasyonundan sonra ikinci sıklıkta görülür.  Protrombin genindeki mutasyondan dolayı kanda protrombin düzeyi artar ve bu da pıhtılaşmaya eğilim yaratır.  Bu mutasyona sağlıklıbireylerde % 2, tromboemboli öyküsü olanlarda % 6 oranında rastlanır.  Protrombin G20210A gen mutasyonu olanlarda tromboz için relatif risk 2- 6 kat artmıştır, gebelikte ise risk kat artmaktadır. Bu mutasyon açısından taşıyıcı olanlarda da protrombin düzeyi artar ve tromboz riski 2,8 kat artar.  Protrombin gen mutasyonu gebelikte tekrarlayan düşükler ve gelişme geriliği açısından riski arttırırken preeklamposi ile bir ilişkisi gösterilememiştir.

33 Tıbbi Genetik AD.33 Protrombin (Faktör II) Proteini  72kDa, 569 aminoasit 3’-UTR DNA 20210

34 Tıbbi Genetik AD.34 Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Geni ve Enzimi  1p36.23-p34.3 yer alan 2.2 kb uzunluğunda ve 11 ekzondan oluşur (123).  Ekzonlar baz uzunluğunda iken intronlar baz uzunluğundadır.  Enzimin 70 ve 77 kDa’luk iki alt birimi olup, stoplazmik bir proteindir.  Folat metabolizmasında önemli bir fonksiyona sahiptir.

35 Tıbbi Genetik AD.35 Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR)  Kalıtsal trombofililerden (pıhtılaşma bozukluklarından) birisi olan MTHFR gen mutasyonunda metilentetrahidrofolat enzim geninde mutasyon sonucu homosistein düzeyi artar (hiperhomosisteinemi) ve pıhtılaşmaya eğilim oluşur.  En sık C677T mutasyonu görülür. Toplumlarda %2-15 oranında görülür.  Hiperhomosisteinemi MTHFR gen mutasyonu dışında başka nedenlerle de oluşabilir.  Hiperhomosisteinemi de hem arteriel hem venöz tromboza eğilim artar.  MTHFR mutasyonunun tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkisi çalışmalarda net olarak gösterilememiştir. Çalışmaların bazıları MTHFR mutasyonu ile tekrarlayan düşükler arasında ilişki olduğunu gösterirken çoğu çalışmada bir ilişki gösterilememiştir.

36 Tıbbi Genetik AD.36 Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR)  MTHFR mutasyonu olan hastalarda folik asit seviyesi azaldığı için gebelikte fetusta nöral tüp defekti gelişme riski artmıştır. Hem heterozigot hem homozigotlar için nöral tüp defekti riski artmıştır. Bu risk gebelik sırasında folik asit tedavisi verilerek azaltılır. Bu hastalara ayrıca vitamin B12, vitamin B6 takviyesi de verilir.  Hiperhomosisteinemi sonucu çeşitli damarlarda pıhtılaşmaya bağlı tıkanıklıklar sonucu kalp krizi, beyinde damarlarında tıkanıklık gibi durumlar oluşabilmektedir. Osteoporoz (kemik erimesi) daha erken yaşlarda gelişebilmektedir. Hiperhomosisteinemi ile demans arasındaki ilişkiden şüphe edilmektedir.

37 Tıbbi Genetik AD.37 Hiperhomosisteinemi   Hiperhomosisteinemi: Hem arteriyel hem de venoz tromboza neden olabildiği gosterilmiş tek kalıtsal trombofili nedenidir.   Kalıtsal ve edinsel nedenler ile gelişebilmektedir.   Son calışmalarda MTHFR mutasyonlarının toplumda çok sık gorulduğu, folik asit eksikliği olmayan mutantlarda homosistein düzeyinin normal olduğu gosterilmiştir.   Bu nedenle MTHFR mutasyonları ile tromboz arasındaki ilişki tartışmalıdır.

38 Tıbbi Genetik AD.38 MTHFR C677T Mutasyonu  Dördüncü ekzon bölgesinde yer alan 677. baz olan sitozin yerine timin geçmesiyle oluşan mutasyon translasyon ürününde 226. sırada yer alan alanin yerine valinin geçmesiyle neticelenir.  Enzimin yapısını MTHFR geninde meydana gelen C677T mutasyonu enzim aktivitesini azaltmaktadır.  Bu da 5-metiltetrahidrofolat seviyesinde azalmasına ve homosisteinin metiyonine dönüşememesine ve bunun sonucunda plazma homosistein seviyesinin yükselmesine neden olur.

39 Tıbbi Genetik AD.39 MTHFR C677T Mutasyonu  Gen 2.2 kb; bp ekzon - intron b 4 DNA MTHFproteini

40 Tıbbi Genetik AD.40 Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Enzimi 4 DNA 677

41 Tıbbi Genetik AD.41 MTHFR A1298C Mutasyonu  İkinci sık görülen mutasyon, 1298A>C başkalaşımıdır ve MTHFR’nin regülatör bölgesinde yer alan Glutamat’ın Alanin’e dönüşümü izlenir.  Bu başkalaşım enzim aktivitesini azaltır ama 677T allel değişimi kadar belirgin değildir.  In vitro koşullarda 1298C alleli homozigot olan bireylerde enzim aktivitesi % 40 kadar azalmıştır ancak plasma homosistein düzeyleri kontrollere göre yüksek değildir.  Bununla beraber, kombine MTHFR C677T ve A1298C mutasyonlarının birlikte bulunması MTHFR aktivitesinin %40-50 oranında azalmasına buna bağlı olarak da hiperhomosisteinemi gelişimine ve plazma folat düzeylerinin azalmasına neden olduğu rapor edilmiştir.  Genel populasyonun %15-20 kadarı MTHFR varyantlarının biri açısından heterozigottur.

42 Tıbbi Genetik AD.42 Kaynaklar    Cripe L.D., Moore K.D., Kane W.H. (1992) Structure of the Gene for Human Coagulation Factor V. Biochemistry 31,   Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood Nov 15;88(10):   Emre Tepeli ve ark. Eskişehir İlinde İdiyopatik Tekrarlayan Gebelik Kayıpları İle Metilentetrahidrofolat Reduktaz (MTHFR) C677T Ve A1298C Polimorfizmleri Arasındaki İlişki Osmangazi Tıp Dergisi 2007; 29(1):1-11   Williamson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglin T. Factor V Cambridge: a new mutation (Arg306-->Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood Feb 15;91(4):   Chan WP, et al. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. Blood Feb 15;91(4):     Tonetti C., Burtscher A., Bories D., Tulliez M., Zittoun J. Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency in Four Siblings: A Clinical, Biochemical, and Molecular Study of the Family. Am J Med Genet (2000), 91(5),   Rady P.L., Tyring S. K., Hundnall S. D., et al. Methylenefetrahydrofolate Reductase (MTHFR): The Incidenee of Mutations C677T and A1298C in the Ashkenazi Jewish Population. Am J Med Genet (1999), 86(4),   Ulutin T. (2000) Hemostaz, Koagulasyon Proteinleri veya Faktörleri,   Fibrinolizis, Tromboz, In: Ulutin T., Cengiz M., Yüksel A. (Eds) Tıbbi   Biyolojik Bilimler Bölümü, Tıbbi Biyoloji Ders Notları, Nobel Tıp Kitabevi.


"Tıbbi Genetik AD.1 Trombofili Paneli ve Genleri Arş. Grv. Asuman ÖZGÖZ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları