Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE GÜNDEMDEKİ KONULAR Dr. Mehmet Balasar.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE GÜNDEMDEKİ KONULAR Dr. Mehmet Balasar."— Sunum transkripti:

1 PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE GÜNDEMDEKİ KONULAR Dr. Mehmet Balasar

2 Prostat Kanserinde Androjen Düşürme Tedavisinin Tarihçesi <1940 Huggins Orşiektomi DES 1940 Dr. Huggins Nobel ödülü Testosteron ve prostat ca ilişkisi üzerine çalışmaları için Dr. Shally ve ark LHRH’u domuz beyninden izole etti Dr. Shally ve ark Nobel ödülü Beyinde Peptidler üzerine çalışmaları için 1977 PSA ile ilgili ilk çalışmalar Testosteron ilk kez literatürde kullanıldı Butenandt ve Ruzicka testosteronu sentezle- dikleri için Nobel aldılar. Radikal Retropubik Prostatektomi Terence Millin 1904 Hugh H Young Perineal Prostatektomi

3 Prostat Kanserinde Androjen Düşürme Tedavisinin Tarihçesi İlk depo LHRH Analogları FDA tarafından ruhsatlandı İlk PSA ticari kiti kullanıma sunuldu LHRH Analogları ile ilk çalışmalar başladı. Papsidero ilk kez serumda PSA’yı ölçtü. Antiandro- jenler FDA tarafından ruhsatlandı (Tam Androjen blokajı) Kemolimunosens yöntem ile bilateral orşiektomi ile testosteron kastrasyon seviyelerinin <20 ng/dl olduğu bulundu. LHRH Antago- nistleri FDA tarafından ruhsatlandı KDPK’de Dosetakselin etkililiği gösterildi 1985 Günlük enjeksiyon olarak LHRH Analogları FDA tarafından ruhsatlandı 1982 Laparoskopik ve robotik RP Walsh Anatomik Yaklaşım - Sinir koruyucu RP

4 Prostat Kanserinde Androjen Düşürme Tedavisinin Tarihçesi Kabazitaksel, Sipeleucel T KDPK’de ruhsat aldı. Abirateron KDPK’de ruhsat aldı. Prostat Kanseri tedavisinde yeni ajanlar geliyor. Enzalutamid (MDV 3100) KDPK’de ruhsat aldı Alfaradin (Ra223) KDPK’de ruhsat aldı Yeni kuşak LHRH analogları uygun doz (löprolid asetat 22.5 mg 3 aylık) ve yeni teknoloji (Atrigel salım sistemi) ile ruhsat aldı aylık LHRH analogları ruhsat aldı

5 Androjen Düşürme Tedavi Seçenekleri Orşiektomi LHRH agonistleri (analogları) LHRH antagonistleri (Türkiye’de ruhsatlı değil) Antiandrojenler Östrojenler (yan etkileri nedeniyle kullanılmıyor) Ketokonazol, abirateron Enzalutamid (Türkiye’de ruhsatlı değil)

6 Hipotalamus Hipofiz Testisler LHRH LH FSH GnRH reseptörü Leydig hücreleri Sertoli hücreleri FSH Testosteron Diğer hedef dokular Prostat Androjen reseptörü Antiandrojen Tedavisi X

7 Hipotalamus Hipofiz Testisler LHRH LH FSH GnRH reseptörü Leydig hücreleri Sertoli hücreleri FSH Testosteron Diğer hedef dokular Prostat Androgen Reseptörü Tam (komplet) Androjen Blokajı (CAB) Uzun Dönem X

8 GnRH antagonistleri Hipotalamus Hipofiz Testisler LHRH LH FSH GnRH reseptörü Leydig Cells SertoliCells FSH Testosteron Diğer hedef organlar Prostat Androjen reseptörü X

9 Hipotalamus Hipofiz Testisler LHRH LH FSH GnRH reseptörü Leydig hücreleri Sertoli hücreleri FSH Testosteron Diğer hedef dokular Prostat Androgen Reseptörü LHRH agonistleri Başlangıç

10 Hipotalamus Hipofiz Testisler LHRH LH FSH GnRH reseptörü Leydig hücreleri Sertoli hücreleri FSH Testosteron Diğer hedef dokular Prostat Androjen reseptörü LHRH agonistleri Uzun Dönem

11 Kastrasyon ile kesim değeri (cut off) olarak alınan total testosteron hedef değeri kaçtır? 50 ng/dl (1.7 nmol/l) ?? 20 ng/dl (0.7 nmol/l) ??

12 Ne zaman ölçelim? Serum testosteron düzeyleri yaşa ve diurnal varyasyona göre değişir “Endocrine Society” örneklerin 3 değişik günde sabah 8.00 ile arasında alınmasını önermektedir. [Rosner W, J Clin Endoc Metab.,2007]

13 Ölçüm ile ilgili Konsensus 1-Serum T a- ADT başlamadan önce b- 2 ay sonraki ilk PSA ölçümü sırasında c- Sonra 6 ayda bir d- PSA her yükseldiğinde e- Tedavi ajanı değiştirildiğinde ölçülmelidir 2- ADT sırasında sT LC/MS-MS yöntemi ile bakılmalıdır 3- sT mümkünse aynı laboratuarda bakılmalıdır 4- sT < 50 ng/dL olmuyorsa hastayı kastrasyon rezistan kabul etmeden önce tedavinin şekli değiştirilmelidir. Rove KO et al, Role of Testosterone in Managing Advanced Prostate Cancer, Urology, epub 2012 (http://dx.doi.org/ /j.urology ).

14

15 Doğru kastrasyon testosteron düzeyi nedir? Chemiluminisence Tombal B et Berges R, How Good do Current LHRH Agonists Control Testosterone? Can this be Improved with Eligard®?, European Urology Supplements 4 (2005) 30–36.

16 2014 Mottet N et al, European Association of Urology Guidelines on Prostate Cancer, 2014.

17 Serum total testosteron değeri olarak <20ng/dl ulaşmanın klinik anlamı nedir?

18 Morote J et al, The Journal of Urology, 2007, 178: Lepor H et Shore ND, Rev Urol. 2012; 14( 1/2): T < 20 ng/dl Breakthrough T artışı ng/dl Breakthrough T artışı >50 ng/dl Testosteron seviyesi 20 ng/dl’nin altında tutulan hastalarda PSA progresyonu daha geç olmaktadır (p=0.0207)

19 6. aydaki yüksek testosteron kanser spesifik mortalite riskinde 1.33 kat artışa neden olur. testosteron seviyesini mümkün olduğunca düşürmek mPCa hastalarında ADT tedavisinin amacı testosteron seviyesini mümkün olduğunca düşürmek olmalıdır.

20

21 Serum total Testosteron seviyesi <20ng/dl olan hastalarda istatiksel olarak anlamlı genel sağkalım avantajı sağlanmıştır. Bertaglia V et al, Clinical Genitourinary Cancer, 2013, 11(3): Medyan takip süresi 65 ay

22 PR-7 Çalışması Alt Grup Analizi EAU 2014 Klotz L. et al, Nadir testosterone on ADT predicts for time to castrate resistant progression: A secondary analysis of the PR-7 intermittent vs continuous ADT trial, EAU th Annual Congress of the European Association of Urology, April 11-15, 2014, Stockholm, Sweden, Abstract 973.

23 PR7 Çalışmasının Alt Grup Analizi ile Sürekli ADT ile medyan serum total Testosteron seviyesi seviyesi <20ng/dl olan hastalarda kastrasyona dirençli döneme kadar geçen sürenin anlamlı derecede daha uzun olduğu kesin olarak gösterilmiştir. Medyan TKDPK’na geçen süre <20 ng/dlMedyana ulaşılamadı ng/dl6,4 y >50ng/dl4.2 yıl Klotz L. et al, Nadir testosterone on ADT predicts for time to castrate resistant progression: A secondary analysis of the PR-7 intermittent vs continuous ADT trial, EAU th Annual Congress of the European Association of Urology, April 11-15, 2014, Stockholm, Sweden, Abstract 973.

24 LHRH analogları arasındaki farklar nelerdir?  Testosteronu baskılama  Testosteron kaçakları  Mini alevlenmeler

25 Tombal B et Berges R, Optimal Control of Testosterone: A Clinical Case-Based Approach of Modern Androgen-Deprivation Therapy, European Urology Supplements,7(1), February 2008, 15–21. European Urology Supplements7(1 Tüm LHRH agonistleri aynı mı? Löprolid asetat 7,5 mg(1M), 22,5 mg(3M), 45mg (6M) Atrigel Löprolid asetat Atrigel

26 LHRH agonistlerinin geçişlerinde testosteron veya PSA düzeylerinde değişiklik olabilir mi?

27 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch) 2011

28 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch) Hasta sayısı ÖncekiSwitch Medyan PSA Değerindeki Değişim (6. ay) Medyan Testosteron Değerindeki Değişim n = 99 Leuprolid asetat, Takeda Pharma (Trenantone®) Leuprolid asetat 6 ay, Astellas (Eligard®) 5.8 ng/mL’den 0.4 ng/mL’ye inmiştir. (%93 azalma) 150 ng/dL’den 17.3 ng/dL’ye inmiştir. (%88 azalma) (6. ay) n = 53 Goserelin, Astra Zeneca (Zoladex®) Leuprolid asetat 6 ay, Astellas (Eligard®) 8.6 ng/mL’dan 0.3 ng/mL’ye inmiştir. (%96.5 azalma) 72.3 ng/dL’den 18 ng/dL’ye (6. ay); 16.3 ng/dl (12.ay) inmiştir. (%77 azalma) 2011

29 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch)

30 n=1906 PSA’da düşme %96

31 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch) n=1906 Testosteron seviyesinde düşme %81/%83

32 Sonuç olarak, LHRH analogları arasında farklar var (doz, salım sistemi gibi). Bu değişimler ile PSA ve testosteron seviyelerinde düşme elde edilebilir.

33 Aralıklı tedavi ile sürekli tedavi karşılaştırıldığında klinik olarak farklar nelerdir?

34 Alva et Hussain, 2014

35 SWOG 9346 (INT-0162) Dahil Olma Kriterileri

36 8,4 ay Sürekli Tedavi Lehine Klinik Olarak Anlamlı Fark HR for death with intermittent therapy, 1.10; 90% CI, 0.99 to 1.23 Medyan takip süresi 9.8 y Hussain M, NEJM, 2013

37 Minimal Hastalık 1,5 yıl OS Farkı minimal disease was disease confined to the spine, pelvic bones, or lymph nodes extensive disease was disease present in the ribs, long bones, or visceral organs. HR for death with intermittent therapy, 1.19; 95% CI, 0.98 to 1.43

38 Kastrasyona dirençli dönemde hormonal tedavinin yeri nedir?

39 Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri (KDPK) Tanımı - LHRH analogu kullanıyor - T kastre düzeylerde Ancak PSA ↑ EAU 2014 PSA %50 ↑ 1 hafta PSA %50 ↑

40 Prostat kanseri hastalığının seyri Tümör hacmi Zaman Kastrasyon Dosetaksel/KT Lokal tedavi* Metastatik Semptomlar Kastrasyona-dirençli Metastaz yok Asemptomatik Hormona duyarlı 2. seri hormonal tedavi Bikalutamid Flutamid Nilutamid Ölüm Enzatulamid Abirateron Kabasitaksel *ör: Radyoterapi Devam eden AR sinyalizasyonu Kohli & Tindall. Mayo Clin Proc 2010;85:77–86. AR, androjen reseptörü GnRH Analogları kullanılmalı Enzatulamid Abirateron

41 Tirozin kinaz sinyalizasyonu AR aşırı ekspresyonu AR gen mutasyonu AR splice varyantları AR koaktivatörlerinin upregülasyonu KDPK remains driven by androgen receptor signalling Geri kalan androjen üretimi KDPK, androjen reseptör (AR) sinyalizasyonu tarafından yönlendirilir. 1,2 1. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010; 5 (5): 753– Heinlein CA & Chang C. Endocr Rev 2004; 25 (2): 276–308. KDPK, Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri KDPK’de Androjen reseptör (AR) sinyalizasyonu

42

43 2014

44 2012

45 2013

46 2014

47 2015 ?

48 Kemoterapi öncesi ve sonrasında yeni hormonal sistem üzerinden etki gösteren tedavi seçenekleri nelerdir?

49 Abirateron Asetat Etki Mekanizması

50 Abirateron Genel Sağkalım PostKT PreKT ESMO eylül 2014 OS vs P (median OS, 34.7 vs 30.3 mos; HR = 0.80 [95% CI, ]; p = ).

51 Enzalutamid Etki mekanizması Enzalutamid bir AR sinyalizasyon inhibitörüdür ve AR sinyalizasyonunu üç farklı yoldan inhibe eder: DHT 1. AR bağlanmasını bloke eder 3.DNA bağlanmayı ve aktivasyonu bloke eder Enzalutamid AR SitoplazmaNükleus 2. Nükleer translokasyonu bozar Enzalutamid Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65. AR, androjen reseptörü; DHT, dihidrotestosteron DHT’den 2-3 kat daha düşük afinite

52 Enzalutamid Genel Sağkalım PostKT PreKT

53 Eve Götürülecek Mesajlar Kastrasyon ile hedef testosteron değeri <20ng/dl olmalıdır. T<20ng/dl ise, – PSA progresyonuna kadar geçen süre – Genel Sağkalım süresi T>20ng/dl olan hastalara göre anlamlı derecede uzamaktadır. Löprolid asetat Atrigel 22,5 mg T<20ng/dl hedef testosteron seviyesine ulaşmada diğer LHRH analoglarına göre daha başarılıdır.

54 Eve Götürülecek Mesajlar Goserelin, mikroküre Löprolid asetat 11,25mg Löprolid asetat 22,5 mg Atrigel geçiş yapılan hastalarda ilave PSA ve Testosteron düştüğüne dair çalışmalar mevcuttur. Kastrasyona dirençli hastada LHRH analogu kesilmemelidir. Sürekli ADT tedavisi lehine klinik olarak anlamlı OS farkı olan çalışmalar yayınlanmıştır. Abirateron ve enzalutamid gibi ajanlar kastrasyona dirençli hastalarda OS sağlayarak, kullanıma girmiştir.

55 Soru ve katkılarınız için teşekkürler.


"PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE GÜNDEMDEKİ KONULAR Dr. Mehmet Balasar." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları