Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

KAS VE KARACİĞERDE KARBOHİDRAT SENTEZ ve DEPOLANMASI GLİKOJENEZ, GLİKOJENOLİZ ve DÜZENLENMESİ. GLİKONEOJENEZ ve DÜZENLENMESİ HİPOGLİSEMİ Dr. V.Kenan ÇELİK.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "KAS VE KARACİĞERDE KARBOHİDRAT SENTEZ ve DEPOLANMASI GLİKOJENEZ, GLİKOJENOLİZ ve DÜZENLENMESİ. GLİKONEOJENEZ ve DÜZENLENMESİ HİPOGLİSEMİ Dr. V.Kenan ÇELİK."— Sunum transkripti:

1

2 KAS VE KARACİĞERDE KARBOHİDRAT SENTEZ ve DEPOLANMASI GLİKOJENEZ, GLİKOJENOLİZ ve DÜZENLENMESİ. GLİKONEOJENEZ ve DÜZENLENMESİ HİPOGLİSEMİ Dr. V.Kenan ÇELİK

3 Karbohidratca zengin beslenme –Biyolojik beslenme değeri düşer –Dişlerin çürümesine yol açar –Obesiteye temel oluşturur.( enerji harcanmazsa) Lif içeriği zengin beslenme –Kan glukozu çok daha iyi kontrol edilir. –Olası kanser riski azalır –Kalp hastalıkları riski azalır –Gastrointestinal fonksiyonlar çok daha iyidir.

4 Tavsiye edilen karbohidrat alımı: Enerji değeri 4 kcal/g –2,000 kcal için günlük gereksinim = 500 g Ekmek: gram/dilim Bir bardak süt 12 g –Günlük besin alımı: Ilımlı khidrat alımı Sebze, meyve ve arpa-buğday-mısır çeşitliliği Lifli besinlerin artırımı: gram/gün

5 Kırmızı kan hücreleri ve beyin enerji gereksinimleri için kan glukozuna gereksinim duyarlar. Bu hücreler günlük tüketilen 200 g glukozun ~ %80’nini (160 g) tüketirler.Plazma ve ekstra- selüler hacminde maksimum 10 g glukoz vardır. Daima kan glukoz düzeyi sürekli normal düzeyde tutulmalıdır. Aksi halde kan glukoz düzeyi 2.5 mmol/L (45 mg/dL) altına düşerse hızla hipoglisemi gelişir ve beyin fonksiyonları azalarak yaşamı tehdit edebilecek ölçüde KOMA gelişebilir. Kh içeren bir yemeğin ardından glukoz 1-3 saat içerisinde absorblanır, bu nedenle iki öğün arası kan glukoz düzeyini koruyacak bir mekanizma olmalıdır. Düşen kan glukoz düzeyini yeniden yükseltecek tek defans hattı glukozun depo formu olan polisakkarit yapıdaki GLİKOJEN dir.12 Saatlik açlık süresince koruyabilir. GLUKOZ GLİKOJEN GLİKOJENEZİS GLİKOJENOLİZ

6 Yemediğimiz sürece (uykuda iken) glukoz DE NOVO olarak sentez edilir.Metabolizma sırasında oluşan küçük moleküllerin uzaklaştırılması ve bu küçük öncüllerden glukoz sentezlenmesine GLUKONEOJENEZ denir.Bu mekanizma uzun süreli açlıkta glikojen depoları yetersiz kaldığında temel rol oynar. Karaciğer glikoneogenez aracılığı ile glukoz sentezinde, amino asitleri, yağların yıkımından açığa çıkan gliserolü ve laktatı kullanarak metabolizmanın entegrasyonuna ve düzenlenmesine de yardımcı olur.

7 kahvaltıöğleakşam24.00 Normal bir gün Boyunca kan Glukozunun Kaynağı (%) Glikojenoliz Glukoneogenez Öğün

8 70 kg yetişkin bir kişide Glukoz ve Glikojen depolanımı K araciğer Glikojen75 g 300 kkal Kas Glikojen250 g1000 kkal Kan ve Ekstraselüler sıvı Glukoz10 g40 kkal

9 GLİKOJEN SENTEZİ: Glikojen sentezi karaciğer,kas,böbrek hücre sitozolünde kan glukoz düzeyi çok yüksek olduğunda gerçekleşir. G-6-P, G-1-P’a dönüştürülür. G1-P’ın glikojen sentezine gidebilmesi için grup transferi (UDP) ile aktive edilmesi gerekmektedir. Sentez için bir Primere gereksinim vardır. α -1,4 Bağlarından GLİKOJEN SENTAZ α -1,6 bağlarından dallandırıcı enzim amilo 1-4 -> 1-6 transglukosilaz sorumludur.

10 Gluko Kinaz Fosfogluko Mutaz

11 Alfa - D - Glukoz Glikojenezis α - D - Glukoz fosfat UDPGlukoz 1,4 – Glukozil üniteleri α - D - Glukoz fosfat Mg 2+ Glucokinase, Mg 2+ Glycogen syntase,Mg 2+ Urinidine diphospho glucose pyrophosphorylase Phosphoglucomutase, Mg 2+ ATP ADP Glikojen primer 1,4 ve 1,6 - Glukozil üniteleri = Glikojen UDPG UDP UTP PPi Branching enzyme

12 UDP-Glu Pirofosforilaz Pirofosfataz aracılığı İle ayrışan Pi reaksiyonu Tersinmez yapmaktadır. UDP-glu memelilerde glukoz vericisidir. (Glikolipid, glikoprotein sen) ADP-glu ise bitkilerde.

13

14 13 GLİKOGENEZİS Sentezin başlaması ve devam etmesi için bir Primere gereksinim vardır. Uzun süren açlıkta glikojen depoları tamamen tükenmiş ise primer olarak GLİKOJENİN proteini görev yapar.

15 Glikoziltransferaz aktivitesi (glikozid bağ oluşumu) glikogenine 7 glukoz birimi takılana dek devam eder, daha sonra dallanma başlar.

16

17 Glikojen Sentaz Düzenleyici enzim

18 Dallandırıcı enzimin Kestiği nokta

19 GLİKOJENOLİZ: Glikojen yıkımı: 1.Glikojen fosforilaz 2.Dallanmış yapıyı yıkıcı enzim. (Transglikozilaz, Glukozidaz) 3.Fosfoglukomutaz

20

21 Glikojen fosfrilaz, Koaktör olarak PirodoksalFosfat (PLP) Kullanır.

22 Glikojen fosforilaz homodimerik bir yapıda allosterik enzimdir. İnsan kc Glikojen Fosforilaz hiperglisemi tedavisinde kullanılan ilaçlar (kloroindol- karboksamidler), fosforilaz inhibitörleridir.

23  (1--> 6) Glikojen Debranching Enzim Transglikozilaz GLİKOZİDAZ

24

25

26 Glukoz 1P Glukoz 6P pirüvat glikolizis Glikojen Yıkımı PO 4 Fosforilaz Mutaz

27 Glikojen sentez ve yıkımının hormonal kontrolü Kas kasılımı ve beyin fonksiyonları için kan glukoz konsantrasyonunu 5 mM olmalıdır.Bu da bir çok hormonun kontrolü altındadır: İnsülin, Glukagon, Epinefrin ve Glukokortikoidler. İnsülin glikojen sentezini stimüle, yıkımını ise inhibe eder (kc, kas). Epinefrin glikojen yıkımını kas ve kciğerde,glukagon ise kciğer ve adipoz dokuda tetikler. Homeostaz glikojen fosforilaz ve glikojen sentaz’ın kontrolü ile sağlanır. –Fosforilaz aktivitesi, allosterik ve kovalent modifikasyonla (fosforilasyon ) düzenlenir.

28 GLUKAGON –Düşük kan glukoz düzeyine yanıt olarak pankreasdan salınan 29 aa dizilimine sahip polipeptit yapıda bir hormondur. –İnsülinin antagonistidir. –Kciğerde glikojen depolarından glukoz salınımını stimüle eder.

29 EPİNEFRİN Epinefrin strese yanıt olarak sentezlenen bir adrenal hormondur. Kciğer glikoken depolarından glukoz salınımını çok hızlı bir şekilde gerçekleştirir. Kaslarda glikoliz hızını 2000 katı arttırır.

30 -Gen ekspressiyonu -Glukojenik ve katabolik enz. repressiyonu -Biyosentetik ve anabolik enz indüksiyonu

31 Protein kinazlar aracılığı ile fosforlanan GLİKOJEN FOSFORİLAZ aktive, GLİKOJEN SENTAZ inaktive olur. Fosforilasyon, fosfoprotein fosfataz aktivitesi ile tersinirdir. Glukagon ve epinefrin, glikojen yıkımını aktive edici etkisi, adenilat siklaz aracılığı ile oluşan 3’5’-siklik AMP nin protein kinaz A’ ı aktive etmesi ile sağlanır.

32 A ﻻ β α

33

34

35 Proteinkinaz Fosfataz Proteinkinaz

36 Karaciğer Glycogen Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose Epinephrine A UDP-Glc  2 -receptor cAMP Kc glikojeninin mobilizasyonu.   Pyruvate 

37 Epinephrine B ER Ca 2+ PIP 2 IP 3 DAG karaciğer Glycogen Glucose-1-P UDP-Glc    1 -receptor Glucose-6-P Glucose Pyruvate 

38 Kas glikojen yıkımı çift kontrollüdür. –Epinefrin-siklik- AMP –Ca ++ -kalmodulin Kas kontraksiyonunda glukoz alımı paralel olarak aktive edilir. Glikojenoliz,  -bloker varlığında bile sürdürülebilir. Kasta Glikojen kullanımı:

39 KAS Kas glikojeninin mobilizasyonu Glucose-6-P Pyruvate Epinephrine A  2 -receptor CO 2 Lactate cAMP Glycogen Glucose-1-P UDP-Glc  

40 B Acetylcholine ACh receptor SR Ca 2+ depolarization KAS Glucose-6-P Pyruvate CO 2 Lactate Glucose-1-P UDP-Glc   Glycogen

41 FOSFORİLAZIN fosforlanması EPİNEFRİN’in kontrolündedir. Aktivasyon heterodimerik G- protein (G  aracılığı ile Glikojen yıkımı Epinephrine

42

43

44 Fosforilazın allosterik kontrolü: Regulasyonun enerji düzeyine bağlılığı oldukça yüksektir. ATP, G-6P yüksekse enzim aktivitesi azalmakta AMP düzeyi yüksekse enzim aktivitesi artmaktadır. 2 ADP ATP + AMP Pi düzeyi cooperatif etki sağlar. ATP, Pi nin Km değerini artırır. AMP,Pi nin Km değerini azaltır. Adenilat kinaz (Miyokinaz)

45

46

47 Plazma glukoz düzeyinin idame ettirilmesinde Growth Hormonun etkisi : –Glukoz alımı azaldığında. – FFA mobilizasyonu artığında –Glukoneojenez’ i artırmada.

48 Kan glukoz düzeyinin idame ettirilmesinde KORTİZOL’ün rolü.

49 Glikojenolizis AKUT yada KRONİK stres ile de aktive edilir. FİZYOLOJİK: Uzun süren açlıkta PATOLİJİK : Kan kaybı PSİKOLOJİK: Akut veya Kronik korku GLUKAGONPank.α-hücHipoglisemi Hızlı EPİNEFRİNAdr. medülaHipoglisemi Hızlı KORTİZOLAdr.korteksStres Hiperglisemi Kronik aktiv. İNSÜLİNPankrea.βHiperglisemiİnaktiv. Hormon Kaynak Başlatıcı Glikojenoliz

50 GLİKONEOGENEZ Perhiz ve açlık süresince, hepatik glikojen yetersizliğinde kan glukoz düzeyinin idame ettirilmesinde “GLİKONEOGENEZİS” temel rol oynar. Bitkiler asetil-CoA dan glukoz sentezini GLİOKSİLAT döngüsü ile yaparlar. Glukoz sentezi için C iskelet kaynağı ve ENERJİ gereksinir. Enerji gereksinimi adipoz dokudan salınan yağların metabolize edilmesi ile sağlanır. C kaynağı başlıca 3 kaynaktan sağlanır. 1.Kırmızı kan hücreleri ve kas gibi dokularda anaerobik Glikoliz ile oluşturulan LAKTAT’ dan 2. Kas proteinlerinden türetilen AMİNOASİTLER’den 3. Adipoz dokuda lipolizis süresince TAG’lardan salınan GLİSEROL’ den.

51 Glukoneogenesis’in Merkezi rolü: Glukoz beyin,sinir sistemi, eritrosit, renal medulla ve embriyonik dokular için önemli bir yakıt kaynağıdır. Sınırlı sayıda bir grup öncül kullanılarak başlıca kc’ de sentezlenir. Metabolizmanın entegrasyonu ve idame ettirilmesinde başlıca rol oynar. Öncüllerden Glukoz yapımı Ve diğer biyomoleküller

52 GLİOKSİLAT DÖNGÜSÜ:

53 GLİKONEOGENEZ: Glukoneogenezis başlıca karaciğerde(%90) ve Böbrek(%10) oluşur. Sentezin bir kısmı mitokondri bir kısmı da sitozol de gerçekleşir. Glikoliz ve Glikoneogenez karşılıklı olarak düzenlenir.(Biri minimal aktivite de iken diğeri yüksektir) Glikolizis reaksiyonları yüksek (-) ∆G değerlerine sahip olduğu için tersinmez dir. –Hekzokinaz. –Fosfofruktokinaz. –Pirüvat Kinaz. Bu 3 basamak GLİKONEOGENEZİS de bypass edilir. Yalnızca Pirüvat’ dan glukoz sentezinde glikolizisdeki enz. Kull. Yüksek Glu ve F-2,6-BP, glikoneogenezi İNH. Glikolizi AKT.

54 Glukoz yapımı yıkımından farklıdır ΔG°’= kJ/m ΔG°’= kJ/m ΔG°’= kJ/mol

55 Kori döngüsü

56 Glukoneogenez, ASİT-BAZ dengesini korur. Normal kan Laktat düzeyi ; mM 24 saat boyunca 1.3 mol Laktat ve H + oluşturulur. 24 saat boyunca 1.3 mol Laktat ve H + oluşturulur. Ekzersiz Kana geçen Laktat mmol/L %50’si tamamen H 2 O ve CO 2 ’ e okside olur Hepatik alım sınırlıdır Bikarbonat tarafından tamponlanır Kan laktat > 5 mmol/L ise ASİDOZ gelişir.Kan laktat > 5 mmol/L ise ASİDOZ gelişir. Kan Laktat mmol/L Mortality <118% % > 5100%

57 Lactic Acid Lactate Ion (-) Hydrogen Ion (+) Enzyme Inactivation Kalsiyum bağlanmasında zayıflama Intramuscular Acidification

58 Lactic Acid Lactate Ion (-) Hydrogen Ion (+) Ağrının lokalizasyonu Extracellular/Interstitial Acidification

59 Genel sıkıntı MSS hasarı MERKEZİ YORGUNLUK

60 Fosfoenolpirüvat Oksaloasetat PİRÜVAT LAKTAT AsetilCoA TCA Cycle Mitokondri NAD + NADH O 2 + 4H + 2H 2 O GLUCONEOGENESIS Alanin (PROTEIN) Laktat ve Alanin Aşırılığında O 2 tüketimi artar Mitokonrial HİPOKSİ Gelişebilir.

61 Fosfoenolpirüvat Oksaloasetat PİRÜVAT LACTAT AcetylCoA TCA Cycle Mitochondria NAD + NADH O 2 + 4H + 2H 2 O GLUCONEOGENESIS Laktik asidozis glukoneogenezis aracılığı ile azatılır. Alanin (PROTEIN)

62 Laktik Asidozis: Kliniksel önemi TiP A (Yaygın) Azalmış doku perfüzyonu: ör. Şok (hemorajik,kardiojenik), Sol ventricular yetmezlik Primer defekt: Dokulara yeterli oksijen verilememesi (hipoksi) TiP B (Nadir) Metabolik: ör. DM, neoplazi, drugs/toxins (ethanol, methanol, salicylate), inborn errors Primer defect: O 2 kullanım yetersizliği, Mitochondrial yetmezlik.

63 Kc. Glukoneojenezis Kc glikolizin tersinir olmasına sağlayan enzimleri içerir. Bu enzimler iskelet kasında bulunmazlar. –İnsülin tarafından inhibe edilirler –Glukagon & katekolaminler tarafından stimüle edilirler. Substrat olarak pirüvat, laktat ve alanini (Kori dön.) kullanırlar.

64 Amino Asidlerden Glukoz Sentezi Karaciğer ve iskelet kası amino asit havuzuna sahiptir. Alanin glukoneogenezis de kullanılan primer aa. Alanine kastan kana salınır. –glucose-alanine döngüsü Uzun süreli egzersizlerde lösin’ in oksidasyonu artar.

65 Glukoz sentezi için gerekli karbonlar nereden gelir? Kan glukozunun önemli öncülleri kas proteinleridir ve proteolizis hızı dahil sık sık substrat varlığı ile sınırlıdır. Lösin ve lizin, pirüvata veya TCA araürünlerine dönüştürülebilir. Alanin ve glutamin özellikle önemlidir. Memelilerde yağ asitlerinin  -oksidasyonu ile oluşturulan asetil-CoA dan glukoz sentezlenemez.

66

67

68

69 Alanin – Pirüvat dönüşümü:

70 Reaksiyon substrat olarak ATP ve bikarbonat gereksinir. Acetyl-CoA allosterik aktivatörüdür. Regulation: ATP veya asetil-CoA yükseldiğinde, pirüvat glukoneogenezise girer.

71 Pirüvat karboksilaz İki-fazlı bir reaksiyon mekanizmasını katelizler.

72 Biotin ve karboksibiotinil–enzim. (a) Biotin bir imidazolin halkası ve üzerinde valerat taşıyan bir tetrahidrothiofen halkası içerir. Avidin, yumurta beyazında bulunan  fıçı yapılı bir protein,biotine karşı afinitesi çok fazla ve oldukca sıkı bağlanır.Yumurta çiğ yendiğinde biotin eksikliği oluşabilir.

73 Biotin ve karboksibiotinil–enzim. (b) Biotinin ureido grubunun N1 atomu karboksilasyon bölgesini oluşturur. Pirüvat karboksilaz

74

75

76 Pirüvat kinaz basamağı bypass edildi. PEP sentezlendi. PEP’dan F-1,6-bisfosfat Oluşumu GLiKOLİZ enz. Aracılığı ile gerçekleşmekte Gliserol Gliserolkinaz İle Gliserol-3-P ‘a Ve DHAP’a Dönüştürülür.

77 İlk Bypass İçin Yüksek enerjili İki Fosfat bağı harcanır. Privat’ın sitozolik derişimi laktat ve alanin aracılığı ile arttığında OAA oluşumu için mitokondri matriksine geçmesi gerekir. Sentezlenen OAA mitokondri membranını geçemez, bu nedenle PEP’a dönüştürülmeli yada mitokondri memranını geçebilen başka bir moleküle dönüşmelidir. PEP oluşumu ile glikolizin F-1,6- bisfosfata kadar tersinir olmasını da sağlar. pyruvate

78 Matrix’de, [NADH]/[NAD + ] oranı yaklaşık 80 dir; Sitozol de ise bu oran 100,000 kez daha azdır. (NADH çok nadir bulunur) Hem NADH da ekonomi oluşturmak hem de laktatın OAA pathwayin de kullanımını sağlamak için önemlidir. Ayrıca NADH Glikoneogenezis için esansiyeldir (hangi basamak?). Bu nedenle malat shuttle (mekik) hem substratı hem de kofaktörü gereksinimi olduğu bölgeye taşır. Alternatif olarak: Anaerobik koşullar baskın olduğunda (kan hücreleri ve kas) laktat pirüvata okside edilerek NADH oluşturulur. Fig Malat-Aspartata mekiği kullanır Bypass’da diğer alternatif yol MALAT oluşumudur.

79

80 Malate-aspartate shuttle  -ketoglutarate- malate carrier oxaloacetate malate oxaloacetate mitochondrial matrixcytosol aspartate- glutamate carrier aspartate glutamate amine transfer NADH NAD + NADH NAD + malate dehydrogenase  -ketoglutarate aspartate aminotransferase aspartate amine transfer glutamate  -ketoglutarate aspartate aminotransferase

81 Gliserol Fosfat shuttle NAD + NADH + H + glycerol-3- phosphate dihydroxyacetone phosphate FAD FADH 2 cystosolic glycerol-3-phosphate dehydrogenase mitochrondrial glycerol-3- phosphate dehydrogenase bound to the outer part of the inner membrane a porin cytosol intermembrane space matrix

82 Glukoneogenezis: Bypass 2 - C-1 fosfat grubu fruktoz 1,6-bisfosfataz tarafından hidroliz edilir. -Karaciğer de  G: -8.6 kJ/mol -- Allosterik regulation: –citrat stimule eder –fruktoz-2,6--bisfosfat inhibe eder –AMP inhibe eder

83 Glukoneogenezis: Bypass 3 Kas ve beyinde Glukoz-6-fosfataz yoktur,glukoz gereksinimi diet yada k.ciğer ve böbrek de glikoneogenezis aracılığı ile kana verilen glukoz ile sağlarlar. Fruktoz-6-fosfat Fosfofrukto izomeraz

84 G-6-Paz kciğer ve böbrek hücrelerinin ER’da bulunur. G-6-P hidroliz edilir ve ER içerisine geçer.Serbest glukoz ile dolan ER vezikülleri plazma membranına doğru diffüz olur ve mebranda eriyerek açılır böylece glukoz kana verilir

85 GLUKONEOGENEZ’İN DÜZENLENMESİ: Glukoneogenez ve Glikoliz karşılıklı olarak düzenlenir. Düzenlenme Enerji gereksinimine bağlı olarak Hormonal ve Allosterik olarak yapılır. Glikoliz: Glikoneogenez: Hekzokinaz Glukoz-6-fosfataz Fosfofrukto kinaz-1 Fruktoz-1,6-bisfosfataz Pirüvat kinaz Pirüvat karboksilaz ve PEP karboksikinaz

86 Glikolizis ve Glukoneogenezis metabolik yollarının her ikiside kendiliğinden aktif ise “FUTİL DÖNGÜ” oluşur. Glikolizis: glukoz + 2 NAD ADP + 2 P i  2 pirüvate + 2 NADH + 2 ATP Glukoneogenesis: 2 pirüvate + 2 NADH + 4 ATP + 2 GTP  glukoz + 2 NAD ADP + 2 GDP + 6 P i Futil döngünün önlenmesi için her iki yol karşılıklı olarak düzenlenir. Lokal kontrol: Adenin dinükleotidler tarafından allosterik olarak yapılır. Global kontrol: Kan glukoz düzeyi düştüğünde GLUKAGON tarafından c-AMP etkisi ile gerçekleşen bir dizi fosforilasyonlar ile

87 Lokal Kontrol:  Fosfofruktokinaz (Glikolizis) ATP tarafından inhibe, AMP tarafından aktive edilir.  Fruktoz-1,6-bisfosfataz (Glukoneogenesis) AMP tarafından inhibe edilir. Böylece hücrede ATP miktarı artığında glukoz yıkımı engellenmiş olur.Glukoz glikojen olarak depolanır. Global kontrol: K.Ciğerde düzenleyici protein ve enzimlerin Fosforilasyonu, Protein Kinaz A aracılığı (cAMP bağımlı Protein Kinaz) ile Glukagon tarafından sağlanır. Glikolizis inhibe Glukoneogenesis stimule olur.

88 Protein Kinaz A tarafından bu metabolik yollarda enzimlerin Fosforlanması,  Pirüvat Kinaz, Fosforlandığın da inhibe olan bir glikoliz enzimi.  CREB (cAMP response element binding protein) Gen transkripsiyonu oluşturan faktör. PEP Karboksikinaz sentezi artar, glukoneogenezis artar.  Bir allosterik düzenleyici olan fruktoz-2,6-bisfosfat sentezleyen ve yıkan bi-fonksiyonal enzim’in düzenlenmesi.

89 CREB

90 Karaciğerde Hormonal kontrol: Glikoneogenez ve Glikoliz enzimlerinin düzenlenmesi başlıca fosforilasyon/ defosforilasyon mekanizması ile sağlanır. Buda Glukagon ve insülin hormonunun kontrolü altındadır. Glukagon ve Epinefrin ikincil iletici olarak c-AMP aracılığı ile PROTEİN KİNAZ A’ı aktive eder. Bu aktivasyon Glukoneogenezi ilerletirken Glikolizi inhibe eder. İnsülin ise Protein Fosfatazı aktive eder.Bu etki Glikolizi ilerletirken Glukoneogenezi inhibe eder. Başlıca kontrol noktasında bulunan düzenleyici enzimler PFK-1 ve F-1,6-bisfosfataz dır. Bu enzimler F-2,6-bisfosfat tarafından allosterik olarak etkilenirler. F-2,6-BP varlığında PFK-1 aktive, F-1,6-BPaz inhibe olur.

91 .(hangi koşulda?) PFK-1 aktif ise GLİKOLİZ artar F-1,6-BPaz aktif ise GLİKONEOGENEZİS artar

92 . Fruktoz-2,6-bisfosfat’ın sentez ve yıkımı iki aktif bölgeye sahip tek bir enzim PFK 2 / F-2,6-BPaz tarafından yapılır

93 F-2,6-BP derişimi artığında ATP nin etkisi (inh / akt) Azaltılır.

94

95 HİPOGLİSEMİK ve HİPERGLİSEMİK koşularda karaciğerdeki değişikliklerin kıyaslanması: Hipoglisemik koşullar: F-2,6-BP azalır, allosterik aktivasyon (PFK-1) ve inhibisyon (F-1,6-BPaz) oluşmaz Tersinir Fosforilasyon: Pirüvat Kinaz ve Pirüvat Dehidrogenaz fosforlanır ve inaktifleşir. İndüklenme / baskılanma: Glukokinaz ve Pirüvat kinaz baskılanır, Glukoz-6-Paz ve PEP karboksikinaz indüklenir. Hiperglisemik koşullar: F-2,6-BP artar, PFK-1 allosterik olarak aktive, F-1,6-BPaz inhibe olur. Tersinir Fosforilasyon: Pirüvat Kinaz ve Pirüvat Dehidrogenaz defosforile edilir (aktifleşir) İndüklenme / baskılanma: Glukokinaz ve Pirüvat Kinaz indüklenir, Glu-6-Paz ve PEP karboksikinaz baskılanır.

96 KASTA HORMONAL KONTROL: Glukoneogenez OLUŞMAZ Kaslarda glukagon reseptörleri YOKTUR Glikoliz epinefrin tarafından aktive edilir F-2,6-BP oluşumu epinefrin kontrolü altındadır.

97 96

98 Kc’de Glukagon-cAMP etkilerinin ÖZETİ  Glukoneogenezis stimule edilir.  Glikolizis inhibe edilir.  Glikojen yıkımı stimule edilir.  Glikojen sentezi inhibe edilir.  Kana verilmek üzere serbest glukoz oluşturulur.

99 GLİKONEOJENİK ENZİMLERİN düzenlenmesi: PFK ATP,sitrat AMP,F26BP FBPaz AMP,F26BP PirüvatKinaz alanin F1,6BP inaktive Pirüvat Karboksilaz asetilCoA PEPCK glukagon,TH ve Glukokortikoitler tarafından stimüle İnsülin trf.İnhibe PFK 2 Sitrat AMP,F6F,Pi İnaktive FBPaz 2 F6P Gliserol-3-P aktive Enzim Allosterik inhibitör Allosterik aktivatör Enzim fosforilasyonu Protein sentezi

100 Pirüvat karboksilazın düzenlenmesi: Hepatik pirüvat karboksilaz’ın asetil-CoA tarafından allosterik olarak aktivas - yonu açlık sırasında meydana gelir.Yağ asitleri nin oksidasyonu sonucu asetil-CoA aşırı derecede birikir, Pirüvattan sentezi inhibe olur. Pirüvat Karboksilazı aktive eder,böylece glukoz sentezi için ekstra shunt oluşturur. Böylece yüksek ATP, asetil- CoA veya sitrat glukoz sentezini aktive eder.

101 GLİKONEOGENEZ VE GLİKOLİZİN düzenlenesi: HÜCRE KONDİSYONU GLİKONEOGENEZİSGLİKOLİZ Enerji durumu yüksekse (ATP) Eneri durumu düşükse AMP) F-2,6-BP varsa Glukoz yüksekse Glukagon İnsülin

102 HİPOGLİSEMİ: Kan glukoz düzeyi 45 mg dl veya daha düşük olduğunda gözlenir. HİPOGLİSEMİ Adrenerjik belirtiler Nöroglikojenik semptomlar ( Beyne glukoz dağılımının bozulması) -Yüksek epinefrin nedeniyle Kan glukozunda aşamalı düş- ve genellikle kan glukoz dü- meler sonucu 45 mg/dl altın- zeyinin aniden düşmesiyle dadır. Glukoz düzeyindeki bu oluşur. Anksiyete, çarpıntı dereceli ve yavaş düşme MS tremor ve terleme görülür. S’ni yakıtsız bıraktığı gibi epi- nefrinin etkisinide bozar. Beyin Fn’u bozukluğu, baş ağrısı,konfüs yon, konuşma bozukluğu,koma ve ölüm meydana gelebilir.

103 DÜŞÜK KAN GLUKOZU Hipofiz ACTH Otonom sinir Sis. Pankreas Adrenal Kortizol Epinef N-epinf, Glukagon Glikojenoliz Etkisiz Güçlü uyarı Ilımlı Glukoneogenez Ilımlı Etkisiz Ilımlı Glukagon ve epinefrinin her ikisinin de yetersiz olduğu durumlarda HİPOGLİSEMİNİN önlenmesi ve düzeltilmesi bozulur.

104 HİPOGLİSEMİ TİPLERİ Yemek sonrası hipoglisemi - Yemeği takiben aşırı bir insülin salınımı nedeniyle geçici hipoglisemi ve hafif adrenerjik belirtiler görülür. 3 öğün yerine sık sık ve az yemeleri gerekir. Açlık hipoglisemisi: Nöroglikojenik belirtiler oluşturma eğilimindedir ve kc’de glukoz yapımının azalması sonucu ortaya çıkabilir. Bu hepatoselüler hasarı olan hastalarda, adrenal yetmezlik ve fazla alkol kulanan kişilerde görülür. β hücre tümörü sonucu artan insülin düzeyleri periferde aşırı glukoz kullanımına yol açabilir. Tedavi edilmezse bilinç kaybı konvüzyon ve koma ile sonuçlanır.

105 ETANOL METABOLİZMASI: Etanol karbohidratların (pentozlar,oligo ve polisakkaritler hariç) bir fermantasyon ürünüdür. C 6 H 12 O 6 2 C 2 H 5 OH + 2 CO 2 Oral yolla alınan etanol: Genel olarak Kc’ de metabolize edilmesine rağmen beyin, beyincik, mide, kalp ve böbrek gibi ekstrahepatik dokularda küçük miktarlarda okside olmaktadır. Etanol Asetaldehit Asetikasit Alkol DHADH NAD + NADH

106 Ketosis Lactic acidosis

107 AŞIRI ETANOL ALIMI: NADH + H + miktarını artırır. pH değerlerini azaltır Laktik asidoz gelişir Böbrekler tarafından Ürik asit atılımını inhibe eder. Böbrek taşı oluşumuna neden olur.

108 Glukoz, maya ve diğer bazı mikroorganizmalar tarafından laktat yerine etanol ve CO 2 ’e çevrilmektedir. Aşırı etanol alımı sonucu artan NADH miktarı privattanasetil CoA oluşumunu Laktat yönüne çevirir, laktik asit birikimi asit/baz gengesi bozukluklarına yol açtığı gibi GLİKONEOGENEZİN inhibisyonuna da yol açar, bu da HİPOGLİSEMİ yi artırır. Glukoz Etanol Asetaldehit Pirüvat Laktat ADH Pirüvat Dekarboksilaz Mg ++ TPP Glikoliz NAD + NADH+H + NADH+H + NAD+ OAA Asetil CoA CO 2

109 HİPOGLİSEMİ ve ALKOL KULLANIMI: Etanol Asetaldehit Asetikasit Alkol DH ADH NAD + NADH NADH+H + NAD+ Pirüvat Laktat Böylece glukoneogenez inhibe olur ve hipoglisemi gelişir. Disülfiram, aldehit dehidrogenaz enzimini baskılar ve NADH üretimi durdurulur.Pirüvat OAA dönüşümü ile glikoneo- genez tekrar çalıştırılır.

110 Mitochondrion Peroxisome Alcohol Metabolism Eric Niederhoffer SIU-SOM EtOH Acetaldehyde Acetate Cytosol ER ADH NAD + NADH CAT H2O2H2O2 H2OH2O AlDH NAD + NADH MEOS NADP + NADPH O2O2 P450 Extra-hepatic tissue Oh my! Now what? Pyrazole Disulfiram (antabuse) Chlorpropamide (diabetes) Aminotriazole

111 Pathway Karışması Glc Protein Ala ALT Malate MDH NADH Malate PEPCK G6P GK F6P F16BP PFK PEP Pyr PK NADH Malate Suc Fum PDH Acetyl CoA Cit ICit Mitochondrion Cytosol NADH PC OAA Asp AST OAA MDH NAD + OAAMDH NAD +  KG IDH NAD + Lactate LDH NAD + S CoA  KGDH NAD + G6Pase F16BPase NADH


"KAS VE KARACİĞERDE KARBOHİDRAT SENTEZ ve DEPOLANMASI GLİKOJENEZ, GLİKOJENOLİZ ve DÜZENLENMESİ. GLİKONEOJENEZ ve DÜZENLENMESİ HİPOGLİSEMİ Dr. V.Kenan ÇELİK." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları