Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Glukonegenez Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu GLUKONEOJENEZ karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesi demektir. Aslında bu metabolik.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Glukonegenez Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu GLUKONEOJENEZ karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesi demektir. Aslında bu metabolik."— Sunum transkripti:

1

2 Glukonegenez Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu

3 GLUKONEOJENEZ karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesi demektir. Aslında bu metabolik yol organizmanın glukoz teminini garantiye almak ü zere baş vurdu ğ u bir yoldur. Ö zellikle beyin,testis, adrenal medulla h ü creleri ve alyuvarlar yaşamları i ç in glukoza son derece ba ğı mlıdır.

4 Glikoneogenezin metabolik fonksiyonları ise şunlardır; Kan glukozunun korunması (SENTEZ) Asit-baz dengesinin korunması (Metabolik artıkların temizlenmesi, gliserol ve laktatın kullanılması) Amino asit dengesinin korunması (Diyet proteinlerinin karbonhidrat sentezinde kullanılması) Aerobik ve anaerobik şartlar için kaynak oluşturmak (Kas ve eritrosit için) Biyosentetik yolların işletimini sağlamak

5 Substratları : Glikojenik amino asitler (Ala,Asp,Asn,Cys,Glu,Gln,Gly vs) (ana kaynak) Laktat (ana kaynak) Gliserol (minor kaynak) Propiyonat (Glikojenik olan tek yağ asidi) (minor kaynak)

6

7 Yerleşimi Hücresel seviyede; Mitokondri + sitozol Organ seviyesinde; Karaciğer (%85-95) Böbrek (%15) (açlık ve asidozda %50) İncebağırsak epitel hücreleri (%5)

8 Glukoz yoklu ğ u bu h ü crelerde ciddi bozukluklara yol a ç aca ğı i ç in, bu durumda bile organizma kendi kaynaklar ı n ı kullanarak glukoz sentezler. İş te bu olay glukoneojenez olarak bilinir. laktat, (Ya ğ dokusunda ve eritrositlerde bol miktarda meydana gelen ) gliserol, (ya ğ lar ı n y ı k ı m ı ile olu ş an ) glikojenik amino asitlerin karbon iskeletleri ( amino asitlerin par ç alan ışı s ı ras ı nda a ç ığ a ç ı kan ) ve propiyonat (glikojenik olan yegane ya ğ asidi) glikoneojenez i ç in kaynak oluştururlar.

9 A ç lıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir Uzamış a ç lıkta hepatik glikojen depoları t ü kenir ve laktat, pir ü vat, gliserol, oksalat,  -ketoglutarat ve  -ketoasitlerler gibi prok ü rs ö rlerden glukoz sentezlenir. İnsanda ana enerji deposu olan yağlardan glukoz sentezlenemez. Glukoneogenez %90 KC ’ de, %10 b ö brekte oluşur. A ç lıkta glukoneogenezin %50 ’ sinden b ö brekler sorumludur.

10

11 Glukoneogenez için Piruvat Karboksilaz Fosfoenol Piruvat Karboksikinaz Fruktoz 1,6 bisfosfataz Glikoz 6 Paz Ayrıca Mitokontri ve sitoplazma arasındaki metabolit giriş çıkışı malat taşıyıcısı aracılığı ile gerçekleştirilir.

12 sitrat Pirüvat Gliseraldehit 3 fosfat Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Malat GLUKOZ G-6P F-6P F-1,6-BiP Dihidroksiaseton fosfat PEP PK Fosfofruktokinaz-1 Fruktoz 1,6- bifosfataz Pirüvat ACoA OAA Pirüvat karboksilaz Malat Malat dehidrogenaz OAA İzositrat dehidrogenaz PDH  ACoA  ATP  NADH Glukokinaz Glukagon Yağ asidi GLİSEROLGLİSEROL TAG Hormona duyarlı lipaz Glukoz 6- fosfataz

13 Pir ü vat Karboksilaz Pir ü vat karboksilaz KC ve b ö brek h ü cre mitokondrilerinde bulunur fakat kas h ü crelerinde bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bağlı şekilde Biotin i ç ermektedir ve ATP gerektirir. Mg gerektiren bir enzimdir. İrreversible reaksiyondur Asetil KoA d ü zeylerinin artışı ile allosterik olarak aktive edilir. Bu nedenle a ç lıkta aktiftir. ATP/ADP oran artışı ile etkisi artar. Pir ü vat/OAA oran artışı ile etkisi artar. Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir. Glutamat artışı ile allosterik olarak inhibe edilir. Çü nk ü glutamatlar glutamat dehidrogenazla par ç alanarak  -KG ü zerinde TCA ara ü r ü nlerinin miktarı artırırlar ve OAA artar.

14 2 X NAD 2 X NADH+H Glukoz-6-fosfat 2 x ATP Pirüvat Gliseraldehit 3 fosfat 2 X GTP PEP-CK Malat GLUKOZ Fruktoz-6-fosfat Fruktoz-1,6-bifosfat Dihidroksiaseton fosfat Fosfoenol pirüvat Pirüvat kinaz Fosfofruktokinaz-1 Fruktoz 1,6-bifosfataz Pirüvat Oksaloasetat Pirüvat karboksilaz Malat Malat dehidrogenaz 2 X NADH+H OAA Malat dehidrogenaz 2 X NAD 2 X GDP 2 x ADP 2 X ATP Glukoz-6 fosfataz

15 Karaci ğ er ve b ö brek h ü creleri glukoneogenez i ç in gerekli t ü m alt yap ı ya sahiptir. Olay bu h ü crelerin mitokondrilerinde ba ş lar ve sitoplazmalar ı nda sonlan ı r. Glukoneojenez reaksiyonlar ı genel olarak incelendi ğ inde, Bunlar ı n glukoz y ı k ı m ı n ı n irrevers i bl a ş amalar ı n ı n tersine ç evrildi ğ i ö zel reaksiyonlar ile baz ı glikoliz reaksiyonlar ı n ı n tersine i ş lemesinden olu ş tu ğ u anla şı l ı r.

16 Pir ü vat Pir ü vat, glukoneogenez de merkezi bir yer tutar. Laktat ve alaninin glukoneogeneze girişleri pir ü vat ü zerinden ger ç ekleşir. Ç ok ö nemli bir kaynak olan laktat ’ ın glukoza d ö n ü ş ü m ü n ü izleyerek glukoneogenez reaksiyonlarını inceleyelim.

17 Laktat 1- Laktat, laktat dehidrogenaz la pir ü vata ç evrilir. Oluşan pir ü vat, mitokondride pir ü vat karboksilaz la okzaloasetata d ö n ü şt ü r ü l ü r. Bu reaksiyonda CO2 kayna ğı bikarbonattır ve biyotin ba ğ ladı ğı CO2 i pir ü vata aktarır. Endergonik nitelikli bu reaksiyonun enerjisi ATP hidrolizi ile sa ğ lanır.

18

19 2- Mitokondride oluşan okzaloasetatın glukoneojenez reaksiyonlarının devamı i ç in sitoplazmaya ge ç mesi ş artt ı r. Ancak bu madde mitokondriden d ış ar ı ç ı kamaz. OAA ı n glukoneojenetik yola giri ş i 2 ş ekilde ger ç ekle ş ir:

20 1* ) OAA, TCA sikl ü s ü reaksiyonunu kullanarak malata d ö n ü ş ü r ve bu ş ekilde mitokondiriyi terk eder. Sitoplazmada malat tekrar okzalasetata ç evrilir. Bu d ö n ü ş ü m reaksiyonlar ı n ı katalizleyen enzim malat dehidrogenaz d ı r.

21

22 2*) OAA, mitokondrial aspartat transaminaz ile aspartata ç evrilirek mitokondriden sitoplazmaya ge ç er ve bu kez sitoplazmik aspartat transaminazla OAA a d ö n ü ş t ü r ü l ü r.

23 3- Sitoplazmaya ge ç en okzaloasetat, fosfoenolpir ü vat karboksikinaz ile dekarboksile olarak fosfoenolpir ü vat a ç evrilir. Endergonik olan bu reaksiyonda enerji kayna ğı GTP dir.

24

25 Fosfoenolpir ü vat karboksikinaz Bu reaksiyon glukoneojenezin en ö nemli reaksiyonudur. Fosfoenolpir ü vat karboksikinaz allosterik bir enzim olmamasına ra ğ men kendisini sentezleyen genin kontrolu ile glukoneojenez ü zerinde etkili olur. ş ö yle ki glukagon bu geni aktive ederek enzim sentezini ve dolayısıyle glukoneojenezi hızlandırır.

26 İ ns ü lin ise z ı t bir etkiye sahiptir. Bu hormon ayn ı mekanizmayla enzim sentezini ve beraberinde glukoneojenezi i yava ş lat ı r. Glukokortikoid hormonlar ı n da glukagona benzer etkileri vard ı r.

27 Fosfoenolpir ü vat karboksikinaz mitokondride de bulunur. Bu nedenle OAA  fosfoenolpir ü vat d ö n ü ş ü m ü mitokondride de ger ç ekle ş ebilir.

28 4- Fosfoenolpir ü vat, glikolizin reversibl reaksiyonlar ı n ı n geriye d ö n ü ş ü ile s ı ra dahilinde fr ü ktoz- 1,6- bifosfata kadar ilerler.

29

30 Yukarıdaki şekilde de g ö r ü ld ü ğ ü gibi organizmadaki ya ğ ların par ç alanması ile a ç ı ğ a ç ıkan gliserol bu kademede glukoneojeneze katılma imkanı bulur. Gliserol ilk aşamada gliserol kinazla gliserol-3- fosfata ç evrilir ve daha sonra da gliserol-3- fosfat dehidrogenaz tarafından dihidroksiaseton fosfata d ö n ü şt ü r ü l ü r.

31

32 5- Fr ü ktoz- 1,6-bifosfat ı n fr ü ktoz-6- fosfata d ö n ü ş ü m ü farkl ı bir enzimle ger ç ekle ş tirilir. Bilindi ğ i gibi bu a ş ama irreversibl olup geriye d ö n ü ş ü m ancak fr ü ktoz-1,6- bifosfataz sayesinde m ü mk ü n olur.

33 Früktoz-1,6-bifosfataz allosterik bir enzim olup früktoz-2,6-bifosfat tarafından inhibe edilir

34 6- Fr ü ktoz-6-fosfat, fosfoheksoz izomeraz ile glukoz-6-fosfata ç evrilir. Bu da glikolitik yolun tersine i ş lemesinden ba ş ka bir ş ey de ğ ildir.

35 7- Glukoneojenez in glukoz eldesi ile sonu ç lanan son a ş amas ı nda glukoz-6-fosfat, glukoz-6-fosfataz taraf ı ndan glukoza par ç alan ı r. Hat ı rlanaca ğı gibi glikoliz s ı ras ı nda glukozdan glukoz-6-fosfat olu ş umu, hekzokinaz veya glukokinaz ile katalizlenir ve irreversibldir. B ö ylece burada bir reaksiyonun ba ş ka bir enzimle geriye d ö nd ü r ü l ü ş ü ne bir kez daha tan ı k oluyoruz.

36

37 G lukoz-6-fosfataz karaci ğ er ve b ö brekte bulunur, kas ve beyinde bulunmaz. Sonu ç olarak bu enzime sahip dokular kana glukoz verirken enzim i ç ermeyenler kana glukoz veremezler. Genel enerji blan ç osu itibariyle glukoneojenez endergonik bir reaksiyondur. Ö rne ğ in 2 mol laktattan 1 mol glukoz oluşurken 4 ATP ve 2 GTP harcanır.

38 Kas- laktat -karaciğer Laktat kas dokusunda bol miktarda meydana gelir. Anoksik şartlarda ç alı ş an kas dokusu daha fazla laktat sentezler. Bu şekilde kas dokusunda oluşan laktat kana karışır, karaci ğ ere gelir ve glukoneogenezle glukoza d ö n ü şt ü kten sonra kanla kas dokusuna ulaşır ve tekrar laktat haline gelir. Bu döngüsel olaya CORİ d ö ng ü s ü denir.

39

40

41

42

43 Kas-alanin-karaciğer Amino grubunu kaybettikten sonra, geride kalan karbon iskeleti, pir ü vat veya TCA sikl ü s ü ara maddelerine d ö n ü şen amino asitlerden de glukoneojenez yoluyla glukoz sentezlenir. Ö rne ğ in a ç lık durumunda kas dokusundan alanin salınır ve bundan glukoz sentezlenir. Bu amino asit karacigerde transaminasyonla NH2 grubunu kaybederek pir ü vata d ö n ü ş ü r.

44 piruvat Pir ü vattan glukoneojenezle glukoz meydana gelir. Glukoz kanla kas dokusuna ulaşır. Glukoz burada enerji temin etmek amacı ile kullanılabilece ğ i gibi, oksidasyonu sırasında oluşan pir ü vattan alanin sentezi de m ü mk ü n olur. Bu olaya alanin-glukoz sikl ü s ü denir.

45

46

47 Gliserol- propiyonik asit Ya ğ lar ı n y ı k ı m ı ile geride kalan gliserol de glukoneojenez i ç in ö nemli bir kaynak olu ş turur. Ya ğ asitlerinden baz ı lar ı okside olduklar ı zaman 3 karbonlu propiyonik aside d ö nüşerek glukoneojenez reaksiyonlar ı na kat ı labilirler.

48

49 Propiyonik asit, metil malonik asit ü zerinden s ü ksinik aside d ö n ü ş ü r. Bilindi ğ i gibi s ü ksinik asit TCA sikl ü s ü ara maddesidir ve bu metabolit arac ı l ığı ile glukoz sentezi ger ç ekle ş ir

50

51 Propiyonattan glukoz sentezi geviş getiren hayvanlarda olduk ç a işlek bir yoldur. B 1 2 vitamini yetmezli ğ inde veya do ğ uştan metilmalonil-KoA mutaz yoklu ğ unda idrarda metilmalonik asit art ışı ve asidozla karakterize bir metabolik hastal ı k geli ş ir.

52 GLUKONEOJENEZİN KONTROLU Organizma ekonomisi a ç ısından ele alındı ğı nda ATP ç oklu ğ u glukoneojenez i başlatan bir fakt ö r olmalıdır. Bu durum aynı zamanda ATP oluşumuna yol a ç an t ü m reaksiyonların durdurulması mesajını da verir. O halde glikoliz ve glukoneojenez birbirinin tersi olacak bi ç imde kontrol edilmelidir.

53 ATP-NADH-glukoneogenez Organizma yeterli ATP y ü k ü ne sahip olunca oksidatif fosforilasyon yavaşlar ve bu da NADH birikimine yol a ç ar. Miktarı artan NADH sitrik asit sikl ü s ü n ü yavaşlatır ve b ö ylelikle asetil-KoA birikimi ger ç ekleşir. asetil-koA düzeyinin artması Pir ü vat karboksilaz ı aktive ederek glukoneogenezi hızlandırırken glikolizi yavaşlatır.

54

55 fr ü ktoz-2,6-bisfosfat Bir di ğ er mod ü lat ö r fr ü ktoz-2,6-bisfosfat t ı r. Daha ö nce de de ğ inildi ğ i gibi bu madde glikolizin kontrol enzimi olan PFK- 1 i aktive, glukoneogenezin kontrol enzimi olan fr ü ktoz-1,6- bifosfatazı inhibe eder. Dolayısıyla Fr ü ktoz-2,6-bifosfat fazlal ığı nda glikoliz h ı zlan ı r, glukoneojenez yava ş lar, azl ığı nda ise glikoliz yava ş lar glukoneojenez h ı zlan ı r.

56

57 Glukagon en etkili glukoneojenetik hormondur. Glukoneogenezin uzun etkili d ü zenlenmesi hormonal olarak ger ç ekle ş ir. Bu hormon cAMP arac ı l ığı ile gen stim ü lasyonu yapar ve PEP karboksikinaz sentez ini art ı rarak glukoneojenezi hızlandırır. Ö te yandan organizmada fr ü ktoz-2,6-bisfosfat d ü zeyi hormonal olarak ta d ü zenlenir. Bilindi ğ i gibi hipoglisemi (açlık) glukagon salg ı lanmas ı na yol a ç ar.

58 glukagon Bu hormon h ü crede cAMP d ü zeyini y ü kseltir ve buna ba ğ l ı olarak fosforilasyon olaylar ı artar ve fr ü ktoz-2,6- bifosfataz ’ın aktivitesinin artması fr ü ktoz-2,6-bifosfat ı n azalmas ı na yol a ç ar. Bu kez ü zerindeki inhibisyonun kalkmas ı nedeniyle aktifle ş en fr ü ktoz- 1,6-bifosfataz da glukoneojenezi h ı zland ı r ı r. Sonu ç olarak glukagon,glukoneojenezi hızlandıran bir hormondur.

59

60 Yani glikoliz i ş lerken glukoneojenez durmal ı veya glukoneojenez i ş lerken glikoliz durmal ı d ı r. Bu mant ı ktan hareket edildi ğ inde her iki metabolik yola ait reg ü lat ö r enzimlerin aynı allosterik mod ü lat ö r tarafından birbirinin tersi olacak bi ç imde kontrol edilmesi sonucuna ulaşılır.

61 Ö rne ğ in asetil-KoA glukoneogenezin ilk enzimi olan pir ü vat karboksilazı allosterik olarak aktive ederken pir ü vat dehidrogenazı inhibe eder.

62

63

64

65


"Glukonegenez Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu GLUKONEOJENEZ karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesi demektir. Aslında bu metabolik." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları