Antiepileptik İlaçlar

... konulu sunumlar: "Antiepileptik İlaçlar"— Sunum transkripti:

1 Antiepileptik İlaçlar
Prof. Dr. Ç. Hakan Karadağ

2

3

4

5 Tutarık Türlerinin Sınıflandırılması
Kısmi tutarıklar Basit kısmi tutarıklar Karmaşık kısmi tutarıklar Sekonder olarak jeneralize olan kısmi tutarıklar Jeneralize tutarıklar Absans tutarıkları (petit mal) Myoklonik tutarıklar Tonik tutarıklar Tonik-klonik tutarıklar (grand mal) Atonik Sınıflandırılmamış epileptik tutarıklar

6 Fenitoin (Difenilhidantoin)
Etki mekanizması Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Farmakokinetik Plazma proteinlerine fazla bağlanır (% 90) (başlıca albumine). İ.M. yolla verilmez, parenteral yolla verilişler İ.V. yolla yapılmalıdır. İ.M. injeksiyon yerinde çöker ve buradan absorbsiyonu düzensizdir. Terapötik plazma konsantrasyonu: g/ml GİS absorbsiyonu yavaş ve bazen düzensizdir. Biyoyararlanımı oral farmasötik preparatlar arasında değişkenlikler gösterebilir. Karaciğerde metabolize edilir. Mechanism of Action Phenytoin has major effects on several physiologic systems. It alters Na+, K+, and Ca2+ conductance, membrane potentials, and the concentrations of amino acids and the neurotransmitters norepinephrine, acetylcholine, and g-aminobutyric acid (GABA). Studies with neurons in cell culture show that phenytoin blocks sustained high-frequency repetitive firing of action potentials ( Loading Figure 24-2). This effect is seen at therapeutically relevant concentrations. It is a use-dependent effect (see Chapter 14) on Na+ conductance, arising from preferential binding to¾and prolongation of¾the inactivated state of the Na+ channel. This effect is also seen with therapeutically relevant concentrations of carbamazepine, lamotrigine, and valproate and probably contributes to their antiseizure action in the electroshock model and in partial seizures. In addition, phenytoin paradoxically causes excitation in some cerebral neurons. A reduction of calcium permeability, with inhibition of calcium influx across the cell membrane, may explain the ability of phenytoin to inhibit a variety of calcium-induced secretory processes, including release of hormones and neurotransmitters. Recording of excitatory and inhibitory postsynaptic potentials show that phenytoin decreases the synaptic release of glutamate and enhances the release of GABA. The mechanism of phenytoin's action probably involves a combination of actions at several levels. At therapeutic concentrations, the major action of phenytoin is to block sodium channels and inhibit the generation of rapidly repetitive action potentials. Presynaptic actions on glutamate and GABA release probably arise from actions other than those on voltage-gated Na+ channels.

7 Fenitoin Spesiyaliteleri
Kullanılış Parsiyel ve tonik klonik tutarıklara etkilidir. (Absans’a etkisizdir, hatta absans nöbetlerinin sıklığını artırabilir) Trigeminus nöraljisi Erişkin: mg/gün, P.O. Çocuk: 5-8 mg/kg/gün P.O. Status epilepticus tedavisi için mg, i.v. yavaş injeksiyon ile (dakikada 50 mg'ı aşmayacak şekilde) EPANUTİN mg, 100 kapsül 250 mg/5 mL, 10 ampul EPDANTOİN 100 mg, 100 tablet HİDANTİN 100 mg, 80 tablet PHENYDAN 250 mg/5 mL, 5 ampul PHENYTOIN ANTIGEN INJECTION BP 250 mg/5 mL, 10 ampul

8 Fenitoin’in Kronik Toksisitesi
Serebello-vestibuler ve diğer SSS etkileri Nistagmus, ataksi, diplopi, vertigo; görme bulanıklığı, midriyazis, oftalmopleji Davranış değişiklikleri Hiperaktivite, konfüzyon, halusinasyon GİS belirtileri: B-K, epigastrik ağrı, anoreksi Gingiva hiperplazisi Çocuklarda ve genç erişkinlerde (% 30) en sık görülen fenitoin toksisitesidir. Kolajen metabolizmasının bozulmasına bağlı aşırı doku büyümesi ile oluşmaktadır ve irreverzibldir. Osteomalasi Vitamin D eksikliğine bağlıdır. Fenitoin karaciğerde D vitaminini inaktive eden enzimleri indükler. Megaloblastik anemi Genellikle 5 yıllık bir tedaviden sonra ortaya çıkmaktadır. Folat emilimi , metabolizması bozulmuştur. Folat, fenitoini karaciğerde inaktive eden (para hidroksilasyona uğratan) enzimin kofaktörüdür. Bu nedenle fenitoin alanlarda folat tüketimi artmaktadır. Folik asit tedavisine yanıt verir. Hirsutizm Hiperglisemi ADH ↓ İlaç alerjisi Cilt, karaciğer, kemik iliği bozuklukları (morbiliform raş, Stevens-Johnson sendromu, SLE, fatal hepatik nekroz) Teratojenite Generalized gingival hyperplasia may vary from mild enlargement of interdental papillae to such severe uniform enlargement that the crowns of the teeth may be covered by hyperplastic tissue. Uniform or generalized gingival fibrous connective tissue hyperplasia may be due to one of several aetiological factors. Most cases are non-specific and are a result of an unusual hyperplastic tissue response to chronic inflammation associated with local irritants such as plaque, calculus or bacteria.1 Hormonal changes occurring during pregnancy and puberty, however, have long been known to be associated with generalized gingival hyperplasia. Hormonal changes can signifi­cantly potentiate the effects of local irritants on gingival connective tissue.1 – 6 In all forms of generalized gingival hyperplasia, good oral hygiene is necessary to minimize the effects of systemic factors. Gingivoplasty or gingivectomy may be required, but should be done in com­bination with prophylaxis and oral hygiene instruction.1 Lesions that do not cause signifi­cant functional or aesthetic problems should not be excised during pregnancy because, first, they may recur and, secondly, they may resolve spontaneously post-partum.6

9 Fenitoin’in Akut Toksisitesi
İ.V. verilişte (status epilepticus tedavisi için) kardiyak aritmiler (en sık) hipotansiyon SSS depresyonu 50 mg/dak'dan daha yavaş bir hızda verilirse bu belirtiler minimumdur. Akut oral aşırı dozaj Serebellum ve vestibuler sistem belirtileri

10 F-HiDANTOİn İndüksiyon Osteomalasi Teratojen
Nistagmus (ataksi ve diplopi) ADH↓, aritmi, alerji Diş eti hiperplazisi, Diyabetojen, Davranış Bozuklukları Hirsutizm, Hipotansiyon Folat metabolizması bozukluğu (megaloblastik anemi)

11 İlaç Etkileşimleri Fenitoin’in metabolizmasını yavaşlatanlar kloramfenikol dikumarol disulfiram isoniazid simetidin valproik asit fenilbutazon Fenobarbital Metabolize eden enzimleri indükler Metabolize eden enzimlere karşı yarışmaya girer Fenitoin’in metabolizmasını hızlandıranlar karbamazepin Fenitoin’in plazma proteinlerine bağlanmasını azaltanlar valproik asit fenilbutazon

12 Mefenitoin Vücutta demetilasyon ile fenilhidantoin'e dönüşür.
Fenitoin'e göre bir üstünlüğü yoktur. Belirgin sedatif etki yapar. Toksisitesinin fazlalığı nedeniyle tercih edilmez.

13 Etotoin Yapı ve etki bakımından mefenitoin'e benzer.
Fenitoin'e göre bir üstünlüğü yoktur.

14 Fenobarbital Etki mekanizması GABA mimetik (GABAA).
Bütün barbitüratlar antikonvülsan etkili olmakla birlikte bazıları bu etkiyi hipnotik dozlarının altında oluştururlar ve bu endikasyonda kullanılırlar. Bunlardan uzun süreli olanlar ve en çok da fenobarbital kullanılır (diğerleri primidon, mefobarbital, metarbitaldir). Farmakokinetik Mide barsak kanalından tamamen fakat yavaş bir şekilde emilir. Plazma proteinlerine fazla bağlanmaz. Büyük bir kısmı karaciğerde metabolize edilir, % 10-25'i böbreklerden değişmeden atılır. Etkin plazma konsantrasyonu mg/ml

15 Fenobarbital’in Toksik Etkileri
Sedasyon (en sık) (tolerans gelişir) Nistagmus, ataksi İlaç alerjisi (% 1-2) Cilt döküntüleri lenfadenopati lökopeni, trombopeni SLE Diğer Megaloblastik anemi (folata yanıt verir) Raşitizm, osteomalasi (D vitaminine yanıt verir) K avitaminozuna bağlı kanamalar

16 İlaç Etkileşimleri Valproik asit, fenobarbitalin kan düzeyini %40 artırır. (metabolizmasını inhibe ederek) Fenitoin, fenobarbital düzeyini artırır.

17 Kullanılış Kullanılış LUMİNAL 100 mg, 10 tablet Parsiyel tutarıklar
Tonik klonik tutarıklar Tonik tutarıklar Myoklonik tutarıklar Absans’a etkisiz Febril tutarıkları önlemede en tercih edilen ilaçtır. Bebek ve çocuklarda fenitoine daha fazla tercih edilir. Erişkinlerde, fenitoin fenobarbitale tercih edilir. Doz Erişkin: mg/gün (1 kezde verilir) Çocuk: 4-6 mg/kg/gün (2'ye bölünerek) Bebeklerde febril tutarıkları önlemek için 8 mg/kg/gün Status epilepticus fenobarbital sodyum mg i.v. (25-50 mg/dak hızla) (gerekirse 20 dakikada bir 100 mg daha yapılır. Günlük doz 1 g'ı aşmamalıdır) LUMİNAL 100 mg, 10 tablet LUMİNALETTEN 15 mg, 10 tablet

18 Mefobarbital N-metilfenobarbital'dir.
Karaciğerde N-demetilasyon ile fenobarbital'e dönüşür. Etkileri fenobarbital gibidir. Ona bir üstünlüğü yoktur.

19 Metarbital N-metilbarbital'dir.
Karaciğerde N-demetilasyon ile barbital'e dönüşerek etkinlik kazanır. Sedatif etkisi fenobarbital'den daha güçlü, antiepileptik etkisi daha zayıftır.

20 Primidon Vücutta büyük bir kısmı fenobarbital'e dönüşür.
Diğer bir metaboliti olan feniletilmalonamid de antiepileptik etkinlik gösterir. Etkileri ve kullanılış yeri fenobarbital gibidir. Fenobarbitale göre daha fazla sedasyon yapar. Dozu mg/gün (2'ye bölünerek) (çocuklarda mg/kg/gün) MYSOLİNE 250 mg, 30 tablet

21 Karbamazepin Etki mekanizması Farmakokinetik
Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Karbamazepin'in metaboliti olan 10,11-epoksikarbamazepin de bu etkiye sahiptir. Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 75 oranında bağlanır. Terapötik plazma konsantrasyonu: 6-12 g/ml GİS absorbsiyonu yavaş ve düzensizdir. Karaciğerde 10,11- epoksi türevine (aktif) dönüştürülür. Bu metabolit de inaktif türevlere çevirilir. Diğer etkileri Antikonvülsan etkisine ek olarak antimanik ve antidepresan etkileri de vardır. ADH düzeyi düşük olan hastalarda antidiüretik etki gösterir (ADH salgılanmasını artırır). Trigeminus nöraljisine karşı da etkilidir (bu endikasyonda fenitoinden daha etkilidir).

22 Toksik Etkileri GİS belirtileri: B-K, epigastrik ağrı, diyare (bazen konstipasyon) Nörolojik bozukluklar: Uyuşukluk, ataksi, diplopi, nistagmus Antikolinerjik etkiler: ağız kuruluğu, midriyazis, yakın görmede bozulma, idrar retansiyonu Alerjik reaksiyonlar: eritroderma, eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal dermoliz, SLE Kemik iliği depresyonu: lökopeni, trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi Dilüsyonel hiponatremi (uzun süreli kullanımda aşırı ADH salgılanmasına bağlı olarak, özellikle yaşlılarda) Teratojenite

23 Karbamazepin K2A6 Antimanik Antidepresan Antikolinerjik
Ataksi, diplopi, nistagmus Alerji ADH↑ Kemik iliği inhibisyonu Karaciğer mikrozomal enzim indüksiyonu

24 Kontrendikasyonlar A-V ileti bozukluğu olanlar Porfirialı hastalar

25 Kullanılış Kullanılış
Parsiyel ve tonik klonik tutarıklara etkilidir. (Absans’a karşı etkisizdir) Erişkin: mg/gün, P.O. Çocuk: mg/kg/gün P.O. KARAZEPİN 200 mg, 25 ve 160 tablet 400 mg, 30 tablet KARBALEX 300 mg ve 600 mg, 50 retard tablet KARBASİF 200 mg, 24 tablet KARBEROL 200 mg, 20 ve 160 tablet KAZEPİN 200 mg, 24 ve 160 tablet TEGROTOL 100 mg/5 mL, 100 mL şurup 200 mg, 24 ve 160 tablet 200 mg ve 400 mg, 20 CR tablet

26 Okskarbazepin Karbamazepin’in karaciğer mikrozomal enzimlerini fazla indüklemeyen bir türevidir. Hiponatremi yapma potansiyeli daha fazladır. Günde mg dozunda kullanılır. TRİLEPTAL 150, 300 ve 600 mg, 50 tablet

27 Etosüksimid Etki mekanizması
Talamus nöronlarında düşük eşikli Ca2+ akımını (T akımı) azaltır. Talamus, tipik absans nöbetlerindeki 3 Hz diken-dalga (spike-wave) ritminin oluşmasında önemli rol oynamaktadır. Farmakokinetik Plazma proteinlerine önemli ölçüde bağlanmaz. Terapötik plazma konsantrasyonu: g/ml GİS absorbsiyonu tamdır. % 75'i karaciğerde metabolize edilir, % 25'i böbreklerden değişmeden atılır. Kullanılış Absans tutarıklarının tedavisinde Doz Erişkin: mg/gün, P.O. Çocuk: mg/kg/gün, P.O. PETİMİD 250 mg, 50 kapsül FENSÜKSİMİD ve METSÜKSİMİD'in antiepileptik etkinlikleri daha zayıftır, etosüksimid'e bir üstünlükleri yoktur ve üretilmemektedirler.

28 Toksik Etkileri GİS belirtileri: (en sık) B-K, anoreksi
SSS belirtileri: Uyuşukluk, letarji, öfori, başağrısı, Parkinson benzeri belirtiler, fotofobi Alerjik reaksiyonlar: değişik (ürtikerden Stevens-Johnson sendromuna değişen) cilt döküntüleri, SLE, eozinofili, lökopeni, trombositopeni, pansitopeni, aplastik anemi

29 Trimetadion Etki mekanizması
Talamus nöronlarında düşük eşikli Ca2+ akımını (T akımı) azaltır. Toksisite Sedasyon (en sık) Hemeralopi (Işıkta göz kamaşması nedeniyle bulanık görme) (İlacın retinadaki hücreleri etkilemesine bağlıdır. Güneş gözlüğü belirtileri hafifletir) Alerjik cilt döküntüleri SLE, lenfadenopati Hepatit Nefrozis (Böbrek tubuluslarının dejenerasyonu ile karakterize böbrek hastalığıdır) Nötropeni (% 20), fulminant pansitopeni, aplastik anemi Teratojen Farmakokinetik Plazma proteinlerine önemli ölçüde bağlanmaz. GİS absorbsiyonu hızlı ve tamdır. Karaciğerde aktif metaboliti olan dimetadion'a dönüşür. Kullanılış Refrakter absans olgularında (Toksisitesinin fazlalığı nedeni ile) Erişkin: mg/gün, P.O. Çocuk: mg/kg/gün, P.O.

30 Valproik Asit Etki mekanizması
Fenitoin ve etosüksimidin etkilerine benzer etkiler oluşturur. Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Talamus nöronlarında düşük eşikli Ca2+ akımını (T akımı) azaltır. GABA sentezini yapan glutamik asit dekarboksilaz enzimi stimüle, GABA yıkımında rol oynayan GABA transaminaz enzimini ise inhibe ederek GABA düzeyini yükseltir (ancak, bu etkiler terapötik konsantrasyonun üzerinde gerçekleşir). Mechanism of Action The time course of valproate's anticonvulsant activity appears to be poorly correlated with blood or tissue levels of the parent drug, an observation giving rise to considerable speculation regarding both the active species and the mechanism of action of valproic acid. Valproate is active against both pentylenetetrazol and maximal electroshock seizures. Like phenytoin and carbamazepine, valproate blocks sustained high-frequency repetitive firing of neurons in culture at therapeutically relevant concentrations. Its action against partial seizures may be a consequence of this effect on Na+ currents. Blockade of NMDA receptor-mediated excitation may also be important. Much attention has been paid to the effects of valproate on GABA. Several studies have shown increased levels of GABA in the brain after administration of valproate, although the mechanism for this increase remains unclear. An effect of valproate to facilitate glutamic acid decarboxylase (GAD), the enzyme responsible for GABA synthesis, has been described. An inhibitory effect on the GABA transporter GAT-1 may contribute. At very high concentrations, valproate inhibits GABA transaminase in the brain, thus blocking degradation of GABA. However, at the relatively low doses of valproate needed to abolish pentylenetetrazol seizures, brain GABA levels may remain unchanged. Valproate produces a reduction in the aspartate content of rodent brain, but the relevance of this effect to its anticonvulsant action is not known. Valproic acid is a potent inhibitor of histone deacetylase and through this mechanism changes the transcription of many genes. A similar effect, but to a lesser degree, is shown by some other antiseizure drugs (topiramate, carbamazepine, and a metabolite of levetiracetam). Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır. Terapötik plazma konsantrasyonu: g/ml GİS absorbsiyonu hızlı ve tamdır. Karaciğerde metabolize edilir.

31 Kullanılış Parsiyel ve jeneralize tutarıklar 30-60 mg/kg/gün, P.O.
CONVULEX 150, 300 ve 500 mg, 60 kapsül 150, 300 ve 500 mg, 50 CR tablet 250 mg/5 mL, 100 mL şurup DEPAKİN 200 mg/mL, 40 mL %20 oral solüsyon 500 mg, 30 chrono BT tablet 200 ve 500 mg, 40 enterik tablet

32 Toksik Etkileri GİS belirtileri: (en sık, % 16) B-K, anoreksi
SSS belirtileri: Sedasyon, ataksi, tremor Raş, alopesi, iştah artışı Hepatotoksisite, nadiren fatal hepatit (doz bağımlı değildir, idiyosinkratiktir) Teratojenite

33 Diazepam ve Klonazepam
Diazepamın status epilepticus ve zayıf derecede olmak üzere postanoksik myoklonik tutarıklar ve absansdaki terapötik etkisi dışında benzodiazepinlerin antiepileptik etkinliği fazla değildir. Klonazepam, sedasyon yapması bakımından diğer benzodiazepinlere benzerse de belirgin antiepileptik etkinlik göstermesi yönünden onlardan ayrılır. Klonazepamın antidepresan ve antipanik etkinliği de vardır. Toksisite sedasyon (en sık) ataksi, nistagmus, dizartri hiperkinezi, agresif davranış, huzursuzluk nadiren solunum depresyonu RİVOTRİL 2 mg, 30 tablet 2,5 mg/25 damla, 10 mL damla Kullanılış (Klonazepam) absans (etosüksimide yanıt vermeyen) myoklonik tutarıklar infantil spazm atonik tutarıklar Erişkin: Başlangıç 1.5 mg x 2 kez/gün, toplam günlük doz 20 mg'a kadar artırılabilir. Çocuk: Başlangıç mg/kg/gün, toplam günlük doz mg/kg'a kadar artırılabilir.

34 Felbamat Toksisite İştah azalması, kilo kaybı, B-K, diyare Kullanılış
Etki mekanizması NMDA reseptörlerindeki glisin bağlanma yerini bloke eder. Ayrıca nöron membranındaki kalsiyum ve hızlı sodyum kanallarını da bloke eder. Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 30 oranında bağlanır. GİS absorbsiyonu tama yakındır (% 90). Yaklaşık yarısı karaciğerde metabolize edilerek ve diğer yarısı böbreklerden değişmeden atılır. Felbamate appears to have multiple mechanisms of action. It produces a use-dependent block of the NMDA receptor, with selectivity for the NR1-2B subtype. It also potentiates GABAA receptor responses. Felbamate has a half-life of 20 hours (somewhat shorter when administered with either phenytoin or carbamazepine) and is metabolized by hydroxylation and conjugation; a significant percentage of the drug is excreted unchanged in the urine. When added to treatment with other antiseizure drugs, felbamate increases plasma phenytoin and valproic acid levels but decreases levels of carbamazepine. Toksisite İştah azalması, kilo kaybı, B-K, diyare lökopeni (hafif) Aplastik anemi Karaciğer yetmezliği Kullanılış Kısmi tutarıkların tedavisinde Erişkin: mg/kg/gün, P.O. (maksimum günlük doz 3600 mg)

35 Gabapentin Etki mekanizması
Bir GABA analoğu olmakla birlikte GABAA reseptörüne bağlanmaz. Etki mekanizması henüz aydınlatılamamıştır. Farmakokinetik Plazma proteinlerine bağlanmaz. GİS'den % 60 oranında absorbe edilir. Karaciğerde metabolize edilmez, böbreklerden değişmeden atılır. Diğer ilaçlarla etkileşme göstermez. Mechanism of Action In spite of their close structural resemblance to GABA, gabapentin and pregabalin do not act directly on GABA receptors. They may, however, modify the synaptic or nonsynaptic release of GABA. An increase in brain GABA concentration is observed in patients receiving gabapentin. Gabapentin is transported into the brain by the L-amino acid transporter. Gabapentin and pregabalin bind avidly to the a2d subunit of voltage-gated Ca2+ channels. Gabapentin and pregabalin also act presynaptically to decrease the release of glutamate; this effect is probably dependent on reduced presynaptic entry of Ca2+ via voltage-activated channels. NEURONTİN 100 mg, 20 kapsül 300 ve 400 mg, 50 kapsül Toksisite uyuklama baş dönmesi yorgunluk nistagmus Kullanılış Kısmi tutarıkların tedavisinde Erişkin: mg/gün, P.O. Çocuk: P.O. 45 mg/kg/gün'e kadar verilebilir.

36 Vigabatrin (g-Vinil GABA)
Etki mekanizması GABA yıkımında rol oynayan GABA transaminaz (GABA-T) enzimini inhibe (irreverzibl) ederek GABA düzeyini yükseltir. Farmakokinetik Plazma proteinlerine bağlanmaz. GİS absorbsiyonu iyidir. Karaciğerde metabolize edilmez, böbreklerden değişmeden atılır. Diğer ilaçlarla etkileşme göstermez. Mechanism of Action Vigabatrin is an irreversible inhibitor of GABA aminotransferase (GABA-T), the enzyme responsible for the degradation of GABA. It apparently acts by increasing the amount of GABA released at synaptic sites, thereby enhancing inhibitory effects. A decrease in brain glutamine synthetase activity is probably secondary to the increased GABA concentrations. It is effective in a wide range of seizure models. Vigabatrin is marketed as a racemate; the S(+) enantiomer is active and the R(-) enantiomer appears to be inactive. Toksisite uyuşukluk ataksi başdönmesi, başağrısı ajitasyon erişkinlerde psikoz (% 2) çocuklarda uykusuzluk, hiperkinezi kilo alma granülositopeni (seyrek) SABRİL 500 mg, 100 tablet 500 mg, 50 saşe Kullanılış Kısmi tutarıkların tedavisinde mg/kg/gün, P.O.

37 Lamotrigin Etki mekanizması
Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 55 oranında bağlanır. GİS absorbsiyonu tamdır. Karaciğerde glukurokonjugasyon ile inaktive edilir. Karaciğer enzimlerini indüklemez. Mechanism of Action Lamotrigine, like phenytoin, suppresses sustained rapid firing of neurons and produces a voltage- and use-dependent inactivation of sodium channels. This action probably explains lamotrigine's efficacy in focal epilepsy. It appears likely that lamotrigine has another mechanism of action to account for its efficacy in primary generalized seizures in childhood, including absence attacks; this mechanism may involve actions on voltage-activated Ca2+ channels. Lamotrigine also decreases the synaptic release of glutamate. Toksisite cilt döküntüleri (en sık, % 3) başdönmesi, başağrısı ataksi B-K görme bulanıklığı, diplopi LAMİCTAL 2, 5, 25, 50, 100 ve 200 mg, 30 D/C tablet (çözünür çiğnenir tablet) Kullanılış Kısmi tutarıkların tedavisinde Erişkin: mg/gün, P.O. Çocuk: 5-15 mg/kg/gün, P.O.

38 Topiramat Membran stabilizasyonu yapar. (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) GABA etkinliğini artırır. AMPA ve kainat reseptörleri üzerinde antagonistik etkisi vardır. Kısmi nöbetlerin tedavisinde kullanılır. Mechanism of Action Topiramate blocks repetitive firing of cultured spinal cord neurons, as do phenytoin and carbamazepine. Its mechanism of action, therefore, is likely to involve blocking of voltage-gated sodium channels. Topiramate also appears to potentiate the inhibitory effect of GABA, acting at a site different from the benzodiazepine or barbiturate sites. Topiramate also depresses the excitatory action of kainate on glutamate receptors. It is possible that all three of these actions contribute to topiramate's anticonvulsant effect. Toksisite Çeşitli psişik ve nörolojik pozukluklar Akut miyopluk ve dar-açılı glokom koroid tabakasında ödem ve ona bağlı olarak iris ve lenste öne kayma Böbrek taşları TOPAMAX 25, 50, 100 ve 200 mg, 60 tablet

39 Tiagabin GABA uptake’ini inhibe eder.
Kısmi nöbetlerin ek tedavisinde kullanılır. Farmakokinetik: Absorbsiyonu tama yakındır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. CYP3A ile metabolize edilir. Enzim indüksiyonu veya inhibisyonu yapmaz. Yan etkiler: konfüzyon uykuya meyil ataksi nadiren psikoz seyrek olarak raş TIAGABINE Introduction Tiagabine is a derivative of nipecotic acid and was "rationally designed" as an inhibitor of GABA uptake (as opposed to discovery through random screening). Mechanism of Action Tiagabine is an inhibitor of GABA uptake in both neurons and glia. It preferentially inhibits the transporter isoform 1 (GAT-1) rather than GAT-2 or GAT-3 and increases extracellular GABA levels in the forebrain and hippocampus. It prolongs the inhibitory action of synaptically released GABA. In rodents, it is potent against kindled seizures but weak against the maximum electroshock model. Clinical Use Tiagabine is indicated for the adjunctive treatment of partial seizures and is effective in doses ranging from 16 mg/d to 56 mg/d. Divided doses as often as four times per day are sometimes required. Some patients appear to do well with tiagabine monotherapy, which is generally well tolerated. Minor adverse events are dose-related and include nervousness, dizziness, tremor, difficulty in concentrating, and depression. Excessive confusion, somnolence, or ataxia may require discontinuation. Psychosis occurs rarely. Rash is an uncommon idiosyncratic adverse effect. Laboratory studies are usually normal. Pharmacokinetics Tiagabine is % bioavailable, has linear kinetics, and is highly protein-bound. The half-life is 5-8 hours and decreases in the presence of enzyme-inducing drugs. Food decreases the peak plasma concentration but not the area under the concentration curve (see Chapter 3). Hepatic impairment causes a slight decrease in clearance (and may necessitate a lower dose), but the drug does not cause inhibition or induction of hepatic enzymes. The drug is oxidized in the liver by CYP3A. Elimination is primarily in the feces (60-65%) and urine (25%).

40 Levetirasetam Etki mekanizması bilinmemektedir. Veziküler depolanma düzeyinde Glutamat ve GABA salıverilmesini etkilemesi olasıdır. Kısmi nöbetlerin ek tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır. Farmakokinetik: Absorbsiyonu hızlı ve tama yakındır. Besinlerden etkilenmez. Plazma proteinlerine bağlanma %10’dan azdır. 2/3’ü böbreklerden değişmeden atılır. Metabolizmasında sitokrom P450 enzimleri rol oynamaz. Yan etkiler: uyku hali yorgunluk Levetiracetam is a piracetam analog that is ineffective against seizures induced by maximum electroshock or pentylenetetrazol but has prominent activity in the kindling model. Levetiracetam binds selectively to a synaptic vesicular protein SV2A. The function of this protein is not understood but it is likely that levetiracetam modifies the synaptic release of glutamate and GABA through an action on vesicular function. The drug is marketed for the treatment of partial seizures. Oral absorption is nearly complete; it is rapid and unaffected by food, with peak plasma concentrations in 1.3 hours. Kinetics are linear. Protein binding is less than 10%. The plasma half-life is 6-8 hours and may be longer in the elderly. Two thirds of the drug is excreted unchanged in the urine. Drug interactions are minimal; levetiracetam is not metabolized by cytochrome P450. Dosing can begin with 500 mg orally twice daily; some patients require up to 3000 mg/d. Adverse effects include somnolence, asthenia, and dizziness. Idiosyncratic reactions are rare. KEPPRA 250, 500 ve 1000 mg, 50 tablet Doz 500 mg x 2 kez, P.O ile başlanır

41 Zonisamid Sodyum kanal blokajı yapar. Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını da bloke eder. Kullanılış: Kısmi nöbetler Jeneralize tonik klonik nöbetler İnfantil spazm Diğer antiepileptiklerle etkileşime girmez. Yan etkiler: uyuşukluk kognitif bozukluk raş Zonisamide is a sulfonamide derivative. Its primary site of action appears to be the sodium channel; it may also act on voltage-gated calcium channels. The drug is effective against partial and generalized tonic-clonic seizures and may also be useful against infantile spasms and certain myoclonias. It has good bioavailability, linear kinetics, low protein-binding, renal excretion, and a half-life of 1-3 days. Doses range from 100 mg/d to 600 mg/d in adults and from 4 mg/d to 12 mg/d in children. Adverse effects include drowsiness, cognitive impairment, and potentially serious skin rashes. Zonisamide does not interact with other antiseizure drugs. Doz Erişkin: 100 mg/gün, P.O. başlangıç 2 hafta ara ile doz, yanıta göre artırılır. Etkin doz aralığı mg/gün’dür.

42 Çeşitli Tutarık Türlerinde İlaçların Tercih Sıraları
İlk Tercih Alternatif Kısmi Tutarıklar Karbamazepin Fenitoin Valproik asit Gabapentin Lamotrigin Fenobarbital Primidon Tiagabin Topiramat Jeneralize Tutarıklar Absans (petit mal) Etosüksimid Valproik asit Trimetadion Klonazepam Tonik-klonik (grand mal) Lamotrigin Fenobarbital Primidon Myoklonik Valproik asit Klonazepam Karma (myoklonik ve tonik-klonik) Lamotrigin Valproik asit Fenitoin Primidon

43 Antiepileptiklerden hangisi GABA transaminaz enzimini inhibe ederek antikonvülzan etki gösterir? (Eylül 2002) Klonazepam Fenitoin Karbamazepin Fenobarbital Vigabatrin (Cevap E) Hangisi fenitoin’in metabolizmasını artırarak serum düzeyini düşürür? (Eylül 2002) Kloramfenikol Fluoksetin İzoniazid Rifampin Amiodaron (Cevap D) Uzun süreli fenitoin kullanımı hangi vitamin eksikliğine yol açabilir? (Nisan 2002) Kalsitriol Pridoksin B12 vitamini C vitamini A vitamini (Cevap A) Valproik asidin etkisini azalttığı ilaç hangisidir? (Eylül 2000) Kortikosteroidler Beta blokörler Estradiol Barbitürat Kinidin (Cevap D) Grand mal epilepsi tedavisinde en çok kullanılan ilaç hangisidir? (Nisan 1988) Fenitoin Karbamazepin Klonazepam Fenobarbital Etosüksimid (Cevap A) Uzun süreli antiepileptik tedavisi sırasında aşağıdaki ilaçlardan hangisi gingiva hiperplazisine neden olur? (Eylül 1993) Primidon Valproik asit Trimetadion TUS Soruları

44 Difenilhidantoin kullanılarak sonuç alınamamış grand mal epilepsili bir hastada seçilecek ikinci ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (Eylül 1987) Klonazepam Karbamazepin Fenobarbital Etosüksimid Valproik asit (Cevap C) Primidon aşağıdaki hastalıklardan hangisi için özel bir ilaçtır? (Nisan 1993) Şizofreni Nevroz Depresyon Epilepsi Kore (Cevap D) Petit mal epilepside aşağıdakilerden hangisi kullanılır? (Nisan 1996) Difenilhidantoin Diazepam TUS Soruları 2003’te soru yok.

45 Daha Geniş Bilgi İçin American Epilepsy Society