Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010."— Sunum transkripti:

1 5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010

2 Sitidin ’ in, pirimidin nükleozid analoğudur Moleküler yapısı

3 Tarihçe İlk kez 1964 de Prag da Piskala ve Sorm tarafından sentezlendiği rapor edilmiştir 1966 da Hanka ve ark. Azasitidini Streptoverticilium ladakanus’ dan izole etmiştir İlk klinik çalışmalar 1967 de Avrupa 1970’ lerde de ABD de başlamıştır 1975 yılında, NCI relaps refrakter AML tedavisinde kılavuzlarda C kategorisinde azasitidine yer verdi

4 Tarihçe 1980 de Jones ve Taylor, azasitidinin hücre farklılaşması üzerine etkili olduğunu ve yeni sentezlenen DNA nın metilasyonunu inhibe ettiğini gösterdiler 1982 de Creusot ve ark, Azasitidin ve 5-aza-2 deoksisitidinin DNA metiltransferaz aktivitesini azalttığını gösterdi 1985 de, CALGB tarafından MDS de etkinliği ile ilgili çalışmalara başladı

5 Tarihçe NEJM, Hipometile gama-globin genleri eksprese ettiler Azasitidin gama-globin gen üretimini 7 kat arttırdığını dolayısı ile Hipometilasyonun fetal hemoglobini arttıdığını gözlemlediler Ley, et al. NEJM.1982;307.

6 Tarihçe 1964 Geliştirme 1967 Hipometilasyonla ilişkilendirme MDS de rolü Mayıs 2004 MDS de FDA onayı Klinik çalışmalar 1985 CALGB MDS çalışmaları

7 Epigenetik Gen ekspresyonunda meydana gelen ancak DNA dizisinde kodlanmayan bütün mayotik ve mitotik değişiklerdir

8 EPİGENETİKTE ETKİLİ MEKANİZMALAR I- DNA METİLASYONU II- FOSFORİLASYON III- ASETİLASYON IV- UBİQUTİNASYON V- NON-HİSTON PROTEİNLER

9 DNA METİLASYONU Post-replikatif bir mekanizmadır DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır DNA metiltransferaz görev alır İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir

10 ELEMANLARI -Metil vericisi SAM (S adenozil methionin) - Substrat template DNA -Enzim DNA Metil transferaz -SAM metil grubunu kaybedince SAH (S adenozin homosistein)’e dönüşür -Ökaryot ve prokaryot hücrelerin her ikisinde en yaygın metillenen baz sitozin ( C) dir -Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin, ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk sitozin en yaygın metillenen bazdır

11 METİLASYONUN ONKOGENEZDE ÖNEMİ Bütün onkogenler öncelikle DNA düzeyinde modifiye edilerek inaktive edilir DNA metilasyonu görev alır Tümör süpresör genler normal hücrelerde aktif genlerdir, inaktif durumda hücrede kanser gelişimine neden olurlar Ör: p53, DNA hipermetilasyonu sonucu ekspresyonel olarak inaktive edilir, hücre onkogeneze girer Genlerin inaktivasyonları da DNA hipermetilasyonu ile olur.

12

13 Hipermetilasyon tümör süpresör genlerin promoter bölgelerinde meydana gelir Birçok neoplazide p16INK4a ve p15INK4b en sık hipermetile olan genlerdir Quesnel, et al. Leukemia and Lymphoma.1999;vol 35.

14 P15INK4a (~65%) – hücre siklus kontrolü DAPkinase (~47%) – Apoptozis SOCS1 – sitokin regülasyonu E-cadherin – adezyon Kalsitonin – Ca ve P metabolizması Alfa catenin (del 5q) MDS de hipermetilasyon

15 Azasitidin çalışmaları

16 CALGB (MDS de Azasitidin) SC x 7 gün, 28 günde bir 75 mg/m mg/m 2 Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut) 9221 SC x 7 gün, 28 günde bir 75 mg/m mg/m 2 Faz II Kontrolsüz 8921 Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir 75mg/m mg/m 2 Faz I-II Kontrolsüz 8421 UygulamaDozDizaynÇalışma Yıl

17 Faz I-II data: CALGB hasta Ort yaş 66 MDS: –RAEB 46% –RAEB-t 47% –KMML 7% Azasitidin 75 mg/m 2 7 gün RR 49% CR 12% Silverman, et al. Leukemia. 1993; 7, supp 1.

18 CALGB 9221 Faz III Çalışma Subkutan Azasitidin vs Yoğun Destek Tdv. Destek Tedavi ≥ 4 ay AML’ye transformasyon olmadıkça, yüksek FAB tipleri, ilerleyici K.İ.Y, veya ölüm Azasitidin’e geçilir eğer;  k.i.blast oranı,  Hb,  RBC transfüzyonu,  platelet veya enfeksiyon Azasitidin 75 mg/m 2 /gün 7 gün boyunca her 28 günde bir RA RARS RAEB RAEB-t KMML (n = 191)  4 siklus R A N D O M İ Z A S Y O N Y A N I T Yanıt: devam Yanıt yoksa: çalışma dışı Hayat Kalitesi ve kemik iliği değerlendirmeleri 0, 57, ve 113.günlerde yapılmıştır. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.`

19 Destek tedavisi kolundaki hastalarda  k.i. blast,  Hb,  RBC,  platelets, veya enfeksiyon gelişirse Azasitidine geçilir. CALGB 9221: YANIT Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441. Yanıt Oranları Azasitidin (n = 99) Destek tdv. (n = 92) p değeri CR, %70 PR, %160 İyileşme, %375 Tüm Yanıtlar605<0.001 Lösemiye Transf. ya da ölüme kadar geçen süre 21 ay13 ay Birincil olay olarak AML’ye Transformasyon, %

20 CALGB 9221: Yaşam Kalitesi ve Transfüzyon İhtiyacı –Hastaların %45’i transfüzyon bağımsız hale geldi –Hastaların %9’unda transfüzyon ihtiyacında %50 azalma oldu Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441. EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer. MHI = Mental Health Inventory. Fiziksel Fonksiyonlar* p = Yorgunluk ** p =.0031 Dispne ** p =.0003 EORTC * Yüksek Skor = İyi Fonksiyon ** Düşük Skor = Semptomlarda İyileşme Gün Destek TedCrossover Azasitidin

21 Azasitidin vs Destek Tedavi: Advers Olaylar (> 30%) Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kaminskas E, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:3604. Advers olayAzasitidin (n = 220), % Destek Tedavi (n = 92), % Mide Bulantısı Anemi Trombositopeni Kusma Ateş Lökopeni Diyare Yorgunluk Enjeksiyon yeri eritemi Konsitpasyon Nötropeni Ekimoz

22 Sonuç RR: 60% AML ye dönüşümde azalma Hayat kalitesinde yükselme Subgrup analizlerinde uzamış sürvi

23 Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi, Konvansiyonel Tedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatır AZA-001 Faz III Çalışma P. Fenaux Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ].

24 Azasitidin Survi Çalışma Değerlendirmeleri Primer – Toplam Sağkalım (OS) –Tüm hastalar ölene/çalışma sonlanana kadar takip edilmesi Sekonder –AML ya da ölüme kadar geçen süre –AML’ye kadar geçen süre –Hematolojik yanıt ve iyileşme –Transfüzyon Bağımsızlığı –IV tedavi gerektiren enfeksiyonlar –Güvenlik Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ].

25 Azasitidin Survi Çalışması AZA 75 mg/m 2 /g x 7 g q28 g CCR Randomizasyon Bütün kollarda destek tedavi uygulanmıştır. En İyi Destek Tedavi (BSC) 20 mg/m 2 /d x 14 g q28-42 g )Düşük Doz Ara-C (LDAC) 20 mg/m 2 /d x 14 g q28-42 g ) Std Kemo (7 + 3) Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ].

26 Temel Klinik Karakteristik Parametreler N = 358 Parametre AZA N=179 CCR N=179 Yaş (Medyan) Pts ≥ 65 (%) FAB (%) RAEB RAEB-T KMML IPSS (%) INT-1 INT-2 High Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ].

27 Tedavi Siklusları ve Süresi Tedavi Sikluslar (Medyan #ay) Süre (Medyan#ay) AZA910.4 BSC76.2 LDAC Std Kemo11.5 Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ].

28 SONUÇLAR Primer Sonlanım Noktaları: Medyan sağkalım: – 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR) (p< ) –9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan hastalar vs CCR Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır –HR =0.58 (95% CI: ) 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: –%50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001) Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

29 Sekonder Sonlanım Noktaları AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre –13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003 AML’ye kadar geçen süre –26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004 RBC Transfüzyon Bağımsızlığı –45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p< Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

30 Yüksek Risk MDS’li hastalarda AZA; OS, Yanıt, Hİ, ve TB büyük oranda iyileşme sağlar ParametreAZA (N = 45) LDAC (N = 49) p value Medyan OS, ay (95% CI)24.4 (12.0–34.7) 15.3 (13.9–18.8) CR + PR, % Hİ major + minor, % (Hematolojik iyileşme) Transfüzyon bağımsızlığı, % Ölüm, %4559NS Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: AZA-001 faz III çalışma alt analizleri 45 hasta AZA ile 49 hasta LDAC ile tedavi edildi; her iki grup benzer temel karakteristik özelliklere sahipti. AZA 9 siklus uygulandı ve LDAC 4.5 siklus uygulandı.

31 Grade 3 ve 4 Hematolojik Toksisite Hastaların % ‘si Konvansiyonel Tedavi Rejimi Grade 3-4 Toksisite AZA N=17 5 BSC N=102 LDAC N=44 Std Kemo N=19 Nötropeni Trombositopeni Anemi Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

32 SONUÇLAR AZA, CCR’e oranla Toplam Sağkalımı uzatır OS avantajı AZA’nın medyan 9 siklus kullanımı ile ortaya çıkmıştır AZA, yaşlı popülasyonda çok iyi tolere edilmiştir Azasitidin, yüksek risk MDS hastalarında standart tedavi rejimi olmalıdır Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

33 Devam Randomizasyonu FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI SİKLUS 1-6 AZA mg/m 2 SC AZA mg/m 2 SC AZA 5 75 mg/m 2 SC Sikluslar her 28 günde bir Gün -21 to -1 Başlangıç Randomizasyonu faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma AZA 5 75 mg/m 2 SC q 28 veya 42.gün Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

34 Hematolojik İyileşme: Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır * Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır. † Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme Hastaların %’si Eritroid Seri Platelet SeriNötrofil SeriHerhangi Hİ* † Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057 FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI IPSS ’ göre Düşük ve Orta 1 Risk Hasta Grubu

35 YAN ETKİ YÖNETİMİ Büyük çoğunluğu kolayca tedavi edilmiştir –Ek ilaç tedavisi, transfüzyonlar, doz rejimi değişikliği Azasitidin tedavisinin kesilmesine neden olabilecek en ciddi yan etkiler hematolojik parametrelerdir; –Lökopeni (%5) –Trombositopeni (%3.6) –Nötropeni (%2.7) –Anemi (%1.8) İlacın kesilmesine neden olabilen yan etkilerin %1.5’ ten azı bulantı ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur

36 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75mg/m² dir. Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır. İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı – kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100mg/m²’ye artırılabilir. Hastaların en az 4 siklus tedavi edilmeleri önerilir. Bununla birlikte, tam veya kısmi cevabın alınması 4 tedavi siklusundan uzun sürebilir. Tedaviye hasta yarar sağladığı sürece devam edilir. Vidaza KÜB 2009

37

38 Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E et al J Clin Oncol Feb 1;28(4): J Clin Oncol Feb 1;28(4): PATIENTS AND METHODS: Patients were randomly assigned to receive subcutaneous azacitidine 75 mg/m(2)/d or CCR (best supportive care only, low-dose cytarabine, or intensive chemotherapy). RESULTS: Of the 113 elderly patients (median age, 70 years) randomly assigned to receive azacitidine (n = 55) or CCR (n = 58; 47% BSC, 34% LDAC, 19% IC), 86% were considered unfit for IC. CONCLUSION: In older adult patients with low marrow blast count (20% to 30%) WHO-defined AML, azacitidine significantly prolongs OS and significantly improves several patient morbidity measures compared with CCR.

39

40 Azasitidin Farmakokinetiği RouteC max, ng/mL AUC 0  ∞, ngh/mLt ½, hCL, L/hVd, L SC750 ± ± ± ± 49 IV2750 ± ± ± ± 4776 ± 26 Marcucci et al J Clin Pharmacol 2005;45:597 6 hasta tek doz 75 mg/m 2 SC veya 75mg/m 2 IV infüzyon ile tedavi edilmiş

41 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU 1. AY1. Siklus7 gün süreyle 75mg/m² 2. AY2. Siklus7 gün süreyle 75mg/m² Tedaviye yanıt varTedaviye yanıt yok 3. AY3. Siklus7 gün süreyle 75mg/m²7 gün süreyle 100mg/m² 4. AY4. Siklus7 gün süreyle 75mg/m²7 gün süreyle 100mg/m² Vidaza KÜB 2009

42 TÜRKİYE T.C. Sağlık Bakanlığı onaylı endikasyonu: Dünya Sağlık Örgütünün MDS sınıflandırmasına göre RAEB-1 RAEB-2 Ayrıca ek olarak; diğer MDS alt tiplerine eşlik eden ● sitogenetik kötü risk, ● ağır dishematopoiez, ● yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, ● klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve ● transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır Vidaza KÜB 2009

43 Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği İçinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu heyet tarafından düzenlenen ve 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere Hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir SUT Madde / 3.d. : 25 Mart 2010 – Resmi Gazete

44 Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) Azasitidini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda 3 ay daha devam edilir Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir SUT Madde / 3.d. : İLAVE DEĞİŞİKLİKLE 25 Mart 2010 – Resmi Gazete

45 VIDAZA™ 100 mg Enjeksiyonluk Süspansiyon için Toz 1 Flakon 100mg Azasitidin ve 100mg Mannitol içerir

46 Enjeksiyon içindeki toz için özel bir saklama koşulu bulunmamaktadır Hazırlanan Azasitidin 2-8°C ’ de 8 saate kadar saklanabilir 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur VIDAZA™ 100 mg Enjeksiyonluk Süspansiyon için Toz Saklama Koşulları

47 Vidaza Kontrendikasyon Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir

48 Vidaza Doz ve Kullanım Şeması Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75 mg/m2 ’ dir Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı ve kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100 mg/m2 ’ ye artırılabilir

49 Sıkça Sorulan Sorular Başlama Dozu Başlama dozu başlangıç periferik kan sayımlarına göre azaltılmalı mıdır? –Trombositler < 20,000 –ANC <1500 –Hemoglobin <10g/dl

50 Hayır –Önerilen başlama dozu başlangıç periferik sayımlarından bağımsız olarak 75mg/m 2 ’dir

51 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması ANC düşmeye devam ediyor ve 28. gün itibariyle en alt noktaya ulaşacak, bir sonraki siklusa nasıl ve ne zaman başlamalıyım?

52 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması ANC için en alt noktaya ulaşma zamanı? –Genelde 2 ve 3. haftalar arasında, fakat >%25 21.günde görülür (42.Güne kadar değişir) 14 gün beklenmeli ve sayımlar yeniden kontrol edilmelidir

53 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması En alt noktaya ulaşılmışsa ve sayımlar düzelmekteyse, doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına göre değişir mi?

54 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması Doğru Doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına göre değişir; tedavinin başlangıcında daha ciddi sitopenisi olan hastalara dozları daha dikkatli bir biçimde verilir

55 Doz Ayarlaması Başlangıç sayımları ANC >1.5 ve trombositler > 75 En alt nokta sayımlarıBir sonraki kürde doz %’si ANC < >1.5 Trombosit < >50 %50 %67 %100

56 Vidaza Doz ve Kullanım Şeması

57

58

59 VIDAZA Hazırlanışı 4 mL steril su ile (25 mg/mL) sulandırılarak hazırlanan tek kullanımlık flakon (100mg) Elde edilen ürün bir süspansiyondur – görünüm bulanıktır Sulandırılarak hazırlanan ilaç oda sıcaklığında 1 saate kadar veya buzdolabında 8 saat saklanabilir Anti-kanser ilaçlarının saklanması/atılmasına ilişkin prosedürler uygulanmalıdır Evde hasta tarafından uygulama önerilmez!

60 Vidaza Subkutan Nasıl Uygulanmalıdır? 4ml ’ den fazla dozlar eşit şekilde 2 enjektöre bölünmelidir ve farklı 2 yere enjekte edilmelidir Her enjeksiyonda enjeksiyon yeri değiştirilmelidir Eğer hergün birden çok enjeksiyon yeri kullanılıyorsa, enjeksiyon yerlerinin en az 2,5 cm aralıklarla olmasına dikkat edilmelidir Enjeksiyonlar, hassas, kırmızı, morarmış, sert bölgelere yapılmamalıdır

61


"5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları