Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR."— Sunum transkripti:

1 ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR

2 ENDOMETRİOZİS  %6-10 (genel populasyon)  Pelvik ağrı/İnfertilite %35-50  Morbidite Lancet 2004;364:

3 ENDOMETRİOZİS  Etkin tedavi ?  Patofizyoloji ?  Pubmed: ( ) araştırma ve derleme (1344; patofizyoloji)

4 ENDOMETRİOZİS  Peritoneal endometriyozis  Overyan endometriyozis  Rekto-vaginal adenomyotik nodül Fertil Steril 1997;68:585-96

5 TEORİLER  * Retrograd menstrüasyon/ İmplantasyon / Transplantasyon  Metaplazi (ovaryan endometriyozis)  İndüksiyon  Embryonik kalıntı  Lenfatik ve vasküler metastaz

6 İmplantasyon teorisi  Retrograd menstrüasyon (%76- 90)  Em.al hücrelerin canlılığı (kültür çalışmaları)  Adherans-invazyon- implantasyon- proliferasyon (hayvan ve insan çalışmaları)

7 Endometriyozis gelişimindeki basamaklar  Peritoneal yüzeylere yapışma  İnvazyon  İmmün sistem  Anjiyogenezis  Em.al hücresel proliferasyon ENDOMETRİOZİS

8 Endometriozis bir nedenler bütünüdür Genetik faktörler İmmün sistem Endokrin faktörler Çevresel faktörler

9 Peritoneal yüzeylere yapışma  Defektif/İntakt mezotel  Menstrüel em/ Proliferatif/Sekretuar  Em.al Stroma>Epitel Fertil Steril 1999;71: Fertil Steril 2001;75:385-90

10 Peritona yapışmaya aracılık eden mediatörler  İntegrinler (2β1, 3β1)  ICAM-1, VCAM-1  Hyaluronic acid-CD44  IL-8 (!)  TNF- (!) Fertil Steril 2001;76: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;87:123-7

11 Peritoneal yüzeylere invazyon Matrix metalloproteinazlar (MMPs) ve inhibitörleri (TIMPs)  Steroid hormonların kontrolünde em.da eksprese olurlar  Normal em.un yapılanmasında  ECM degradasyonu (kollajen, laminin, fibronektin)

12 Peritoneal yüzeylere invazyon Semin Reprod Med 2003;21:155-63

13 Peritoneal yüzeylere invazyon P rezistansı Lokal E2 üretimi MMP3 MMP7 MMP11 IL-1,IL-8 Periton invazyonu

14 İmmün sistem Makrofaj  Hücresel immün cevap NK Lenfosit  Humoral immün yanıt B lenfosit (oto.ab.lar)

15 Makrofajlar ve Endometriyozis  Peritoneal makrofajlar sayıca  Sekretuar kapasite (sitokin, büyüme faktörleri, PG.ler, kompleman komponentleri)  Scavenger işlevi (fagositik aktivite)  Em.al hücrelerin peritondan temizlenememesi, aksine proliferasyonlarını uyarıyorlar. Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30:41-61

16 Makrofajlar ve Endometriyozis Endometriyozis Normal Em.al h. prolif Em.al h. prolif Periferik kan monositleri Fertil Steril 1994;61;78-84

17 Makrofajlar ve Endometriyozis  Scavenger reseptörlerde (SR) inhibisyon 1.PF.daki sitokin ve büyüme faktörleri (Endo-1) (İmmün h/Em.al h/mezotel) 2.Makrofaj ve ECM arasında etkileşimin azalması. (Non-adherant özellikte makrofajlar SR eksprese etmiyorlar) Am J Reprod Immunol 2003;50:48-59

18 Oksidatif stres ve Endometriyozis  Aktive PNL ve makrofajlar ROS  (NO)  PF da oksidize LDL  (ateroskleroz-endometriosis)  ROS’un endometriosis gelişimindeki olası rolü üzerine kanıtlar  Total antioksidan kapasite   Antioksidan enzimler   Lipid peroksid seviyeleri   8-OH-1 deoksiguanosine (marker) enz > tubal, male, idiopatik

19 Makrofajlar-Apoptozis-Enz  bcl-2 → antiapoptotik bax → apoptotik  Enz.li hastaların PF.daki makrofajlar bax bcl-2 Hum Reprod 1997;12:146-52

20 NK (Doğal Öldürücüler) ve Enz  Ig G kaplı hedef hücrelere (ab. aracılı hücresel sitotoksisite)  Killer Activated Receptors (KARs) Killer Inhibitor Receptors (KIRs)

21 NK (Doğal Öldürücüler) ve Enz otolog em sitotoksisite heterolog em Endometriyozisteki NK hücre defekti niteliksel Periferik kan Periton sıvısı KIRs  (ENZ) Fertil Steril 2000;74:

22 Lenfositler ve Enz  Periferik kan → Total lenfosit sayısı; N  Periton sıvısında → Th , Ts ; Th/Ts;N  Endometriyoziste periferik kan lenfositlerinin aktivitesi otolog em.a karşı azalmış. (Niteliksel defekt) Am J Reprod Immunol 1994;32:173-9

23 Apoptozis ve endometrium

24 Apoptozis ve Enz  Normal em.da; sekretuar ve menstrüel fazlarda apoptozis ovaryan steroid hormonların kontrolünde (bcl-2/bax)  Apoptozis açısından; ektopik em < eutopik em < normal em  O.K kullanımını takiben; bcl-2 ↓ bax  apop.index  Hum Reprod 2004;10:29-38

25 Am J Reprod Immunol 2003;50:48-59

26 Humoral immünite ve Enz  Poliklonal B hücre fonksiyonları   Eut.em.da Ig G ve kompleman depositleri  Serum total kompleman seviyeleri ↓  Serum ve PF.da C3 ve C4   Em.al ve ovaryan aj.lere karşı Ig G ve Ig A tipi otoab.ların varlığı (infertilite?)  Fosfolipid-Histon-Polinükleotid aj.lere karşı Ig G,M,A tipi otoab.ların varlığı  Serum transferrin, 2-Heremans Schmidt glikoprt. karşı ab.lar (diagnostik?)  Thomsen-Friendreich (T aj; otoab. yanıt) Trends Mol Med 2003;9:223-8

27 Humoral immünite ve Enz  Poliklonal B h. akt.  B ve T h anomalileri  Multiorgan tutulumu  Doku hasarı  Ailesel olma eğilimi  Kadın hakimiyeti  Olası genetik temel  Diğer otoimmün hst.larla birliktelik  Spesifik HLA haplotipi ?  Adaptif transfer fenomeni ?  Kompleman akt.nu spesifik olarak em.da mı ?

28 Humoral immünite ve Enz  Otoimmünite nedeni olarak; 1.Genetik predispozisyona bağlı normal self aj.lere karşı artmış immünreaktivite 2.Retrograd menstrüasyon nedeniyle peritona ulaşan fazla sayıdaki em.al aj.ler.

29 Angiogenezis, proliferasyon endometriozis Periton sıvısı IL-1 IL-6 IL-8 TNF- EGF FGF-1 FGF-2 PDGF VEGF İmmun hücreler Mezotel hücreleri Ect em.al hücreler Ann N Y Acad Sci 2002;955: ENZ

30

31

32

33

34 ENDOKRİN FAKTÖRLER  Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır  Östrojen ektopik endometriumun proliferasyonunu sağlar  SF-1 (transkripsiyon fakt)  StAR  Aromataz Mol and Cell Endocrinol 2009, in press

35 Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi Androstenedion Over/Adrenal Deri ve yağ dokusu Aromataz E1 E2 17-HSD1 Ektopik em.al hücre Aromataz E1 E2 17-HSD1 17-HSD2 PGE2  J.Steroid Biochem Mol Biol 2001;79:19-25 Ağrı İnfertilite

36 Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi  Endometriyozisde; E2 biyosentezi  E2 inaktivasyonu   Aromataz ekspresyonu açısından; Ect em Eut em Norm em

37 adrenal over ENDOMETRİOZİS Periferik dokular Aromataz inhibitörü GnRH-a

38 Enz.de Progesteron Rezistansı  Progestagenler → ovaryan E2  endojen E2 üretimi  Tedavide başarısızlık relatif P rezistansı (eutopik ve ektopik em)  P-RA → P-RB’nin etkisini bloke ediyor P-RB → P etkisi bu reseptör üzerinden

39 Enz.de Progesteron Rezistansı  Genetik kanıt  Direk fenotipik kanıt  İndirek fenotipik kanıt  Klinik kanıt

40 Progesteron Rezistansı-Genetik kanıt Gynecol Obstet Invest 2006;61:90-105

41 Enz.de Progesteron Rezistansı Direk fenotipik kanıt  P-RA ve P-RB isoform ekspresyonları eutopik em.da bozuk  Ektopik em.da sadece P-RA (+) J Clin Endocrinol Metab 2000;85:

42 Semin Immunopathol 2007;29:

43 Enz.de Progesteron Rezistansı İndirek kanıt  Endometriotik dokularda 17-HSD-2 yok  MMPs-P (in vitro araştırmalar)  P bağımlı em.al prt Glycodelin   EBAF em.al regulasyonu bozulmuş  Dioksin-Rat modelleri Direk kanıt  Tedaviye yanıt

44 Genetik ve Endometriyozis

45 Rhesus maymunları (Macaca mulatta)  CRPRC (California)  WRPRC (Wisconsin)  NERPRC (New England)  Enz; kompleks genetik geçiş (poligenik- multifaktöryel) özelliği gösterir (astım, DM, HT).

46 Genetik ve Endometriyozis Amaç: endometriozisten sorumlu genlerin sayı ve kromozomal lokalizasyonlarının belirlenmesi  Niceliksel bağlantı analizleri (linkage analiz)  Microarray ile gen ekspresyon seviyelerinin araştırılması  Aday genlerin saptanması

47 International Endogene Study

48 10 20

49 Endometriozisle ilişkili aday genler  Sitokin/inflamasyon genleri (ILs, TNF,)  Steroid ilişkili genler (ER, aromataz)  Apoptosis genleri (Fas-FasL)  ICAM-1, MMPs, anjiogenik faktörler  GALT  Faz I detoksifikasyon genleri (Ah reseptör, CYPIAI, NAT2)  Faz II detoksifikasyon genleri (GSTMI,T1)  DNA tamir genleri  Tm süpresör genler (PTEN, p53) Best Pract & Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18: Obstet Gynecol Survey 2007;9:616-28

50 Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler  Siklus süresince aberan olarak eksprese edilen gen ve gen ürünleri - patofizyoloji - infertilite ve ağrı  “Endometriozis ekstrauterin lezyonları da olan uterin bir patolojidir” (!)

51 Embryonik implantasyon için gerekli genlerin ekspresyonu  v3 reseptivite (-)  LIF desidualizasyon (-)  HOX A10, HOX A11 implantasyon regulasyonu (-)  EBAF matrix yıkımı, kanama ()  Kompleman komp. embryo toksisitesi ()  Glutathion peroksidaz serbest radikal oluşumu ()  Catalase serbest radikal oluşumu () ENZ Ann N Y Acad Sci 2002;955:265-80

52 Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler  ART ile gebe kalan enz.li kadınların gebelik sonuçları; Fertil kontrollere oranla - gebelik kayıpları - erken doğum komplikasyonları - IUGR - preeklampsi Suboptimum implantasyon prosesi ? İmmün disfonksiyon? Brosens I. Fertil Steril 2004;81:

53 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis  Radyasyon  Kimyasallar (Dioxinler)  Besinler

54 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis  Tüm vücut ışınlanması → %53 enz (rhesus maymunları)  Dioxin düzeyi  Enz. insidansı  Belçika Ciddi enz. prevalansı  Hum Reprod 1994;9:1001-2

55 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis  Dioksinler (petrol rafineri, deterjan, boya, kağıt sanayii)  Yağda eriyebilir, besin zincirine karışır  Rhesus maymunları (dozla ilişkili) 1. Enflamasyon ve differansiasyondan sorumlu genler (PAI-2, IL-1)  2. Aromataz expresyonunu  (cP450) 3. T lenfosit fonksiyonlarının potent inhibitörü 4. P rezistansı ve MMPs disregulasyonu 5. GSTM-1 (detoksifikasyon geni) Gynecol Obstet Invest 1999;48:45-56

56 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis Besinler Risk  Risk ↓ Risk ? Kırmızı etYeşil sebzeSüt (sığır, domuz)Taze meyveBalık Havuç Kahve Alkol

57

58 YENİ TEDAVİ ALTERNATİFLERİ  Selektif progesteron reseptör modülatörleri  GnRH antagonistleri  Aromataz inhibitörleri  TNF- ve pankemokin inhibitörleri  Anjiyogenezis inhibitörleri  MMPs inhibitörleri  Pentoksifilin ve diğer immünomodülatörler  ER- agonistleri  Antioksidanlar (retinoik asid)  Gen terapisi ?

59


"ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları