Klinik Çalışmalar Işığında Yeni Antikoagülanlar

... konulu sunumlar: "Klinik Çalışmalar Işığında Yeni Antikoagülanlar"— Sunum transkripti:

1 Klinik Çalışmalar Işığında Yeni Antikoagülanlar
Dr. Fahri Şahin Ege Üniversitesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Seminerleri

2 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Ekstrensek yol Intrensek yol Doku faktörü Y.Ö. 24 saat Y.Ö. 48 saat Y.Ö. 4-6 saat Y.Ö. 60 saat ORTAK YOL PIHTILAŞMA KASKADI EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

3 Tromboprofilaksi * Altın standart Heparin DMAH * Oral AK Oral AK DMAH*
Kısa Dönem 7-14 gün Uzun Dönem 28-35 gün Çok Uzun Dönem (Tanımlanmamış) Cerrahi işlem öncesi Cerrahi işlem sonrası Hastaneden taburcu olunca Yaşam Boyu Heparin DMAH * Oral AK Oral AK DMAH* Oral AK * DMAH * Altın standart EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

4 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Eski Dost Varfarin 1920, nemli ortamda depolanmış tatlı yonca yaprağı ile beslenen sığırlarda iç organ kanamaları (sığırların tatlı yonca yaprağı hastalığı) 1941, Dicoumarol sonra Warfarin Wisconsin Alumni Research Foundation with coumarin (Warf-arin) Last JA. The story of Karl Paul Link Toxicol Sci 2002 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

5 Sentezlenmiş faktörlerin işlev kazanması
VII IX X II Sentezlenmiş faktörlerin işlev kazanması Varfarin Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1 VKORC1 Farmakolojik Hedef Molekül EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

6 Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1
Varfarin Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1 VKORC1 Sitokrom p450 (CYP) Family 2 Subfamily C Polipeptid 9 CYP2C9 VKORC1*2 Polimorfizmi 1173C>T (7 SNP var) CYP2C9*2 Arg 144 Cys (3 SNP var) CYP2C9*3 İle 359 Leu Homozigotluk Metabolizma artışı Aynı bireyde biyolojik varyasyon oranı %11 Van Geest-Daalderop Jh, Thromb Haemost 2009 Heterozigotluk EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

7 İNR kontrolü Klinik çalışmalara karşı günlük pratik
%66 Klinik pratik2 %44 Varfarin alan uygun hastaların yüzdesi %38 %25 %18 VKA ile düzeyindeki Terapötik Aralıkta Geçen Zaman (TTR) iyi kontrol edilen koşullarda (örn., klinik çalışmalar) en yüksek orana (%60-70) ulaşma eğilimi göstermektedir.1 INR kontrolü klinik pratikte çok daha düşük olma eğilimi gösterir. Klinik pratik koşullarında yapılan geriye dönük bir gözden geçirmede: inmede relatif risk azaltımı sadece %38’di (Rietbrock ve ark. Thromb Haemost. 2009; 101: ) %9 <2.0 2.0 – 3.0 >3.0 INR * TTR = Terapötik Aralıkta Geçen Zaman (INR ) 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320: * Birleştirilmiş veriler: ayrı çalışmalarda %83 -%71; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51. EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

8 Ülkelere Göre İNR Değerleri RE-LY Çalışma Verisi
Wallentin L, Lancet 2010 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

9 Varfarinin Kullanımında Engeller
Yavaş ve gecikmiş etki Eliminasyon geç-yarılanma ömrü uzun Terapötik aralık dar Çoklu ilaç ve diyet etkileşimi Değişken metabolizma (CYTP 450) Sık izlem-standart olmayan doz ayarlaması Perioperatuvar hazırlık gerekliliği Yaşam kalitesinde bozulma Deri nekrozu-venöz gangren Teratojenite Nötralizasyonu sorunlu-başka ilaçlar-kan ürününe ihtiyaç var Kanama korkusu ile gerçekten kullanması gerekenlerin kullanamaması EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

10 Antikoagülanların sınırlamaları
Sonuçlar UFH ► Parenteral ► Non-spesifik bağlanma nedeniyle öngörülemez etki ► HIT riski ► Uzun süre kullanıma uygun olmama ► aPTT ile monitorizasyon gerekliliği LMWH ► Parenteral ► HIT riski ► Uzun süre kullanıma uygun olmama, pahalılık ► Trombositlerin monitorizayonu VKA ► Öngörülemez etki ► Yavaş etki başlangıcı ► Dar terapötik aralık ► Yemek ve ilaç etkileşimi ► Doz ayarlama, düzenli monitorizasyon ► Kanama riski Fondaparinux ► Parenteral - Although these current anticoagulants are the cornerstone of therapy…there are many limitations that we are currently aware of that is both burdensome to patients and costly for the healthcare system EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri Lassen MR. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(6):

11 Klinik çalışmalara bakış: 50,000 hasta dahil edilmiş
Faz II Faz III ~8,000 >42,000 Majör ortopedik cerrahiler sonrası VTE korunması ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD-HIP RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4 Hospitalize hastalarda VTE korunması VTE tedavisi ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT AF da stroktan korunma Japon Faz III çalışması AKS da sekonder korunma EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

12 Onaylanmış Antikoagülan
Antikoagülanlar Hedef Molekül Vitamin K Epoksit Redüktaz Faktör Xa Trombin FIIa Veriliş Yolu Oral Oral Deri altı Oral Onaylanmış Antikoagülan Varfarin Yeni Dostlar Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban YM150 İdraparinux İdrabioparinux Yeni Antikoagülan EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri Armaganijan L, Adv Ther 2009

13 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Yeni Antikoagülanlar XII XI DOKU FAKTÖRÜ IX VII AT Indirek Xa Inh. “-parinux” VIII Direk Xa Inh. “-xaban” X V Factor Xa Inhibitors: block thrombin generation - Direct - Indirect: requires the binding of antithrombin Factor IIa Inhibitors: block the activity of thrombin = the enzyme that catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin - Whether you are inhibiting Factor Xa or Factor IIa = the net effect is a reduction in thrombin activity and fibrin formation, events that result in inhibition of coagulation. Varfarin Direk Trombin Inh. “-gatran” II Fibrinojen Fibrin EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

14 Fondaparinux İdraparinux İdrabioparinux Rivaroxaban ……xaban Apixaban
Parenteral FXa İnhibitörleri Rivaroxaban ……xaban Apixaban Edoxaban Oral Hirudin Bivaluridin Argatroban Parenteral Trombin İnhibitörleri Dabigatran ……gatran AZD 0837 Sofigatran Oral EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

15 Direk Faktör Xa inhibisyonu
XIIa Doku Faktörü × XIa VIIa IXa Xa Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 Betrixaban TAK 442 Faktör II (protrombin) Fibrinojen Fibrin pıhtısı EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

16 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Apixaban Oral, direk, selektif faktör Xa inhibitörü Organ toksisitesi veya KCFT enzim yüksekliğine neden olmaz İlaç etkileşimi az, QTc uzamasına düşük oranda rastlanmış Oral biyoyararlanımı iyidir Yiyeceklerden etkilenmez Dengeli eliminasyon (~ %25 renal) Yarılanma ömrü ~12 saat EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri He et al., ASH, 2006, Lassen, et al ASH, 2006

17 Apixaban-Faz II/III Çalışmaları
APROPOS – Ortopedik cerrahilerden sonra DVT proflaksisi BOTTİCELLİ – DVT Tedavisi ADAPT – İleri evre kanserde VTE Proflaksisi APPRAİSE 1 – AKS da sekonder proflaksi Faz III ADVANCE 1,2,3 – Ortopedik cerrahilerden sonra DVT proflaksisi ADOPT – Medikal hastalıklarda VTE profilaksisi ARİSTOTLE –AF da proflaksi APPRAİSE 2 – AKS da sekonder proflaksi EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

18 Major Ortopedik Cerrahi sonrası VTE proflaksisinde Apixaban
Apixaban 1x1 ve 2x1 (total günlük doz 5-20mg) / Enoxaparin ve Warfarin (1,217 hasta) Total VTE ve tüm Mortalite (%) Major Kanama (%) % % 5mg 10mg 20mg Warfarin (INR ) Enoxaparin (30mg 2x1) 5mg 10mg 20mg Warfarin (INR ) Enoxaparin (30mg 2x1) Apixaban Toplam günlük doz Apixaban Toplam günlük doz EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri Lassen et al. Blood 2006

19 Apixaban ADVANCE çalışması
EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

20 Rivaroxaban: oral direk Faktör Xa inhibitörü
Oral alınım sonrası pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat Yarılanma ömrü 4-9 saat İlaç-ilaç etkileşimi çok az; Yiyecek etkileşimi çok az Oral biyoyararlanımı > 80% 2/3 karaciğer ve 1/3 değişmeden Doz azaltma algoritması mevcut değildir Rivaroxaban® – rivaroxaban Rivaroxaban is a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor1 Rivaroxaban has predictable dose-proportional pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy subjects, and showed no evidence of accumulation after multiple dosing2 Studies in healthy subjects showed that rivaroxaban had no clinically relevant interactions with acetylsalicylic acid or naproxen.3,4 Further studies demonstrated that the pharmacology of rivaroxaban was not affected by age, gender or weight to a clinically relevant degree, suggesting that fixed dosing should be possible for all patients5,6 The phase II development programme of rivaroxaban involved four studies of rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism (VTE) after major orthopaedic surgery7–10 All of the doses investigated in the three double-blind studies of rivaroxaban in this indication (5–60 mg), had similar efficacy compared with the low molecular weight heparin enoxaparin8–10 There were dose–response relationships between rivaroxaban and major bleeding in all of the studies; however, there were no significant differences in the observed incidence of major bleeding between rivaroxaban and enoxaparin in any study8–10 These findings suggest that rivaroxaban has a wide therapeutic window When efficacy and safety were considered together, rivaroxaban 10 mg once daily (od) was selected for further investigation in the RECORD programme10 1. Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521. 2. Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880. 3. Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2006;46:981–990. 4. Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–476. 5. Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218–226. 6. Kubitza D et al. Blood 2006;108:Abstract 905. 7. Eriksson BI et al. Thromb Res 2007;doi: /j.thromres 8. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2006;4:121–128. 9. Turpie AG et al. J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486. 10. Eriksson BI et al. Circulation 2006;114:2374–2381. Perzborn et al. 2005; Kubitza et al. 2005; 2006; 2007; Roehrig et al, 2005 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

21 Rivaroxaban/Etkinlik-Güvenlik
RECORD 1 (kalça) RECORD 2 (kalça) RECORD 3 (diz) RECORD 4 (diz) Riva n = 1595 Enox n = 1558 n = 864 n = 869 n = 824 n = 878 n = 965 n = 959 18 (1.1%) 58 (3.7%) 17 (2.0%) 81 (9.3%) 79 (9.6%) 166 (18.9%) 67 (6.9%) 97 (10.1%) Rivaroxaban (n/1000 hasta) Enoxaparin (n/1000 hasta) p değeri Major kanama 3.9 2.1 0.08 Major kanama+ cerrahi yerinde kanama 18.0 13.7 0.06 Rec. Tromboemboli dahil olay oranları. EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

22 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
RECORD3: Özet Total VTE 20 RRR %49 Enoxaparin mg 1x1 Rivaroxaban 10 mg 1x1 15 10 Insidans (%) Major VTE This slide summarizes the main efficacy and safety results of this trial Rivaroxaban was significantly superior to enoxaparin for the prevention of the composite of DVT, PE and all-cause mortality, with a RRR of 49% Rivaroxaban was significantly superior to enoxaparin for the prevention of major VTE, with a RRR of 62% The incidence of major bleeding was low and similar for both drugs Semptomatik VTE 5 RRR %62 Major kanama RRR %65 NS %18.9 %9.6 %2.6 %1.0 %2.0 %0.7 %0.5 %0.6 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

23 Rivaroxaban Geri dönüşümlü Faktör Xa inhibitörü Eylül 2008, Kanada
Eylül 2008, Kanada Ekim 2008, European Medicines Agency Ortopedik Cerrahide VTE profilaksisinde EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

24 Rivaroxaban: VTE Tedavi Çalışmaları
DVT PE Tedavi EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

25 Rivaroxaban devam eden Faz III Klinik Çalışmaları
DVT/PE Einstein-Extension Rivarox 20mg 1x vs Plasebo DVT Einstein-DVT Rivarox 15mg 2x1 3 hf, sonra 20mg 1x vs Enox/VKA PE Einstein-PE Rivarox 15mg 2x1 3hf sonra 20mg 1x1 vs Enox/VKA EINSTEIN DVT and PE (Phase II) EINSTEIN Extension: focused on once daily dosing Other studies: ODIXa – HIP (Phase II) vs. Enox ODIXa – HIP2 (Phase II) vs. Enox ODIXa – Knee (Phase II) vs. Enox ODIXa – OD – HIP (Phase II) vs. Enox - ODIXa-DVT (Phase II) vs. Enox and warfarin AF Rivarox 20 mg 1x vs Varfarin Medikal Hast. Rivarox 10mg 1x1 35 gün vs Enox 40mg 1x1 10 gün EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

26 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011

27 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011

28 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011

29 DVT / PE sekonder korunma EINSTEIN EXTENSION
Başlangıç tedavisinden sonra 6-12 ay (ortalama 8 ay) içinde Rivaroxaban 20mg/gün (ort 190 gün) ile plasebo karşılaştırması Randomize çift kör süperiorite çalışması Rivaroxaban (n=602) Plasebo (n=594) DVT 8 (%1.3) 42(%7.1) Non fatal PE %0.3 %0.2 Fatal PE EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

30 DVT / PE sekonder korunma EINSTEIN EXTENSION
Rivaroxaban (n=602) Plasebo (n=595) Major kanama 4 ( %0.7) 0 (p=0.10) GİS kanaması 3 Klinik anlamlı kanama 32 7 Ürogenital kanama 5.4 1.2 KCFT yüksekliği ( > 3 kat) (geçici yükseklik) 6 1 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

31 Özetle Einstein çalışmaları
Etkinlik: LMWH/VKA ile non-inferiorite [HR=0.68( ); p<0.0001] Güvenlik sonuçları benzer [HR=0.97( );p=0.77] Yaş, kilo, cinsiyet, Cr Cl, kanserden bağımsız etki ve güvenlik KC toksisitesi yok EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

32 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011

33 Direk Trombin inhibisyonu
XIIa Doku faktörü XIa VIIa IXa Xa II × Faktör IIa (trombin) Dabigatran EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 33 33

34 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Dabigatran Etexilate Mart European Medicines Agency Haziran – 2008 Kanada Dabigatran etexilate MA Aktif Dabigatran (etexilate’sız) MA EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 34 34

35 Dabigatran Farmakolojisi
Serbest ve bağlı trombini direkt olarak inhibe eder Dabigatran etexilate bir prodrog Oral alım sonrası hızla karaciğerde dabigatrana çevrilir Bu dönüşümde sitokrom P450 rol oynamaz Plazma pik konsantrasyonu 1,5 saat Yarılanma ömrü saat Quinine/quinidine ve verapamil ile ilaç etkileşimi var Hepatik dönüşüm sonrası atılımın yaklaşık 80%’ i böbreklerden EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 35 35

36 Dabigatran Çalışmaları
FAZ 3 PROGRAMI Ortopedik cer. DVT proflaksisi AF da Strokun önlenmesi DVT Tedavisi/ Sekonder korunma Diğer Potansiyel Endikasyonlar: AKS? Re- Novate Re- Model Re- Mobilize 8000 hasta Re- Ly hasta Re- Cover Re- Medy 5000 hasta Re-Ly hastada 2x1 dabigatran 110 ve 150mg ile Varfarin karşılaştırması, tedavi süresi 3 yıl EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 36 36

37 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Major ortopedik cerrahilerden sonra VTE proflaksisinde Dabigatran: Faz III çalışma Dabigatran 150 ve 220 mg 1x1 / diğer 3 çalışma ile karşılaştırılmış Çalışma Cerrahi tipi Karşılaştırma Hasta sayısı Dabigatran alım zamanı Tedavi süresi RE-MODEL TDP Enoxaparin  mg 1x1, pre-op 1 gece önce 2010 Post-op 1–4 saat 6–10 gün RE-MOBILIZE Enoxaparin  mg 2x1, Post-op 12–24 saat sonra 2615 Post-op 6–12 saat 12–15 gün RE-NOVATE TKP Enoxaparin  mg 1x1, 3494 28–35 gün Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 37 37

38 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
38 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 38

39 Dabigatran-2 yıllık izlem sonrası
hasta NV-AF 110 mgx2/g 150 mgx2/g Varfarin INR 2-3 Etkili Üstün Kanama % aynı Dispepsi 19 Ekim 2010 Atrial Fibrilasyonda iskemik inme profilaksisinde FDA onayladı 150 mg x 2/gün; CrCl<30 ml/dak ise 75 mg x 2/gün RE-LY çalışması: D110mg, major kanama açısından superior, strok ve sistemik emboli açısından non-inferior. D150mg ise sistemik emboli ve strok açısından superior, major kanama açısından non-inferior. Hemorajik strok açısından ise hem D110 hem de D 150 Warfarinden üstün. 39 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 39

40 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
40

41 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
41 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

42 Dabigatran ve VTE Tedavisi
1274 hasta Akut VTE 150 mgx2/g 1265 hasta Varfarin INR 2-3 Etkili Non-inferior Kanama % aynı (%1.6 vs %1.9) A Koroner S Ölüm KC testleri Randomize, çift kör, non-inferiorite çalışması, Ortalama 9 gün parenteral tedavi sonrası 42 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 42

43 Dabigatran ve Kanama Riski-RECOVER
EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 43 43

44 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Yan Etkiler (RE-LY) Herhangi bir kolda >5% olan yan etkiler Dabigatran 110 mg % Dabigatran 150 mg Warfarin Dispepsi * 11.8 11.3 5.8 Dispne 9.3 9.5 9.7 Baş dönmesi 8.1 8.3 9.4 Periferal ödem 7.9 7.8 yorgunluk 6.6 6.2 Öksürük 5.7 6.0 Göğüs ağrısı 5.2 5.9 Artralji 4.5 5.5 Sırt ağrısı 5.3 5.6 Nasofarenjit 5.4 Diarrhea 6.3 6.5 Atrial fibrillasyon Uriner sistem enfeksiyonu 4.8 Üst solunum sistemi enfeksiyonu 4.7 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 44

45 Farmakolojik Özelliklerin Kıyaslanması
Dabigatran etexilate Rivaroxaban Apixaban Hedef molekül IIa Xa Moleküler Ağırlık 628 436 460 Prodrug Evet Hayır Bioyaralanım (%) 6 80 50 Pik zamanı (s) 2 3 Yarılanma zamanı (s) 12-17 9-12 9-14 Renal atılım (%) 65 25 Antidot Weitz JI. ACC Scientific Sessions, Atlanta, GA, March 13, 2010 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

46 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
ATI-5923 (Tecarfarin) Selektif oral VKOR enzim inhibitörü Sitokrom p450 ile metabolize olmuyor Düşük ve orta riskli AF’lu hastalarda varfarinden daha güvenilir ve düzenli İNR değerleri (Faz II) Faz II/Faz III >600 hasta AF, prostetik kapak, Sekonder VTE profilaksisi EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

47 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011

48 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
Yeni İlaçlar Avantajları Dezavantajları Hızlı antikoagülan etki Parenteral forma ihtiyaç yok Yarılanma ömrü kısa Rutin laboratuvar izlemine ihtiyaç yok Yiyecek ve ilaç etkileşimi az-yok Vitamin K alınımında bir sınırlama yok Kısa yarılanma ömrü, bir iki doz atlanmasında etki kaybı Antidot yok. Ciddi kanama ve acil durumda algoritma yok Geçerliliği ispatlanmış izlem metodu yok Özel durumlarda (obezite, yaşlılık, renal yetersizlik) doz ayarlaması ve yönetim algoritması yok Pahalı ilaçlar EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

49 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
karar verirken... Güçlü antitrombotik etki, Geniş terapötik indeks, daha az kanama riski Maliyet-Yarar Risk-yarar Hasta uyumu-tatmini Yeni süpürge iyi süpürse de eski süpürge her köşeyi bilir EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri

50 EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri 19.01.2011
TEŞEKKÜR EDERİM EÜ Göğüs Hastalıkları Seminerleri