PUBERTE PREKOKS DR.TÜLİN DEDE DR.BİLGİN YÜKSEL Sağlık Slaytları http://hastaneciyiz.blogspot.com

TANIM Kızlarda 8 yaşından, erkeklerde 9 yaşından önce sekonder seks karekterlerinin ortaya çıkmasıdır. Sekonder seks karekterlerinin belirdiği yaşın ,bu karekteristiklerin normal populasyonda gözlenmeye başladığı yaştan 2.5 SD ‘den küçük olması da puberte prekoks olarak kabul edilir.

SINIFLAMA 1-Santral puberte prekoks(Gonadotropine bağımlı puberte prekoks ya da gerçek puberte prekoks) 2-Periferal puberte prekoks(Gonadotropin bağımlı olmayan puberte prekoks ya da yalancı puberte prekoks) 3-Normal pubertal gelişimin varyantları

SANTRAL PUBERTE PREKOKS-I A-İdiopatik(Familial veya nonfamilial) B-SSS tümörleri -Astrositom, optik gliom -Hipotalamik hamartom(GnRH sekrete eden) - Koryokarsinom,koryoepitelioma, disgerminoma(HCG sekrete eden) -Epandimom, kraniofarangiom -

SANTRAL PUBERTE PREKOKS-II C-SSS’nin diğer lezyonları -Apse, ensefalit, travma -Hidrosefali -Araknoid kist -Kranial radyasyon -Kemoterapi -Granüloma D-Uzun süre seks steroidlerine maruz kalma(Konjenital virililizan adrenal hiperplazi,McCune-Albright sendromu gibi.)

PERİFERAL PUBERTE PREKOKS-I A-Gonadal -McCune-Albright sendromu -Luteinizan hormon reseptör-aktivasyon mutasyonları(Familyal testekozis) -Ovarian tümörler(Benign kist, granülosa hücreli tm, teka hücreli, seks kord tm,kistadenom, gonadoblastom) -Testiküler tümör(Leydik hücreli)

PERİFERAL PUBERTE PREKOKS-II B-Adrenal -Konjenital virilizan adrenal hiperplazi -Adenom, karsinom C-HCG sekrete eden neoplazmlar -SSS:Koryoepitelioma,disgerminoma,teratoma -Diğer:Koriokarsinom,hepatoma, teratoma D-Primer hipotiroidizm

NORMAL PUBERTAL GELİŞİMİN VARYANTLARI Prematür telarş Prematür adrenarş Jinekomasti Makroorşidizm

SANTRAL PUBERTE PREKOKS Hipotalamustaki GnRH puls jeneratörünün prematür aktivasyonu sonucunda gelişir. Fizyolojik olarak normal, ancak kronolojik olarak erken olan pubertedir. İnsidansı %0,6’dır. Hipotalamo-hipofizer-gonadal aks aktivedir. Bu tür erken puberte her zaman izoseksüeldir.

Olguların %90’ı idiopatiktir Vakaların çoğunluğu kızdır.(Kızlarda GnRH puls jeneratörünün-GnRH ‘yı aralıklı olarak salgılatan mekanizma-uyarılma eşiğinin düşük olması nedeniyle) Kızlarda daha çok idiopatik CPP görülür. Erkeklerde görülen CPP vakalarına %20 altta yatan SSS lezyonu eşlik eder.(Kızlarda bu oran %5’tir.) Organik nedenli CPP idiopatik tipten daha erken yaşta görülür.

Gerçek puberte prekoksta puberteyi başlatan mekanizmalar Hamartomlarda olduğu gibi ektopik bir GnRH puls jeneratörünün varlığı. Nöroendokrin beyni etkileyen fonksiyonel lezyonların varlığı. Glial aktivitede epidermal büyüme faktörünün yapımının artmasına yol açan fokal değişikliklerin ve/veya nöroendokrin GnRH nöronlarının yakınında epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin aktivasyonunun artması. Periferik kökenli seks steroidlerinin nöral sistemin matürasyonunu artırması. Seks steroidlerinin BH ve IGF-I sekresyonunu artırarak indirek etki etmeleri.

İDİOPATİK PUBERTE PREKOKS-I Genellikle sporadiktir, nadiren ailevi olabilir. Gerçek pubertesi olan kızların %80’inde, erkeklerin %50’sinde görülür. Yavaş ilerleyen olgularda erişkin boyu hedef boya uygun olabilir. Pubertal gelişim 6 yaşından önce başlamışşa hızlı bir seyir gözlenir ve başlangıçta yaşıtlarına göre iri olan çocuklarda epifizlerin erken kapanmasıyla erişkin boyu hedef boya ulaşamaz, kısa kalır.

İDİOPATİK PUBERTE PREKOKS -II Kızlarda erkeklerden 10 kat daha fazla görülür Kızlarda ilk belirti memelerin büyümesidir,ardından pubik tüylenme olur, boy uzar, kemik yaşı ilerler, dış genitalya gelişir, aksiller tüyler çıkar ve menarş başlar(Başlangıçta mensler anovulatuardır.) Meme gelişimi Tanner stage 2 veya ↑ Vaginal mukoza hipoöstrojenik durumda veya çocukluk çağı boyunca kırmızı renktedir,pubertal gelişimle birlikte pembeleşip kalınlaşır. Östrojenize kadındaki cilt değişiklikleri,yağın subkutanöz dağılımı ile kadın tipi hatlar farkedilir.

İDİOPATİK PUBERTE PREKOKS-III •Erkeklerde önce testisler büyür, sonra penis büyür ve pubis tüylenir, sık ereksiyonlar başlar, ses kalınlaşır, lineer büyüme hızlanır. •Testislerin 2,5 cm’den uzun olması veya 4 ml’den büyük volümde olması puberte ile uyumludur. •Testis büyümesi simetriktir( eğer simetrik değilse PPP-leydik hücreli tm,iyi tedavi edilmemiş adrenal hiperplazi- veya bir taraf testisin atrofiye olması ya da tahribine bağlı olarak karşı taraf testisin hipertrofiye olmasına bağlı olabilir.)

TANI-I Kemik yaşının ileri olduğunu göstermede el bilek grafisi LH ve FSH düzeylerinde yükselme(Çoğu vakada bu düzeyler yaşa göre normalin üst sınır değerlerdedir) Özellikle uykuda LH’nın pulsatil salınımının gösterilmesi GnRH testine pubertal yanıt alınması(GnRH subcutan uygulanmasından 40 dk sonra alınan tek kan örneğinde LH artışının gösterilmesi tanı koydurucudur.Bu testte aşırı yüksek LH düzeyleri hCG salgılayan tm düşündürmelidir.)

TANI-II RİA ile LH>10mIU, FSH/LH oranı >0.66 ise CPP tanısı konur. Kızlarda estradiol, erkeklerde testesteron düzeylerinde yükselme Kızlarda pelvik USG ile genişlemiş uterus, korpus/serviks oranının>1 olması (Östrojen sitimülasyonunu gösterir.) • Pelvik USG’de Overlerin >2 ml olması ve multikistik over görünümü(Overin pulsatil gonadotropin salgılanmasına yanıtını gösterir.) (Pelvik USG CPP’yi izole erken telarştan ayırmada, ayrıca GnRH anologları ve siproteron asetat ile tedaviyi değerlendirmede yararlıdır.) .

TANI-III Sella CT ve MR ile hipofizin fizyolojik büyümesi saptanabilir. (5 Y ↑ çocuklarda CPP nadiren SSS patolojileri ile birlikte ise de mutlaka başvurulmalıdır,6-8 Y ‘ta başlayan CPP’de yaklaşık %2 SSS patolojisi tesbit edilmiş) (MR daha iyi bir görüntülme yöntemi olmasına rağmen kraniofaranjiomadaki kalsifikasyonları göstermede CT daha değerlidir.)

PUBERTE PREKOKS TEDAVİSİNİNİN AMAÇLARI 1-Sekonder seks karekterlerini baskılamak 2-Kızlarda menstürasyonu durdurmak 3- Yaşa uygun davranışları düzenlemek 4-Çocuğun büyüme temposunu genetik potansiyelinde tutmak

TEDAVİ-I 2 Siproteron asetat 75-100 mg/m iki doza bölünerek:Overde steroidogenezi baskılayan antigonadotropik etkili antiandrojeniktir. Güncel tedavi CPP’de LHRH analogları ile dir. LHRH anologları aylık depo preperatları olarak im uygulanır.

TEDAVİ -II LHRH ANOLOGLARI İLE TEDAVİ •Sürekli ,düşük dozda ve pulsatil olmayan şekilde GnRH’a maruz kalan hipofizde ilk önce uyarılma olur. • Ardından LHRH reseptörlerde desensitizasyon gelişir, LH ve FSH salgısı baskılanır. •Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için ilk ilaç dozundan 1-3 ay sonra LHRH testi ile tam supresyonun sağlandığının gösterilmesi gerekir. ─Kızlarda estradiol düzeyinin <10 pg/ml, erkeklerde testeron düzeyinin < 20ng/dl olması supresyonu gösterir. ─Pelvik USG ile uterus ve overlerdeki regresyonun gösterilmesi tedavi etkinliğinin diğer göstergesidir. •Tedavinin takibinde büyüme hızı,kemik yaşı,puberte bulgularının gidişatına bakılmalıdır.

TEDAVİ -III Gonadotropların etkisi ile gonadlardan seks steroidi salgılanması başlangıçta arttığı için her iki cinstede başlangıçta büyümede geçici bir hızlanma olur. Kızlarda ilk haftalarda meme büyüklüğünde artış, daha sonra estradiol düşüşü ile vajinal kanama görülebilir. Bu geçici etkilerden sonra kızlarda meme ve uterus büyüklüğü azalır, mensturasyon kesilir. Erkeklerde testis volümü , pubis kıllanması, agresif davranışlar geriler.

TEDAVİ-IV GnRH anologları ile tedavide çocuğun büyüme hızında bir yavaşlama görülebilir, bu yavaşlamaya karşın kemik yaşının ilerlemesi devam ederse erişkin boy açısından yarar sağlanamaz. Çocuğun kemik yaşıda dikkate alınarak, eğer hesaplanan erişkin boy kısa ise tedaviye büyümeyi hızlandırmak için GnRH analoglarının yanına GH eklenebilir

TEDAVİ -V GnRH analoglarının kemik gelişimini baskılayıcı etkisi tedavi başlangıç zamanına bağlıdır. (Tedavi başlangıcındaki kemik yaşı, pubertenin başladığı yaşın kemik yaşından küçük ise(kızlarda 10-11 ,erkeklerde 11,5-12,5 ) matürite hızı normal hıza iner.) Tavsiye edilen doz leuprolid asetat için 0.3 mg/kg/28 gün. Pseudo puberte prekoksun tedavisi nedene yöneliktir.

CPP’DE ORGANİK BEYİN LEZYONLARI-I Tümörlerin GnRH salgılanmasını engelleyen nöral yolları etkileyerek puberte prekoksa neden olduğu düşünülmektedir. Tümörün radyolojik görüntü vermesinden 1-2 yıl önce nöroendokrin belirtiler bulunabilir( Bu belirtiler: KİBAS bulguları,poliüri, hipertermi, hipernatremi, şişmanlık veya kaşeksi, konvulsiyonlar…)

CPP’DE ORGANİK BEYİN LEZYONLARI-II •Hipotalamik hamartomlar:-Konjenital artık SSS dokusudur. -GnRH salgılayan nöronları içerirler ve böylece ektopik GnRH puls jeneratörü işlevi yaparlar. -Daha çok erkeklerde görülür ve genelde 4 yaşından önce görülür.(4 yaşından önceki CPP vakalarının yaklaşık %10’undan sorumludur.)

ORGANİK BEYİN LEZYONLARINDA TANI Labratuar bulguları idiopatik tipteki gibidir. CT ve MR ile kitle tesbit edilebilir. Hepatoblastoma, koryokarsinoma, teratoma gibi tümörlerde serumda ve BOS’ta hCG düzeyleri yüksektir.

PERİFERAL PUBERTE PREKOKS-I Her iki cinste PPP nedenleri 1-McCune-Albright Sendromu:Daha çok kızlarda görülür. -Cafeau lait spots,fibröz displazi ve puberte prekoks klasik triaddır.Nadiren hipertroidi ve cushing sendromu eşlik edebilir. -Hücre içi post reseptör ileti sisteminde görevli G stimülatör protein geninde aktivasyona neden olan mutasyonlar sürekli uyarılmaya yol açar.Bu da endokrin glandda otonom hiperfonksiyon yaratır. -Tedavide aromataz inhibitörü testolakton

PERİFERAL PUBERTE PREKOKS -II 2-Adrenal seks steroidi sekrete eden tümörler:Seks steroidi yanında glukokortikoid de sekrete ettiklerinden Cushing sendromuna neden olurlar. Seks steroidi olarak daha çok androjen üreterek erkeklerde puberte prekoks ,kızlarda uygunsuz virilizasyon oluştururlar. Nadiren sadece östrojen salgıladıklarında kızlarda puberte prekoks nedenidirler.

PPP -III 3-Eksojen hormonlar:Uzun süreli östrojen içeren saç ürünlerinin kızlarda ,testesteron içeren androjel gibi ürünlerin erkeklerde kullanımı pubertal değişimlere yol açabilir. İnmemiş testiste hCG içeren preperat kullanımı virilizasyon nedenidir.

PPP-IV Erkeklerde PPP nedenleri: 1-Testekozis:Testisler gonadotropinden bağımsız olarak olgunlaşır. -Aile öyküsü vardır. -Nokturnal pulsatil gonadotropin sekresyonu yoktur, i.v.GnRH enjeksiyonuna pubertal LH yanıtı alınamaz ve GnRH tedavisine yanıt yoktur. -Bazal LH prepubertal düzeyde iken testesteron yüksektir.

2-Leydig hücreli tümör:Aşırı testesteron sentezi vardır. Muayenede testiküler asimetri dikkati çeker. FSH ve LH suprese olduğu halde testesteron düzeyleri çok yüksektir. 3-HCG sekrete eden tümörler:LH gibi testesteron üretimini stimüle eder. Bilateral testiküler büyümeye neden olur.

4-Konjenital virilizan adrenal hiperplazi:Or geçişli ,her iki cinste eşit sıklıkta, kızlarda virilizasyon erkeklerde puberte prekoks nedenidir. Aşırı androjen sentezi vardır. Glukokortikoid tedavisi ile adrenokortikal aktivite baskılanır.

PPP-V Kızlarda PPP nedenleri: 1-Östrojen sekrete eden over tümörleri:çoğunluğu granülosa-teca hücreli tümörlerdir. Erken meme gelişimi ile başvururlar. Estradiol yüksek ,gonadotropinler baskılanmıştır. GnRH uyarısına LH yanıtı yoktur. Tedavi cerrahidir.

2-Over kistleri:Çocukluk çağında sıktır ve genelde nonfonksiyonedir. Klinik bulgular aşırı östrojen sekresyonuna bağlıdır.

Prematür Telarş Bir kız çocuğunda diğer puberte bulguları olmadan sadece memelerin büyümesidir. En sık 1-3 yaşlarında görülür. Meme dokusunda büyüme ve küçülmeler birbirini izleyebilir. Boy büyümesi ve kemik yaşı çoğunlukla normaldir. Uterus ve over matürasyonu yaşa uygundur. Östradiol, FSH ve LH düzeyleri normaldir. LHRH testine prepubertal yanıt alınır, FSH düzeyleri biraz yüksek olabilir.

Prematür Pubarş Diğer puberte bulguları olmadan sadece seksüel kıllarda belirginleşmedir. Androjen etkisi ile boy ve kemik yaşı hafif ileri olabilir. Fallusta büyüme ve akneler olabilir. Gonadal steroidler, FSH ve LH düzeyleri normaldir. Adrenal korteksin erken aktivasyonu sonucu oluşur. Adrenogenital sendromun bazı tipleri ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır.

Prematür Menarş Diğer belirtiler olmadan sadece menarşın görülmesidir. Olguların çoğunda 1-3 kanama episodu görülür. Puberte normal zamanında başlar. Plasma FSH, LH düzeyleri normal ,östradiol biraz artmış olabilir. Ayırıcı tanıda vulvovaginit, yabancı cisim, sarkoma botryoides, child abuse düşünülmelidir.

Jinekomasti Pubertal erkeklerin 2/3 ‘ünde görülür. Genellikle puberte başlangıcından önce görülür ve benigndir. 18-24 ay kadar sebat edebilir ve genelde 16 yaşında geriler. Artmış aromatizasyona bağlı olarak östrojen /testesteron oranındaki artıştan kaynaklanır. Sağlık Slaytları http://hastaneciyiz.blogspot.com