YAĞ ASİDLERİ UZM.DR.OKHAN AKIN

(-) (-) (-) Mide (besin geçişi) Gastrin salgılanması pH<1.5  asid ve pepsin salınımı (-)  motilite ve kan akımı (-) Kısmi sindirilmiş besinler ve asid duodenuma ulaşır CCK ve sekretin GIP İnsülin sekresyonu Pankreatik ve bilier sekresyon (ib’da) Asiditenin tamponlanması ve intestinal sindirim ve emilim

Gastrin: Besinlerin mideye geçişi ile beraber ilk olarak “Gastrin” salınır. Gastrin midede en fazla antral mukozada bulunan G hücrelerince sentezlenir ve depolanır. Bunun yanında proksimal duodenumdaki G hücreleri ve pankreas delta hücrelerince de salgılanır. Gastrin antral mukoza hücrelerinin gerilmesi, yemekler ve serbest aminoasitlere yanıt olarak salınır. En fazla uyarımı yapan aminoasitler glisin, triptofan ve fenilalanindir. Gastrin mide asit sekresyonunu, pepsinojen sekresyonunu ve intrensek faktör salınımını uyarır. Ayrıca mide motilitesini, mukozal gelişimi ve mide kan akımını da artırmaktadır.

<12C FFA FFA FFA A FFA Portal dolaşım Gastrik lipaz Lingual lipaz

Kolesistokinin: CCK tüm ince barsak boyunca bulunmaktadır fakat en fazla duodenum mukozal I-cellerde ve jejenumda yer alır. İleum ve kolonda ise sinir sonlanmalarında saptanmıştır. Ayrıca periferal ve SSS’de de yaygın olarak saptanır. Safra kesesinin kasılmasını ve safra içeriğinin barsağa ulaşmasını sağlar Pankreas ekzokrin hücreleri tarafından sindirim enzimlerinin salgılanmasını ve bunların barsağa geçişini sağlar (Oddi sfinkterini gevşetir).

Mide üzerine inhibitör etkilidir Mide üzerine inhibitör etkilidir. Mide hareketlerini azaltır ve mide içeriğinin ince barsağa yavaş geçişine neden olur. Pankreasdan bikarbonattan zengin sıvı salgılanmasına neden olur. Bu işi asıl yapan sekretindir. İnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini uyarır. CCK dolaşımdan major olarak böbreklerle uzaklatırılır. CCK salınımı somatostatinle komplet olarak inhibe edilir.

Sekretin: Duodenum ve jejenum S hücrelerinden salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır. pH’I düşük sindirim materyalinin (pH<4.5) duodenuma ulaşması ile sekretin salgılanır. Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının salgılanmasını sağlar. Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve cAMP ile oluşturulur. Safra kesesi kasılmasını ve safranın barsağa gelişini artırır. İnsülin salınımı içinse zayıf bir uyarandır. Gastrik ve duodenal motiliteyi azaltır, alt özefagial sfinkter basıncını azaltır.

Gastrik inhibitör polipeptid: Duodenum ve jejenumda bulunan K hücreleri tarafından sentezlenir. Oral glukoz ve TAG uygulanması salgılanmasını artırır. Gastrik sekresyon ve motiliteyi inhibe eder İntestinal motiliteyi ve barsakta sıvı ve elektrolit salınımı azaltır. İnsülin salınımını uyarır. Gastrointestinal peptidler arasında insülin salınımını en fazla uyaran GIP’dir.

Safra tuzları FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA

FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA

FFA FA 2 mol serbest yağ asidi FA FA FFA 1 mol MAG Pankreatik lipaz Kolipaz Pankreatik lipaz FFA FA 2 mol serbest yağ asidi FA FA FFA 1 mol MAG

Kolesterol ester hidrolaz Yağ asidi Kolesterol esteri OH Kolesterol FFA

Fosfolipaz A2 FFA FA FFA FA PO4 Alkol GLİSEROL BAZI Lizofosfolipaz

Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla olur <12C Portal dolaşım Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla olur ENTEROSİT FFA FFA FFA FFA A FFA FFA FFA FFA Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekmez FFA

Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekir ENTEROSİT FFA FFA FFA FFA FFA FFA MAG Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla ve Na’a bağlı kotransportla olur OH Kolesterol Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekir

FFA >12C FFA MAG OH Kolesterol

Açil-KoA sentetaz AÇİL-KoA FFA FFA FFA FFA Açil transferaz FFA KoA ATP AMP FFA KoA FFA FFA Açil transferaz FFA MAG

OH Kolesterol AÇİL-KoA Açil transferaz KoA Yağ asidi Kolesterol esteri

FFA FFA FFA Yağ asidi Kolesterol esteri

Fosfolipid tabaka Apo B48 Trigliseridler Serbest Kolesterol Kolesterol esterleri

A A SİSTEMİK DOLAŞIM-SOL SUBCLAVİAN VEN LENFATİK DOLAŞIM Apoprotein B48 barsak mukoza hücrelerinde sentezlenen bir proteindir. Eğer bu proteinin sentezlenmesinde bir problem olursa ŞL’la barsak mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital abetalipoproteinemi hastalığı oluşur. A A

Sindirim olaylarının özeti Salgı kaynağı ve salgı uyaranı Enzim Aktiflenme Substrat Son ürünler ve etki Tükrük bezleri: Ağız boşluğunda besin bulunmasına refleks yanıt olarak tükrük salgılanır Tükrük amilazı Klorür gerekir. pH 6.6-6.8 Nişasta ve glikojen Maltoz ve maltotrioz ve 1:6 oligosakkaridler (dekstrin) Dil bezleri Lipaz Optimum pH 3-6 TAG’lerin 3.pozisyonundaki yağ asidi Yağ asitleri ve DAG Mide bezleri: Esas ve pariatal hücreler refleks uyarı ve gastrine yanıt olarak salınım yaparlar Pepsin A (fundus) Pepsin B (pilor) Pepsinojen HCl ve otokatalizle aktiflenir. pH 1-2 Proteinler Peptidler Gastrik lipaz Rennin Etkinlik için Ca gerekir pH 4.0 Sütün kazeini Sütü pıhtılaştırır

Pankreas: Mideden gelen asit ve kısmi sindirilmiş besinlere yanıt olarak salınan sekretin ve CCK sayesinde pankreas uyarılır Tripsin Tripsinojen pH 5.2-6.0’da barsağın enterokinazı tarafından tripsin haline çevrilir. PH 7.9’da otokatalitiktir. Proteinler Peptidler Polipeptidler Dipeptidler Kimotripsin Kimotripsinojen triptik aktivite ile aktiflenir Elastaz Proelastaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktiflenir Karboksipeptidaz Prokarboksipeptidaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktiflenir Zincirin serbest karboksil ucundaki peptidler Küçük peptidler ve serbest aminoasitler

Kolesterol ester hidrolaz Amilaz pH 7.1 Nişasta Glukojen Maltoz ve maltotrioz ve 1:6 oligosakkaridler (dekstrin) Lipaz Safra tuzları, fosfolipidler ve kolpaz gerektirir TAG’lerin 1. ve 3. ester bağı MAG ve yağ asidleri Ribonükleaz Ribonükleik asid Nükleotidler Deoksiribonükleaz DNA Kolesterol ester hidrolaz Safra tuzları Kolesterol esterleri Kolesterol ve yağ asidi Fosfolipaz A2 Tripsin ve Ca ile aktifleşir Fosfolipidlerde gliserolün 2.pozisyonundaki yağ asidi Yağ asidleri ve lizofosfolipidler Karaciğer ve safra kesesi: CCK ile salınır Yağlar Miçel oluşumu

İnce barsak Aminopeptidaz Proteinin aminoterminal uçtaki aminoasitleri kısa peptidler ve serbest aminoasitler Dipeptidazlar Dipeptidler Aminoasitler Tripeptidazlar Tripepidler Sukraz Sükroz Fruktoz, glukoz Maltaz Maltoz Glukoz Laktaz Laktoz Glukoz, galaktoz Trehalaz Trehaloz Fosfataz Organik fosfatlar serbest fosfat İzomaltaz 1:6 bağlı glukozidler

Aşağıdakilerden hangisi inaktif zimojen olarak salgılanmaz? Tripsin Kimotripsin Elastaz Lipaz Pepsin

Yağ asidi ve TAG metabolizması Lipidler basit veya karmaşık olarak sınıflandırılabilir: Basit lipidler: Yağlar: Yağ asitlerinin gliserolle yaptığı esterlerdir Mumlar: Yağ asitlerinin yüksek molekül ağırlıklı monohidrik alkollerle yaptığı esterlerdir Karmaşık lipidler: Yağ asitlerinin gliserole ek olarak farklı gruplarda içerdiği esterlerdir. Fosfolipidler: Gliserol, sfingozin, fosfat grubu, alkoller ve yağ asitlerinden oluşur. Glikolipidler: Sfingozin, şeker grupları ve yağ asitlerinden oluşur. Diğer: Sülfatidler, aminolipidler v.b lipidlerdir. Öncül ve türev lipidler: Bunlar steroidler, hormonlar, keton cisimleri gibi yapıları kapsar.

Yağ asidleri küçük miktarlarda her dokuda oluşurlar Yağ asidleri küçük miktarlarda her dokuda oluşurlar. Özellikle açlıkda plazmada önemli miktarlarda bulunurlar. FFA’lar enerji amaçlı olarak karaciğer ve kas gibi dokularda okside olabilirler. FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid, prostaglandin ve kolesterol esterleri gibi bir çok bileşiğin öncül maddesidir. TAG’deki esterleşmiş yağ asidleri vücudun temel enerji kaynağı olarak iş görür.

Yağlar neden fazla enerji verir? Mitokondriye taşınması için aktif transport gerekmez Daha iyi absorbe olur Karaciğere taşınmasında kolaylaştırılmış difüzyon vardır Molekül ağırlıkları daha fazladır Susuz depo edilirler

Protein Aminoasid Yağ Etanol Karbonhidratlar Aşağıdakilerden hangisi çocuklarda enerji kaynağı olarak kullanılan bileşiklerden en çok indirgenmiş olması nedeniyle (bileşiğin gram başına) diğerlerinden daha fazla enerji sağlar? Protein Aminoasid Yağ Etanol Karbonhidratlar

Yağ asidleri amfipatik bileşiklerdir (hem hidrofilik hemde hidrofobik özellikleri üzerinde bulundurur). Hidrofilik bölümü anyonik gruplar oluşturur. Özellikle uzun zincirli yağ asidlerinde hidrofobik kısım baskın olduğu için suda çözünürlükleri çok düşüktür. Bu nedenle albumine bağlı olarak taşınmak zorundadırlar. Plazmadaki yağ asidlerinin %90’dan fazlası lipoproteinlerin yapısında bulunur.

Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş (palmitik asid v Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş (palmitik asid v.b), 1 veya daha fazla çift bağ içeriyorsa doymamış yağ asidi (oleik asid v.b.) denilir. Doymuş yağ asidleri vücut dışında göreceli olarak oksidasyona dirençlidir. Memelilerdeki tüm yağ asidleri düz zincirlidir. Doğada dallanmış zincirlileride bulunur (fitanik asid). Fitanik asid yıkım eksikliği Refsum hastalığını oluşturur. Plazma ve dokularda fitanik asid birikir.

Formik asid 1 Asetik asid 2:0 Propiyonik asid 3:0 Bütirik asid 4:0 4-10 karbon zincirli yağ asidleri sütte bolca bulunurlar. Kaprik asid 10:0 Palmitik asid 16:0 (en sık) Palmitoleik asid 16:1 (9) (en sık) Yapısal lipidler ve TAG’ler başlıca en az 16 C’lu yağ asidlerini içerirler Stearik asid 18:0 (en sık) Oleik asid 18:1 (9) (en sık) Linoleik asid 18:2 (9, 12) Esansiyel yağ asidi Linolenik asid 18:3 (9, 12, 15) Araşidonik asid 20:4 (5, 8, 11, 14) Prostaglandinlerin öncülü Lignoserik asid 24:0 Serebrozidlerin bileşeni Nervonik asid 24:1 (15)

Yağ asidlerinin de novo sentezi: Vücutta kullanılan yağ asidlerinin çoğu diyetle alınır. Diyetle alınan fazla karbonhidratlar ve proteinler (proteinlerin katkısı azdır) TAG olarak depolanan yağ asidlerine dönebilir. Yağ asidi sentezi insanda karaciğer (en fazla), böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu dahil olmak üzere bir çok dokuda oluşabilir. Yolun koenzim gereksinimleri NADPH, ATP, Mn, biotin, HCO3 (CO2 kaynağı olarak) dır. Asetil KoA tek substrat olup son ürün palmitattır.

Dolu GLUKOJEN HMY Yağ asidi Malonil KoA NADPH A KoA Sitrat liyaz Glukoz Glukoz 6-P PFK-1 ATP ATP NADPH ATP Fruktoz 1,6-BiP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ADP KoA OAA ATP ATP ATP A KoA Pirüvat Sitrat ATP Sitrat liyaz AKoA OAA Sitrat

Sitozolik sitrat üç fonksiyon görür: Sitrat ve ATP glikolizi PFK-1 aşamasında bloke eder ve glikolitik yolun ATP üretmek amaçlı çalışmasını engeller. Glukozdan oluşan glukoz-6-fosfatlar HMY’na girer ve NADPH üretilir. Bu NADPH’lar yağ asidi sentezinde esansiyel olan koenzimlerdir. Sitrat sitozolde sitrat liyaz enzimi ile OAA ve A KoA’ya parçalanır. A KoA yağ asidi sentezi için prokürsör madde olarak kullanılır. Sitrat Asetil KoA karboksilaz enzimini (yağ asidi sentezi düzenleyici enzimi) aktive eder.

1.aşama: Mitokondriyal AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı: Pirüvat OAA AKoA Malik enzim NADPH Sitrat Sentaz NADP+ Yağ sentezi Malat sitrat Sitrat Malat dehidrogenaz Sitrat Liyaz OAA AKoA KoA ADP ATP

ADP ATP + HCO3 Asetil Ko A Malonil Ko A Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN

Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Malonil Ko A Malonil Ko A Palmitat Palmitat Sitrat Sitrat Sitrat Sitrat Sitrat

Asetil Ko A Karboksilaz İnsülin Protein fosfataz Glukagon P P Protein kinaz A Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Malonil Ko A Malonil Ko A Palmitat Palmitat Sitrat Malonil Ko A Palmitat

Uzun süreli düzenlenme: Uzun süreli karbonhidrat tüketimi ve yağdan yoksun diyet enzimi aktifleştirir. Açlık ve fazla yağlı diyet enzimi inhibe eder. Artmış lipoliz ve dokuya fazla miktarda FFA gelmesi nedeni ile ortaya çıkan Açil KoA birikimiyle enzim inhibe olmaktadır. Açil KoA mitokondriyel trikarboksilat taşıyıcıları inhibe ederek sitratın mitokondriden sitozole çıkışını engeller.

Enzim Düzenleyici ajan Etki Asetil KoA karboksilaz Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren dü-zenleyici mekanizmalar) Sitrat Allosterik aktivasyon 16-18 C’lu yağ asidleri (palmitat...) Allosterik inhibisyon İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon Glukagon (cAMP aracılı fosforlasyon) İnhibisyon Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren dü-zenleyici mekanizmalar) Yüksek karbonhidratlı diyet Enzim sentezini uyarır Yağsız diyet Yüksek yağ içeren diyet Enzim sentezi inhibe edilir Açlık Glukagon

Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır AKoA-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sistin kalıntılarına taşır. -ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil KoA-ACP-transferaz (MT) Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye transfer eder. -ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü) -hidroksiaçil-ACP dehidrataz (HD) -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Enoil-ACP redüktaz (ER) Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger

Yağ asidi sentaz enzim kompleksi ADP ATP + HCO3 Asetil Ko A Malonil Ko A Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN 10C 14C 16C 12C 8C 4C 6C Palmitat 16C Yağ asidi sentaz enzim kompleksi

Palmitat 16 C’lu doymuş bir yağ asididir ve yağ asid sentaz aktivitesinin son ürünüdür. Palmitatın ayrı enzimatik aktivitelerle zincir uzunluğu artırılabilir ve/veya doymamış hale getirilebilir. Bu enzimler mitokondri veya düzendoplazmik endoplazmik retikulumda bulunur. İnsanlar 9.C’dan daha ileride bir yere çift bağ sokamadıkları için, çoklu doymamış yağ asidleri olan linoleik ve linolenik asidler diyetle alınmalıdır. Yağ asidi desatürasyonu: Memeliler 5-, 6-, 9- yağ açil KoA desatütaz olmak üzere 3 desatüraz enzimi içermektedir. Bu enzimler temel olarak KC’de yer alırlar. Desatürasyon sistemi, KC’de DER’da yer alır ve desatüraz enzimleri, sitokrom b5 ve sit.b5 redüktaz içermektedir.

TAG yapısı: Yağ asidleri gliserolle karboksil gruplarından esterleşirler ve negatif yük kaybına uğrarlarlar. Böylece nötral yağlar oluşur. Tüm gliserol moleküllerine bağlı yağ asidleri genelde aynı gruptan değildir. 1.C’a bağlı olanlar doymuş, 2.C’a bağlı olanlar doymamış yağ asididir ve 3.C’a bağlı olanlar doymuş veya doymamış olabilir.

Yağ açil KoA sentetaz Serbest yağ asidi Yağ-açil-KoA KoA + ATP AMP + PP Gliserol fosfat Açiltransferaz Açiltransferaz Açiltransferaz TAG MAG DAG Yağ Açil-KoA Yağ Açil-KoA Yağ Açil-KoA KoA KoA KoA

Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat: TAG sentezinde yağ asidlerinin bağlandığı yapıdır. Temel olarak iki üretim yolu bulunur: Yağ dokusu Glikoliz Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat dehidrogenaz Gliserol fosfat

Dihidroksiaseton fosfat Glikoliz Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat dehidrogenaz Gliserol fosfat Gliserol Gliserol kinaz Karaciğer

TAG’ler besinlerle alınabilir ve barsaklardan ŞL olarak dolaşıma salınırlar. ŞL’lar TAG’leri barsaktan adipositlere depolanmak amacı ile gönderir. Karaciğer de novo olarak TAG üretir ve TAG’ü adipositlere göndermek için VLDL olarak paketler.

Yağ asidi yıkımı: -oksidasyon Glukagon Protein kinaz A Hormon duyarlı lipaz P FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA

Hormon duyarlı lipaz FA FA FA Sistemik dolaşım A Hormon duyarlı lipaz FA FFA P A GLİSEROL FFA FA A FFA FA Gliserol karaciğere gönderilir. Gliserolü kullanabilen tek organ karaciğerdir.

-OKSİDASYON FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA >12C KoA Açil-karnitin MALONİL KoA Yağ-açil-KoA Açil KoA sentetaz KAT-1 KoA Açil-karnitin Karnitin KAT-2 Karnitin Yağ açil KoA sentetaz KoA Yağ-açil-KoA Yağ-açil-KoA <12C ATP -OKSİDASYON KoA + AMP + PP

Karnitin 2 esansiyel özellikteki aa olan “lizin” ve “metionin”den sentezlenir. SAM (S-adenozil metionin) lizin’e 3 metil grubu verir ve oluşan trimetilizinin kısmi proteolizisi ile karnitin sentezlenir. Karnitin esas olarak karaciğer ve böbrekte sentezlenir. Buradan iskelet kası ve kardiak kasa iletilir. Bu taşıyıcı sistem özellikle kaslarda bolca bulunmaktadır.

ELEKTRON TRANSFER ZİNCİRİ CH3 -OKSİDASYON CH2 8 Asetil KoA CH2 CH2 CH2 TCA döngüsü CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 NADH+H FADH2 CH2 C = O ELEKTRON TRANSFER ZİNCİRİ O ADP ATP

4C Asetil KoA 10C 12C 14 C 6C 8C Palmitoil KoA 16C FAD FAD FAD FAD FAD FADH2 Açil-KoA dehidrogenaz FADH2 FADH2 FADH2 FADH2 FADH2 FADH2 Enoil KoA hidrataz NAD NAD NAD NAD NAD NAD NAD -OHAçil-KoA dehidrogenaz NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H 4C Açil-KoA asetil transferaz Asetil KoA 10C 12C 14 C 6C 8C ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA

Açil KoA dehidrogenaz basamağı TCA’daki süksinat dehidrogenaz aşamasının analoğudur. Her iki enzimde mitokondrial iç zarda yer alır. Her iki reaksiyonda da FADH2 elde edilir ve FADH2’lerden ETZ’de 2’şer mol ATP üretilir. Hipoglisin -oksidasyonu bu basamakta inhibe eder ve hem ATP sentezi hemde glukoneogenez inhibe edilmiş olur. Hipoglisin aynı zamanda dallı zincirli aminoasid yıkımınıda engeller ve hipoglisemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar.

Enerji kazancı: 16 C’lu palmitat için -oksidasyon: 8 Asetil KoA 7 NADH+H : 21 ATP 7 FADH2 : 14 ATP 8 Asetil KoA TCA’da 24 NADH+H : 72 ATP 8 FADH2 : 16 ATP 8 GTP TOPLAM : 131 HARCANAN: 2 ATP (AKTİVASYON) NET : 129 ATP

Asetil KoA 9C 13 C 3C 11C 5C 7C Palmitoil KoA 15C FAD FAD FAD FAD FAD FADH2 Açil-KoA dehidrogenaz FADH2 FADH2 FADH2 FADH2 FADH2 FADH2 Enoil KoA hidrataz NAD NAD NAD NAD NAD NAD NAD -OHAçil-KoA dehidrogenaz NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H NADH+H Asetil KoA Açil-KoA asetil transferaz 9C 13 C 3C 11C 5C 7C ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA ASETİL KoA PROPİONİL KOA

METİLMALONİL KoA MUTAZ VİT B12 CH2 Kaynaklar: Valin, izolösin, metionin, treonin aa’leri Kolesterol yan zincirleri Tek sayıda karbon içeren yağ asitleri CH3 CH2 CH2 CH2 PROPİONİL KoA CH2 CH2 CO2 + ATP PROPİONİL KoA KARBOKSİLAZ CH2 CH2 ADP METİLMALONİL KoA CH2 CH2 METİLMALONİL KoA MUTAZ VİT B12 CH2 CH2 C = O SÜKSİNİL KoA O TCA

Peroksizomal  oksidasyon: Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir. Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları ve hidrojen peroksidi inaktive edern katalazı içermektedir. Peroksizomal -oksidasyonun diğer bir rolü, safra asidi oluşumunda kolesterol yan zincirlerinin kısaltılmasıdır. Kolik asid ve plazmalojen üretimine katılır. Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin (C24, C26) oksidasyonu peroksizomlarda olmaktadır. Oluşan AKoA’larda karnitine gereksinim göstermeden peroksizom membranından transfer edilebilir. 20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi olan fitanik asidin yıkımına katılan fitanik asid monooksijenazda peroksizomal bir enzimdir.

Genetik hastalıklar olan Zellweger sendromu ve adrenolökodistrofi peroksizom oluşum bozukluğu ile giden hastalıklardır. Zellweger sendromunda hiç peroksizoma rastlanılmamaktadır. Uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile de hastalarda KC ve Santral sinir sistemi bozuklukları ortaya çıkmaktadır.

İnsanda iki çeşit karnitin eksikliği oluşabilir: Sistemik karnitin eksikliği (SCD): Hastalarda karnitin sentezi bozulmuştur veya böbrek karnitin kaçakları artmıştır. Bu tablo yenidoğanlarda özelliklede prematürelerde izlenir. Diyaliz hastalarında eksiklik oluşur. Organik asidüri vakalarında organik asitlerle konjuge şekilde atılarak eksiklik oluşur. Karaciğer ve kalp etkilenir. Hastalarda azalmış glukoneogeneze bağlı hipoglisemi, hiperamonyemi, hipoprotrombinemi ve akut ansefalopati atakları izlenir.

Kas karnitin eksikliği (MCD): Bozukluk üretilen karnitinin kanda defektif transportudur. Karnitinin plazma düzeyleri normaldir. Kas doku özellikle etkilenir. Kasda uzun zincirli yağ asitlerinin kullanımı azalmıştır. Plazma yağ asidi düzeyleri artar. Yetersiz ATP üretimine bağlı olarak kas lifi hasarı ve myoglobinüri izlenir. Hasar ilerlediğinde azotemi ve renal yetmezlik olabilir.

Metilmalonik asidemi ve asidürinin 2 tipi vardır: Metilmalonil CoA mutaz eksikliği Vit B12’nin koenzim formuna dönüşüm bozukluğu. Her iki tiptede gelişme geriliği ve metabolik asidoz meydana gelir.

METİLMALONİL KoA MUTAZ 5’-deoksiadenozilkobalamin SÜKSİNİL KoA

Homosistein metil transferaz N5-metiltetrahidrofolat Homosistein metil transferaz (metilkobalamin) THF Metionin

Adrenolökodistrofi ve Lorenzonun yağı: X-linked adrenolökodistrofi (ALD), peroksizomal -oksidasyon bozukluğuna bağlı olarak oluşur. Hastalarda başta C24:0 (lignoserik asid) ve C26:0 (serotik asid) olmak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile karakterizedir. Bu hastalarda çok uzun zincirli yağ asidlerininin peroksizoma alınmasında etkili olan peroksizomal membran proteininde bozukluk vardır. ALD halkın gündemine Lorenzo ODON’un hastalığa yakalanması ile gelmiştir ve hastanın öyküsü 1993 yılında Universal stüdyolarınca filme alınmıştır.

Refsum hastalığı: -oksidasyon yağlardan enerji üretiminde minör bir yol olsa da, metillenmiş diyet lipidlerinin esas yıkılım yoludur. Bu lipidlerin temel örneği fitanik asiddir. Fitanik asid bitkilerde klorofilde oluşturulur. Ayrıca süt lipidlerinde ve hayvansal yağlarda da bulunmaktadır. Fitanik asid insanda temel olarak -oksidasyonla metabolize edilir. Nadir görülen genetik hastalık olan Refsum hastalığında peroksizomal -oksidasyon reaksiyonları bozulmuştur ve hastalarda yüksek miktarda fitanik asid birikir. Hastalarda retinitis pigmentoza, periferal nöropati, cerebellar ataxi gibi ciddi nörolojik problemler ortaya çıkar. Diyetten fitanik asid çıkarılması ile semptomlar geri döner.

Yağ asidlerinin - oksidasyonu: Yağ asidi oksidasyonunda nicel olarak en aktif yol mitokondriyal -oksidasyondur. Öte yandan beyin dokuda -oksidasyon izlenmiştir. Özellikle dallı zincirli yağ asidlerinin oksidasyonunda önemlidir. Bu yolda KoA ara maddeleri gereksinmez ve yüksek enerjili fosfatlar üretilmez.  oksidasyon normalde çok önemsiz bir yoldur ve ER’da sitokromlardaki P450’yi kapsayan hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir.

Çift sayıda karbon içeren yağ asidlerinin -oksidasyonla yıkımı Pirüvat Glukoneogenez Pirüvat dehidrogenaz Asetil Koenzim A Oksaloasetat Sitrat Malat İzositrat CO2 -ketoglutarat Fumarat CO2 Süksinat Süksinil KoA Çift sayıda karbon içeren yağ asidlerinin -oksidasyonla yıkımı Tek sayıda karbon içeren yağ asidleri, Fitanik asid (-oksidasyon)

Yağ asidi sentezinde hız kısıtlayıcı enzim aşağıdakilerden hangisidir? Açil-KoA sentetaz Asetil KoA sentetaz Asetil KoA karboksilaz Matil malonil KoA karboksilaz HMG KoA sentetaz

Yağ asidi alfa oksidasyon bozukluğu ile giden hastalık hangisidir? Refsum hastalığı Sandhof hastalığı Dikarboksilik asidüri Zelleveger sendromu Wolman hastalığı

Oksidasyonda yağ asitleri mitokondriye hangisi ile taşınır? Karnitin Kamatin Fosfopantotein Kardiolipin Asetil-KoA

Yağ dokusunda lipoliz sırasında aşağıdakilerden hangisi hız kısıtlayıcı enzimdir? Lipoprotein lipaz Hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz Gliserokinaz Açil-KoA sentetaz Hiçbiri

Gliseraldehit-3 fosfat Yağ asidi sentezi için mitokondrideki asetil KoA’nın karbon iskeleti hangi forma sitoplazmaya taşınır? Oksaloasetat -Ketaglutarat Pirüvat Sitrat Gliseraldehit-3 fosfat

Aşağıdakilerden hangisi dokularda peroksizom eksikliği sonucu gelişir? Refsum hastalığı Reye sendromu Zelleweger sendromu Goucher hastalığı Fabry hastalığı

Asetil KoA karboksilaz enzimini aktive ederek yağ asidi sentezini artıran hangisidir? İnsülin Glukagon Kortikosteroid Adrenalin ACTH

Aşağıdakilerden hangisi cAMP’ye bağlı bir protein kinaz tarafından aktive edilir? Lipoprotein lipaz Hormona duyarlı lipaz Gastrik lipaz Pankreatik lipaz Asit lipaz

Karnitinin işlevi, aşağıdakilerden hangisinde doğru olarak verilmiştir? Asetil KoA’nın sitoplazmadan mitokondriye taşınması Açil KoA’nın sitoplazmadan mitokondriye taşınması Plazmada kolesterolün taşınması Mitokondriden sitoplazmaya malat taşınması

Yağ asitlerinin oksidasyonu sürecinde oluşan asetil KoA hangi ara ürünle birleşerek sitrik asid döngüsüne girer? Sitrat Oksaloasetat Süksinat Alfa-ketoglutarat Malat

Karnitinle ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? Karaciğer ve böbrekte sentezlenir İskelet kası ve kalp kasında sentezlenmez Trimetillizinden başlayarak sentezlenir Yağ asitlerini dolaşımdan hücre içine taşır Yağ asitleri ile esterleşir