Bağışıklık Yetmezliği Olan Konakta Enfeksiyonlar Dr. Recep ÖZTÜRK İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı rozturk@istanbul.edu.tr, drrozturk@gmail.com

Enfeksiyon hastalıkları; Epidemiyolojik olarak 5 alt guruba ayrılır Toplum kökenli enfeksiyonlar Hastane kökenli (nozokomial) enfeksiyonlar İmmündüşkün hasta enfeksiyonları Splenektomili hasta enfeksiyonları Yapay cisim enfeksiyonları Febril nötropenik hasta Kök hücre transplantlı hasta Solit organ transplantlı hasta Kortikosteroid alan hasta HIV enfeksiyonlu hasta Yapay kapak endokarditi Greft enfeksiyonları (Ao-femoral) SVK / portlu kateter enfeksiyonları Ventrikülo-peritoneal şant enfeksiyonları Protez enfeksiyonları

Bağışıklık Yetmezliği 1-Primer Bağışıklık Yetmezliği %50 B, %30 T, %18 Fagositik hücre, %2 komplement eksiklikleri görülür. %70’i 20 yaşın altında belirir ve X bağımlıdır; %60’i erkeklerde görülür. 200’den fazla hastalık tanımlanmış 2-Sekonder Bağışıklık Yetmezliği AIDS Altta yatan infeksiyöz ve infeksiyöz olmayan değişik hastalıklar Terapotik maddeler

Primer Bağışıklık Yetmezliği(1) IgA eksikliği IgA< 15mg/dL 400 kişide bir görülür Olguların çoğu asemptomatik Semtomatik olanlarda solunum yolu infeksiyonları, kronik ishal, allerji, otoimmun hastalık gelişir IgG alt grup eksikliği-IgG2 ve IgG3 eksiklikleri Kronik solunum yolu infeksiyonları, otitis media, nüks eden menenjit meydana gelir IgG2 eksikliğinde polisakkarit antijenlere karşı yanıt iyi değildir.

Primer Bağışıklık Yetmezliği(2) Diğer humoral yetmezlikler Common variable” hipogamaglobulinemi: Ig sentezleme yeteneği bozulur (T hücre sinyal defekti?)-otozomal dominant; genç erişkin devrede görülür. S.pneumoniae, Hib ile sinüzit, pnömoni Kongenital X-bağımlı agamaglobulinemi (Bruton Sendromu);mutant tirozin kinaz;B öncü hücrelerinin gelişim yetmezliği -Hiper IgM sendromu(CD40 veya ligandı eksikliği; AID /UNG ekskl)

Primer bağışıklık eksikliği T Hücre Yetmezliği(3) T hücre eksikliği En sık sebepler: DiGeorge sndr, ZAP-70 eksikliği, X-bağımlı lenfoproliferatif sndr,kronik mükokütanöz kandidyaz Di George Sendromu (timik hipoplazi; paratroid gelişim yetmezliği:hipokalsemi; aort ark kusurları, kalp hastalıkları) ZAP-70 eksikliği:Sinyal defekti sonucu T hücre aktivasyonu bozulur: Ciddi kombine immun yetmezlik benzeri tablolar görülür (CD8 hücreler yok) Kronik mükokütanöz kandidyaz:T hücre res’inin Candida antijenlerini tanıma defekti + (endokrin anormallikler: primer hipoparatroidizm, Addison hast, pernisiöz anemi, tip 1 diabetes mellitus) ZAP-zeta-associated protein

Primer Bağışıklık Yetmezliği(4) Humoral+Hücresel(%20) Ciddi kombine immun yetmezlik Bakteri, mantar, virus, protozoon enf Nezelof sendromu:lenfadenopathi, hepatosplenomegali, Coombs-pozitif hemolitik anemi Wiskot-Aldrich Sendromu:ekzema, trombositopeni, tekrarlayan infeksiyonlar Ataksi-talenjektazi (kromozom 11q22−33’‘de AMT gen mutasyonu) :Kronik solunum yolu enf, deri ve konjuktivada talenjektazi, ataksi, koreoatetoz, ekstrapramidal semptomlar

Primer Bağışıklık Yetmezliği(4) Fagositik (nötrofil makrofaj, monosit , eozinofil) eksiklik Kronik granulamatöz hastalık, Chediak-Higashi Hastalığı(K,D,Ö) Lökosit adezyon defekti(K) Job sendromu(K,Ö) Down sendromu(F) Myeloperoksidaz eksikliği(Ö) Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği(Ö) Humoral yetmezlik(O) Komplement yetmezliği(O,K) D:Degranülasyon, F:fagositoz, K:kemotaksi, O:opsonizasyon, Ö:Hücre içi öldürme,

Primer Bağışıklık Yetmezliği(5) Komplement eksilikleri Klasik yol(C1,C2,C3,C4, C5-9 :membran atak kompleks); MBL yolunda eksiklikler(MBL, MASP-2); Alternatif yol:Faktör B,Fkt D, Properdin, Regaulatör proteinler(C1 inh, Fkt I, Fkt H), Komplement reseptör( CR1, Cr3, Herediter eksiklik:otozomal resesif(C1 inh eks:otozomal dominat; properdin eks:X-bağımlı) C1 proteaz inhibitör eksikliği(anjioödem) C1q eksikliği-Kombine bağışıklık yetmezlik, SLE benzeri sendrom C1r, C4, C2 eksikliği- SLE benzeri sendrom, glomerulonefrit C1r-C9 eksikliği-Pyojenik infeksiyonlar C5-9 eksikliği-Neisseria infeksiyonları MASP-2:MBL associated serine protease UNG-Urasil DNA glikozilaz

Tanı Klinik(bulguların başlangıcı:ay, yaş..) Hemogram IgG, IgM, IgA, IgE Aşılara özgül antikor cevabı Lenfosit sayısı Gecikmiş deri duyarlılık testleri Fagosit sayısı ve morfolojisi; NBT C3,C4,CH50 Flow sitometri analizi:B,T, NK… T hücre eksikse in vitro mutajen uyarı testi, MHC antijen yetmezliği şüphesinde HLA tiplemesi ( serolojik) “Respiratory burst” değerlendirmesi (hidrojen peroksit, superoksit,CR3 vb glikoproteinler, NADPH oksidaz bileşenleri -flow sitometri Özgül komplement düzeyleri

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği “İlaçlarla indüklenen: karbamazepin, difenilhidantoin,valproat, lamortirigin; siklosporin, takrolimus; KS’ler; KT maddeler; azatiopurin, mikofenolat mofetil; d-penisillamin (IgA eksikliği); antitimosit/antilenfosit globulin; basiliksimab, daklizumab…. Nefritik sendrom, protein kaybettiren enteropati, eksfoliatif dermatit, yaygın yanıklar (IgG ve IgA düzeylerinde azalma) Multipl myelom, KLL

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(2) Hücresel Yetmezlik HIV/AIDS, Kızamık, kızamıkçık, EBV, suçiçeği, hepatit B Granulamtöz hastalıklar: sarkoidoz, lepra, histoplazmoz Otoimmun hastalıklar:SLE; troidit Karaciğer/Böbrek yetmezliği Malin lenfoma, malin tümorler İmmunsüpresif tedavi

CD4 / CD8 ≥1,2, Azaldığı durumlar: AIDS, hemofili, organ transplant sonrası viral enfeksiyonlar (cytomegalovirus, Epstein−Barr virus).

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(3) Fagositoz yetmezliği Kemotaksi azalması:Kızamık, DM, RA, kronik karaciğer yetmezliği , ilaçlar(steroidler, fenilbutazon, kolşisin, klorokin), hipofosfatemi Fagositoz inhibitörleri(IgA myeloma) Kemotaktik faktör inkaktivatörleri( Sarkoidoz, Hodgkin hastalığı, lepra, karaciğer sirozu) Fagositoz eksikliği(agranülositoz, DM, hemoliz, yanıklar, böbrek yetmezliği) Hücre içi eliminasyon yetmezliği(steroidler, siklofosfamid, kolşisin)

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(4) Komplement eksikliği Membranoproliferatif glomerulonefrit(C3) İmmun kompleks hastalıkları:SLE; RA, mikst tip kriyoglobulinemi Otoimmun hastalıklar: Sjögren sendromu, paroksismal soğuk hemoglobinürisi, hemolitik anemiler, myastenia gravis Ürtiker Sepsis(GNÇ sepsisi) Karaciğer yetmezliği

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(5) Splenektomi antikor eksikliği, fagositik filtre yeteneği , komplement disfonksiyonu; S. pneumoniae, H. influenzae, N.meningitidis, Capnocytophaga canimorsus, Babesia ve Plasmodium inf. sık görülür Elektif splenektomi öncesinden en az 2 hafta önce pnömokok ve H. influenzae aşısı önerilir

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(6) Böbrek nakli İlk 6 hafta nozokomiyal inf-USİ,..... 6 hafta-6 ay-fırsatçı infeksiyonlar: Cryptococcus, Listeria, Mycobacterium, Nocardia, P. carinii, Candida, Aspergillus >6 ay-Toplumdan edinilen infeksiyonlar

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(7) Kemik iliği transplantasyonu İlk devre-nötropeni:bakteri inf(GNÇ, KNS,...) Sonraki devre (hasta GVHD için yüksek doz KS alıyor) CMV, Candida, Aspergillus >1 yıl:VZV

Allojeneik Kök Hücre Nakli Sonrası Enfeksiyonlar

KHN(KİT) Sonrası Korunma HEPA filtreli/laminer akımlı odalarda bakım Kemoprofilaksi:Flukonazole, asiklovir, kotrimoksazol(allerjikse nebulize pentamidin), Kinolon grubu antibiyotikler(?) Haftalık CMV takibi (antijen/PZR): Pozitifleşme varsa preemptif gansiklovir 12 ay sonra aşılama takviminin uygulanması

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(9) Fizyolojik durumlar-Yenidoğan, yaşlılık, gebelik Yanık, anestezi, yaygın travma, malnütrisyon Değişik ilaçlar- Kortikosteroitler, siklosporin A, antikonvulzif ilaçlar, anti-lenfosit/anti timosit globulin

Kronik steroid kullanımın immün sisteme etkisi I-Savunma sisteminin ilk engeline olan etkisi (deri / mukoza) Atrofi ve incelme sonucu deri bütünlüğü bozulmuştur II-Savunma sisteminin ikinci engelleri 1-Nötrofillere etkisi Nötrofilik lökositoz→ 6 saat sonra pik yapar Nötrofil fonk bzk (kemotaksis,endotele adezyon,fagositoz, bakterisidal aktivite) 2-Lenfositlere etki (özellikle dolaşan T lenfositlere) Lenfopeni → Tek doz steroid verilmesi bile yapar Geçikmiş tipte hipersensitiviteyi baskılaması 3-Makrofaj-monosit fonksiyon bzk Monositopeni→ Tek doz KS’den 6 saat sonra monositopeni ve eozinopeni yapar Kemotaksis, fagositoz, bakterisidal aktivitede bozulma Enflamatuvar sitokinlerin salınmasının inhibisyonu Klein NC et al. Infect Dis Clin North Am 2001; 15:423-32

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(9) Klinik Değerlendirme Hızlı bir değerlendirme gerekir Anamnez Fizik inceleme(Fİ)-İnflamatuvar cevap bozuk, Fİ bulguları silik (ateş hafif, eksüdaların pürülansı az, ağrı az...) Yeni gelişen deri bulgularına dikkat: Ektima gangrenozum (Pseudomonas, Klebsiella, Aeromonas)

Sekonder Bağışıklık Yetmezliği(10) Candida-Yaygın deri lezyonları-septik emboli(etken biopsi örneğinden üretilebilir) Aspergillus-siyah eskar Deride kateter giriş yerleri, aspirasyon yerleri, perianal bölge iyice incelenir. Deri dışında, ağız, farenks, sinüsler, akciğerler, KVS, GİS, sinir sistemi, göz dibi ayrıntılı olarak incelenir Alttaki duruma ve semptomlara göre etkenler tahmin edilir; tanı girişimleri gereğinde buna göre planlanır

Nötropenik ateş(1) Nötropenik(nötrofil<500mm3) hastada ateşin 2 saat süreyle 38oC üzerinde olması(transfüzyon gibi olayı izah eden bir sebep olmayacak) Etken:GNÇ(fermentatif, nonfermentatif), Stafilokoklar(KPS, KNS),Enterooccus, mantarlar Septik şok seyrek(viridans streptokoklarla ilişkili olabilir), endokardit nadir

Nötropenik ateş(2) Takip Kan kültürlerini al(en fazla %30-50 olguda pozitif), deri lezyonu varsa “punch” biopsi yap, idrar, balgam vb kültürleri al. Akciğer grafisi, gereğinde HRCT Antipsödomonal penisilin(piperasilin-tazobaktam, tikarsilin klavulanik asit)/seftazidim/karbapenem ±aminoglikozit Monoterapi de yapılabilir(düşük riskli grupta) İlk 3-5 günde ateş düşmezse amfoterisin B veya diğer bir antifungal (kaspofungin, vorikonazol) eklenir Glikopeptit endikasyonları?

Nötropenik olmayan hastada ateş İnfeksiyonlar Tbc CMV Toksoplazmoz İnfeksiyon dışı nedenler Malignite(lenfoma...) Alttaki hastalığın nüks etmesi İlaç reaksiyonları

Ateş+ akciğerde yeni infiltrasyon(1) BY olan hastada pnömoni en sık ölüm nedenidir Yaygın alveoler hastalık halinde mortalite %50 Etkenler alttaki tabloya göre farklılık arz edebilir İnfeksiyon dışı nedenler (akciğer ödemi/ infarktı/ embolisi/kanaması, primer veya sekonder akc.tm, altta yatan hastalığın aktivasyonu-SLE, radyasyon pnömonisi), akla gelmeli ve dışlanmalıdır

Ateş+ akciğerde yeni infiltrasyon(1) Böbrek transplantı <1ay- Aspirasyon- nozokomiyal ASYE 1-3 ay CMV, P. carinii, Aspergillus, Nocardia, Mycobacerium, Mucor 3ay İnfluenza, Legionella, Mutad solunum yolu inf etkenleri* KİT <1ay- Aspirasyon- nozokomiyal ASYE Aspergillus 1-3 ay CMV, P. carinii, Aspergillus, RSV, Nocardia, Mycobacerium, Mucor İnfeksiyon dışı nedenler >3 ay-VZV, GVHD, Mutad solunum yolu inf etkenleri* Mutad solunum yolu inf etkenler-Sp, Hi, GNÇ(Ec, Kp, Pa,Ac),Leg.

Bakteri etkenli pnömoni 12 saatlik sürede hızlı kötüleşme Balgam Gram boyasında baskın bakteri varlığı (nötrofil az veya olmayabilir) ve kültürde bir patojenin baskın üremesi Akciğer grafisinde kısa süre içinde kötüleşme İnfeksion dışı nedenlere dikkat (akut akciğer kanaması, akut akciğer ödemi) Tetkikler- Hemokültür, balgam kültürü, Legionella, Chlamydia, P. carinii(bilateral interstisyel, orta lobda infiltrasyon+belirgin hipoksi), CMV, arter kan gazları

BY’li hastada pnömoniyle ilişkili klinik ve radyolojik sendromlar Akut Subakut Konsolidasyon Mutad ASYİ etkeni bakteriler Legionella Akciğer embolisi Nocardia Mantar(aspergillus, Mucor) Mycobacterium Tümor Tek nodüler infiltrat Multifokal nodüler infiltrat S. aureus Yaygın interstisyel infiltrat Akciğer ödemi/kanaması Akut RSV inf PCP, CMV Radyasyon İlaçlar

Akut nörolojik sendromlar Menenjit-Klasik bakteriler+ Listeria, Mycobacterium, Cryptococcus Candida Yer kaplayan lezyon -Toxoplasma, Aspergillus, Nocardia Ensefalit-HSV

Akut gastrointestinal sendromlar Ciddi stomatit-Candida, HSV (yaygın ülserasyon), kemoterapötik madde mukoziti Özofajit-Candida, HSV İshal- C. difficile-Antibiyotik ilişkili ishal/kolit, psödomembranöz enterokolit (Cd, nötropeniklerde fulminan, invazif kolit yapar, bakteremi oluşabilir; mortalite yüksek) Salmonella enteriti CMV enteriti Radyasyon enteriti, ilaçlara bağlı ishal, GVHD ishali Nötropenik enterokolit(tiflit) S. stercoralis-hiperinfeksion sendromu: polimikrobik bakteremi