Esansiyel Hipertansiyon Bir Böbrek Hastalığıdır Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Prof. Dr. Nuri Kamel Anısına 2. Hipertansiyon ve Adrenal Bez Hastalıkları Sempozyumu 5 Haziran 2010, Ankara

Hedef Esansiyel (primer) hipertansiyonda böbreğin temel rolünü anımsamak.

Sunum planı Hipertansiyon patojenezi hipotezleri - tarihçe Böbreğin temel rolünün deneysel ve klinik kanıtları Böbreğin temel rolünün mekanizmaları GFH azalması Sodyum transport mekanizmaları Böbrek iskemisi (Vazokonstriksiyon-Oksidatif stres-İnflamasyon) Özet ve Sonuç

There is no god but Allah. , but Allah. Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır, Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır,

Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır. Böbrek yalnızca vasküler bir organdır.

Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır. Böbrek yalnızca endokrin bir organdır.

Kan basıncının normal fizyolojisi Kalbin atım volümü artışı (SV) Kalbin atım sayısında artış (f) Çevresel damar direnci artışı (TPR) KB = CO x TPR = (SV x f) x TPR

Hipertansiyon patojenezi-hipotezler Böbrek hastalığı Sistemik vasküler hastalık Dolaşkan faktörler Genetik faktörler Çevresel faktörler Nöral mekanizmalar Diğer vazoaktif sistemler Uygunsuz RAS aktivasyonu Endotel disfonksiyonu-NO azalması İntrarenal AII, ET1 artışı Kallikrein-bradikinin azalması

Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir. Hipertansiyon patojenezi-hipotezler Bright-1836 Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir.

Hipertansiyon patojenezi-hipotezler Gull, Sutton-1872 Folkow-1987 Küçük damar lümen daralması Arteriyoler hasar Kalp ve böbrekte yüklenme Periferik damar direnci artışı Hipertansiyon

Mahomed-1874 Kanda bulunan toksin HİPERTANSİYON Böbrek, Kalp, Damar (Ürik asit, Kurşun) HİPERTANSİYON Böbrek, Kalp, Damar hastalığı

Sempatik sinir sistemi Volhard-1914 HİPERTANSİYON Kırmızı Benign Soluk Malign Renal-Sistemik Arteriyoloskleroz Sempatik sinir sistemi aktivasyonu Böbrek kaynaklı vazokonstriktörler

Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir. Bright-1836 Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir.

Traube-1856 BÖBREK HASARI HİPERTANSİYON İdrar miktarında azalma Arteriyel sistemde sıvı volümü artışı

Starling-1909 Total vücut sodyum ve su dengesi renal arteriyel perfüzyon basıncı sayesinde ayarlanır.

Çift böbrek-tek darlık Goldblatt-1934 Çift böbrek-tek darlık Hipertansiyon Hipertansiyon böbrekteki mikrovasküler hastalığa bağlıdır. Esansiyel HT’li bireylerin %90’ından fazlasında iskemik tübüler değişiklikler ve arteriyoloskleroz saptanır. Böbrek biyopsilerin %10 kadarında tübüler hasar olmakla birlikte, arteriyoler hasarın belirgin olmayışı. Renal arteriyoler hasarın kendiliğinden gelişme mekanizması??

Tuz-hipertansiyon ilişkisi Allen-1920, Dahl-1960, Guyton-1972 Toplumlarda tuz alımı hipertansiyon sıklığı ilişkili KBY’de HT sık (sodyum atılımı bozuk) Tuz kısıtlaması kan basıncını düşürür Tuz kısıtlaması kardiyovasküler olumlu etkili Bazı bireylerde tuz kısıtlamasına daha iyi kan basıncı yanıtı (Tuz duyarlı-Tuz dirençli)

Arthur C. Guyton (1919-2003 Basınç-Natriüretik yanıt Normal 5 4 3 2 1 Tuz duyarsız duyarlı Na Alım/ Atılım (xnormal) Normal Hipertansif 50 100 150 Ortalama arteriyel kan basıncı (mmHg)

2000’ler Navar, Johnson, Vaziri, Rodriguez-Iturbe, Crowley… İntrerenal RAS İskemi İnflamasyon Oksidatif stres Renal mikrovasküler, tübülointersitisyel hasar Fizyolojik Moleküler genetik

Böbreğin rolü-deneysel kanıtlar Spontan hipertansif Dahl tuz duyarlı Milan HT Prague HT Normotansif sıçanlara böbrek transplantasyonu Normal sıçan Spontan hipertansiflere böbrek transplantasyonu Hipertansiyon KB normalleşmesi Kan basıncı düzeyini böbreğin genetik özellikleri belirler. Sistemik vasküler hastalık hipertansiyonun temel sebebi olamaz.

Kan basıncı düzeyi greft böbreğin intrensek özelliklerine bağlıdır. Böbreğin rolü-klinik kanıtlar Ailesinde HT öyküsü olan donörlerden yapılan böbrek transplantasyonunda, ailede HT öyküsü olmayanlardan yapılanlara göre kan basıncı düzeyi daha yüksek, HT donörlerden renal greft alan hastalarda, normotansif donörlerden alanlara göre kan basıncı düzeyi daha yüksek, Normotansif donörlerden renal greft alan primer hipertansiyonlu zenci hastalarda kan basıncı normalleşiyor. Kan basıncı düzeyi greft böbreğin intrensek özelliklerine bağlıdır.

Böbrek-hipertansiyon ilişkisi mekanizmalar Glomerüler filtrasyon hızı azalması Sodyum transportu Böbrek iskemisi

1. GFR bağımlı (renoprival) mekanizma Nefrektomili ve böbrek hasarı olan hayvanlarda hipertansiyon gelişir. İnsanlarda hafif GFR azalmasında (<90) bile hipertansiyon sıklığı artar. Etkin olduğu durumlar: ABY, KBY, DM, Yaşlanma Renal SSS Vazokonst. Vazodilatör Sodyum-Sıvı Renal hasar GFR HİPERTANSİYON

2. Sodyum transport mekanizmaları Toplayıcı kanallardan reabsorpsiyon artışı Toplayıcı kanal esas hücre ENaC gen polimorfizmi ENaC sunusunda artış Aldosteron artışı Mineralokortikoid reseptör aktivasyonu İdrar Kan İdrar Kan Williams SS. Curr Opin Pediatr 19: 192-98, 2007

Renal kan akımının otoregülasyonu Renal kortikal kan akımı dar sınırlar içinde tutulurken, medüller kan akımı perfüzyon basıncı ile daha fazla değişim gösterir. (80’den 160 mmHg’ya yükselme ile %5-10 artar) Bu durum, vasa recta basıncı artışı, intersitisyel basınç artışı sonucunda natriürezde artışa yol açar. Medüller kan akımının otoregülasyonunda bozulma (RAAS aktivasyonu), basınç-natriüretik yanıtı bozarak, hipertansiyona sebep olabilir. (SHR’larda medüller kan akımı yavaşlaması kan basıncı yükselmesine öncülük eder)

3. Böbrek iskemisi Vazokonstrüksiyon-Oksidatif stres-İnflamasyon Sempatik aktivasyon Oksidatif stres RAS aktivasyonu Endotel disfonksiyonu Hipokalemi İlaçlar AII Renal arteriyoler hastalık İntersitisyel infiltrasyon (T hücre/Makrofaj) Afferent vazokonstriksiyon ROS NO Trbxn Tübüler iskemi / İnflamasyon Sodyum birikimi Hipertansiyon

Azalmış nefron sayısı Nefron sayısı Hipertansiyon Düşük doğum ağırlığı Konjenital oligonefropati Nefron sayısı Glomerüloskleroz Afferent arterioler hastalık İntersitisyel inflamasyon Filtrasyon yüzey alanı Hipertansiyon

Nefron sayısı-hipertansiyon Trafik kazası sonucu ölen 20 olgu-otopsi 10 primer hipertansif, 10 normotansif Yaş: 35-59 y Nefron sayısı (median) 702,379 – 1,429,200 Glomerül hacmi (median) 6.5x10-3 – 2.79x10-3 mm3 (p<0.001) Keller G, et al. New Eng J Med 348: 101-8, 2003

Nefron heterojenitesi İskemik nefronlar Afferent konstriksiyon/lümenin intrensek darlığı RAS Normal nefronlarca sodyum atılımında bozukluk Hipertansiyon

Maternal protein alımı Nefron sayısında azalma Renal gelişim bozukluğu İntrauterin çevre etkisi Sıçanlarda nefrojenez sırasında protein kısıtlaması Maternal protein alımı İntrarenal Renin, AII Nefron sayısında azalma Renal gelişim bozukluğu Hipertansiyon Woods LL. Curr Opin Nephrol Hypertens 9:419-25, 2000

Edinsel tübülointersitisyel hasar Sıçanlarda AII infüzyonu (iki hafta) Fenilefrin Yaşlanma Kronik hipokalemi Mikrovasküler +Tübülointersitisyel hasar ve tuz duyarlı hipertansiyona yol açar.

Edinsel tübülointersitisyel hasar-HT Biyopsi: Arteriolopati TI Hasar Yüksek Na diyet Anjiotensin II Dinlenim Hipertansif Düşük Na diyet Normotansif Hipertansif Normotansif Normotansif Yüksek Na diyet Normotansif Normotansif Johnson RJ, et al. New Eng J Med 346:913-23, 2002

Renal inflamasyon/oksidatif stres tedavisi Hipertansiyonun önlenmesi Deneysel Model Dahl tuz duyarlı Spontan hipertansif NOS inhibisyonu AII infüzyonu Angtn transjenik Tedavi Vitamin C, E MMF Dexamethasone Vaziri ND, et al. Nature Clin Pract Nephrol 2:582-93, 2006

Yiğit Özgür

AT1A reseptör knock-out böbrek transplantasyon modeli Normal kan basıncı ayarlanmasında hem böbrek, hem de sistemik dokulardaki AT1r eşit etkinliğe sahiptir. Crowley SD, et al. J Clin Invest 115:1092-99, 2005

Hipertansiyonda temel rolü böbrek oynamaktadır Kan basıncının RAS yolu ile regülasyonunda böbrek ve sistemik dokuların rolleri farklıdır. Hipertansiyonda temel rolü böbrek oynamaktadır (sodyum reabsorpsiyonu ile). SSS ve aldosterondan bağımsızdır. Crowley SD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 103:17985-90, 2006

Sol ventrikül hipertrofisi hipertansiyonun sonucudur. Kardiyak AT1r’lerle ilişkisi yoktur. Böbrek devre dışı olduğunda sistemik, böbrek dışı AT1r’ler hipertansiyon ve SVH oluşturamaz. Crowley SD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 103:17985-90, 2006

İntrarenal RAS Prieto-Carrasquero MC, et al. J Am Soc Hypertens 3:96-104, 2009

İntrarenal RAAS mı /SSS aktivitesi artışı mı? İntrarenal AII hem innerve, hem de denerve böbreklerde eşit miktarda bulunur. AII infüzyonu ile oluşturulan hipertansiyon renal denervasyondan etkilenmez. AII aracılıklı hipertansiyon modelinde, önceden renal denervasyon yapılması hipertansiyon gelişimini engelleyemez. Navar LG. J Appl Physiol. doi:10/1152 japplphysiol.00182.2010

Özet Primer hipertansiyon, genetik, çevresel ve intrauterin çevresel faktörlere bağlı olarak, böbreğin normal kan basıncı düzeylerinde su ve sodyumu vücuttan uzaklaştırmasındaki primer ya da sekonder yetersizlik sonucu gelişir. Böbrek-hipertansiyon ilişkisinde iskemi, oksidatif stres ve inflamasyona bağlı yapısal ve işlevsel böbrek bozuklukları rol oynar.

Hipertansiyon bir böbrek hastalığıdır. Sonuç Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır. Böbrek bir vasküler organdır. Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır. Böbrek bir endokrin organdır. Hipertansiyon bir böbrek hastalığıdır.

Son söz Hipertansiyonda kalbi böbrek kırar.