Barrett Özofagusun Tedavisi Dr.N.Nuri Gönüllü Matthew J. Schuchert, MD, James D. Luketich, MD Oncology. San Francisco: Oct 2007. Vol. 21, Iss. 11; pg. 1382

Giriş Tileston 1906 yılında Norman Barrett 1950 Boscher ve Taylor Özofagusta kolunar epitel “Özofagusun peptik ülseri” Norman Barrett 1950 Distal özofagusta lokalize kolumnar epitel ile döşeli segment Boscher ve Taylor Özelleşmiş epitel dokusunun intestinal tip goblet hücre içeriği Moersch 1959 Kolumnar dizilimin kronik reflü özofajitin bir sekeli olabilir Sonraki 50 yılda GÖRH, Barrett özofagus ,displazi ve adenokarsinom ilişkisi çok iyi incelendi midedekine benzer mükoz membranbla çevrili

Tanım Barrett özofagus; özofageal squamoz mukozada goblet hücreleri içeren kolumnar epitelin varlığı (metaplazi) olarak tanımlanır ve sıklıkla kronik reflü ile birliktedir

Epidemiyoloji İnsidans Toplumda % 1 (otopsi serileri) Reflü için endoskopi yapılanlarda %10-20 Kanser gelişme riski 50-100 kat artar Yıllık kanser gelişme riski % 0.5

Risk Faktörleri Erkek cinsiyet Sigara öyküsü Obezite Etnik köken (Hispaniklerde ) Yaş (50-60 ) 5 yıldan uzun süre reflü semptomları

Semptomlar Yanma (Heartburn) Asit regurjitasyonu Disfaji, Göğüs ağrısı, Daha az Hematemez

Patofizyoloji Neden; asit reflüsü (safra daha önemli) Etki; Disakkaridaz aktivitesi değişikliği Düşük mukozal glutamin düzeyi Mukozal protein sentzindeki değişiklikler Çeşitli hücresel değişikliklere Metaplazi varlığında MAP kinaz aktivasyonu COX-2 expresyonunun upregulasyonu

Patofizyoloji Safra asitlerinin önemli karsinojenik özellikleri var Hücre membranı ve mitokondrial membranda hasar Reaktive oksijen türlerinin salınımı p53 gibi tümör supresör genlerinde mutasyon

Metaplazi-Displazi-Kanser Klinik Histolojik İntestinal metaplazi LGD HGD İntramukozal karsinoma İnvaziv adenoca Moleküler markerler Ploidi Onkogenler (Cyclin D1) Tümör Supresörler (p53 p16) DNA onarım genleri

Tanı Endoskopide distal özofagusta anormal pembemsi renkte kolumnar epitelin görülmesi Biyopside müsin üreten goblet hücreleri ve intestinal metaplazi varlığının gösterilmesi

Klinik Kısa segment Barret <3 cm kolumnar epitel Uzun segment Barrett >3 cm kolumnar epitel Kısa segment Barrett özofagus ta da karsinoma gelişebilir Kısa ya da uzun segment Barret özofagus benzer şekilde tedavi edilmekte

GÖRH Tedavisi Amaç GÖRH’nın; Bulgu ve semptomlarını ortadan kaldırma Komplikasyonlarını önlemek Hem antisekretuvar tedavi (H2 reseptör bl, PPI) hem de cerrahi tedavi etkili (>% 90 semptomatik düzelme) Antisekretuvar tedaviler ile (tıbbi /cerrahi) Her zaman Barrett regresyonunun sağlanması, Barrett progresyonunun durdurulmasını Özofageal adenokarsinom riskinde azalma sağlanamamakta

Medikal Tedavi Amacı asiti baskılamak Medikal gastrik aklorhidri Barret özofagusun doğal seyrini değiştirilebilir spekulasyonunu neden olmakta Semptomatik düzelme sağlasa da asit reflüsünün devam ediyor (nokturnal asit) Pepsin ya da safra reflüsü???

Medikal Tedavi PPI tedavisinin intestinal metaplazide kısmi regresyon oluştuğuyla ilgili retrospektif çalışmalar var Omeprazol (tek ya da H2 rb ile kombine) % 99’unda reflü semptomlarında azalma Barret özofagusunda uzunluğunda kısalma

Medikal Tedavi Yorum Bu düzelmeyi kanser riskinde de düşme olduğu şeklinde yorumlamak doğru değil Bu nedenle takip programının sürdürülmesi gereği değişmemekte

Medikal Tedavi Yorum Semptomu ya da özofajiti olmayan hastada insidental olarak Barrett özofagusu saptandığında nasıl bir ilaç tedavisi ?

Medikal Tedavi Yorum Bilgiler kronik antisekretuvar medikal tedavinin gerçek anlamda kanser riskini arttırabileceğini göstermekte Aklorhidri midede adenokarsinom gelişimi için risk faktörü Aklorhidri bakterilerin çoğalmasına ve karsinojenik nitrozaminleri üretmesine neden olmakta Asit supresyonu serum gastrin düzeyini de arttırarak Barrettt özofaguslu hasta da proliferatif markerlerin artışına ve mukozal hiperplaziye neden olduğu gösterimiştir H2 reseptörlerin kronik blokunun ve PPI kullanımın özofageal kanser gelişimi üzerinde belirgin bir etkisi saptanmamış

Cerrahi Tedavi Barret özofagusta Cerrahi tedavi medikal tedaviden daha etkili! (fundoplikasyon hem asit hem de safra reflüsünü mekanik bir bariyerle önler) Özofageal karsinomanın önlenmesinde medikal ya da cerrahi tedaviler arasında bir fark yok Bazı çalışmalarda cerrahi tedavinin özofageal adenokarsinoma gelişimini önleyici etkisi olmadığını bildirilmiş

Cerrahi Tedavi Prospektif randomize çalışmalarla kanıtlanamamasına karşın geniş randomize seriler fundoplikasyonun toplam kanser gelişme riskinde bir azalma sağladığını ortaya koymakta

Cerrahi Tedavi Barrett özofagunda fundoplikasyon sonrası 5 yıllık izlem sonucu LGD hastalarda nondisplazik Barrett epiteline gerileme (% 44) İzlem süresince HGD ya da kanser gelişimi yok ya da az Varsa da başarısız reflüye bağlı

Cerrahi tedavide daha iyi Cerrahi ve Medikal tedavinin karşılaştırılması Tutulan segmentte küçülme LGD’ ye gerileme Kanser gelişiminde azalma Cerrahi tedavide daha iyi

Cerrahi Tedavi Yorum Tüm bu sonuçlara karşın Barrett özofagusunda regresyon kavramı çok tartışmalıdır ve henüz kontrollü klinik çalışmalarla kanıtlanmamıştır Fundoplikasyonun kanser riskini kesin olarak azalttığı da kanıtlanmamıştır Fundoplikasyon uzun süreli sonuç sağlayan minimal invaziv bir yöntem Bu nedenle yöntem semptomatik Barret özofagusu olan hastalarda kuvvetle önerilmekte

HGD Histolojik olarak epitelde sınırlı bazal membranı tutmayan malign sitolojik değişiklikler HGD invaziv kanserden önce son adım İzole lezyon olarak çıkabileceği gibi invaziv kanserle beraber de olabilir Bu nedenle invaziv kanser için hem prekürsör hem de marker olabilir HGD den invaziv kansere ilerleme insidansı 5-8 yıl da % 16-59 arasında

HGD Tanı Özofagoskopi + biyopsi; Seattle protokolü (4 kadrandan 1 cm ara ile büyük biyopsiler) İlk HGD tanısı konulduğunda deneyimli bir patolog tarafından da onaylanmalı

HGD Tedavi seçenekleri Endoskopik takip, Mukozal ablasyon Özofajiektomi

Endoskopik yaklaşımlar HGD olan her hastada kanser yoktur ya da kanser gelişmeyecektir Yakın endoskopik takiple (her 3-6 ayda) invaziv tedavi kesin adenokarsinom bulgusu görülünceye dek ertelenebilir Endoskopi sırasında kesin HGD tanısı koyduracak özellikler yok Bu nedenle Seattle protokolü mutlaka uygulanmalı Biyopside HGD olan hastaların % 40-60’ında halihazırda invaziv malignite olabilir Takip protokollerinin işlerliğini arttırmak için Kromoendoskopi, high magnifikasyon endoskopi, LİFE ( light-induced fluorescence endoscopy ) ve dar bant görüntüleme gibi tekniklerle kullanılmakta Kullanılan bu tekniklerden hiç biri günümüzde rutin kullanım için çok uygun değil

Endoskopik Ablasyon Amaç; Barrett epitelini destrükte etmek özofagusun bütünlüğünü korumak, morbiditeyi sınırlamak daha iyi bir yaşam kalitesi elde etmek Barrett mukozanın selektif eradikasyonunda teknikler Fotodinamik tedavi (FT) Radyofrekans ablasyon (RFA) Endoskopik mukozal rezeksiyon (EMR)

Fotodinamik Tedavi Neoplastik doku tarafından absorbe edilip yüksek konsantrasyonda tutulan fotosensitize ilaçlar (porfimer sodium) Endoskopide uygun dalga boyunda ışık kullanılır Hedef dokuda oksidatif fotokimyasal reaksiyon oluşturarak mukozal destruksiyona neden olur

FT Tek başına ya da medikal tedaviyle kombine Tam ablasyon (% 50-70) Geri kalanında dokuda değişik derecelerde metaplazi Kanser gelişimi (% 2.7)

FT Komplikasyonları Striktür % 20 - 53 Kutaneal hipersensitivite Göğüs ağrısı Bulantı Plevral efüzyon Kandida özofajiti Atrial fibrilasyon Odinofaji Ozofageal perforasyon ve trakeoözofageal fistül (< % 1)

Radyofrekans Ablasyon Ablasyon Sistemi (Halo360 System) bir tel üzerinde yer alan balon esaslı kateter Çap balonu (özofagus içinde şişirilip tutulan segmenti ölçülür) Ablasyon balonu (60 adet elektrod halkası bulunduran 3 cm bipolar mikroelektrod içeren balon) Kateter Barret özofagusun uzunluğu boyunca yerleştirilerek işlem yapılır

RFA Metaplazinin tam eradikasyon ortalama % 70 Kısmi eradikasyon % 25 Gögüs ağrısı ve ateş gibi yan etkiler nadir RFA ile deneyimler, ümit verici erken sonuçları, komplikasyon oranının azlığı ve göreceli kolaylığı işleme olan ilgiyi arttırmış Barrett özofagusun tedavisindeki etkinliğini söyleyebilmek için prospektif karşılaştırmalı çalışmalara gerek var

Endoskopik Mukozal Rezeksiyon Nodüler ya da fokal HGD olan hastaların tedavisinde bir diğer seçenek İntramural SF injeksiyonu ya/ya da aspirasyon ve snear rezeksiyonuyla mukoza ve submukozaya kadar eksizyonu hedefler

EMR Diğer yöntemlerle kombine edilebilir HGD ya da kanserli dokunun rezeksiyonu Nüks geliştiğinde re-rezeksiyon şansı Lokal remisyon oranı yüksek (%98) Erken adenokarsinomda yaşam süresi yüksek (3 ve 5 yılda % 88-98) Bazı olgularda metakron tümör ortaya çıkabilmekte

EMR Komplikasyonlar Kanama % 30-50 EMR+FT striktür % 30 Perforasyon riski <% 1

Sonuç Mukozal ablasyon teknikleri özofajiektomiden daha az morbit olmasına karşın etkinlikleri tartışmalı Ulaşılabilen literatürlerin büyük çoğunluğu tek merkezden retrospektif seriler Tanımlanmış tüm ablatif tedavilerde hastaların % 2 ile 60’ında subsquamoz Barrett epiteli kalabilmekte Subsquamoz Barrett epiteli endoskopik takibe karşın teorik olarak adenokarsinom gelişimi için risk Bu koşullarda Barrett özofagus için endoskopik ablatif tedaviler sadece Özofajiektomi için yüksek riskli HGD li hastalarda uygun

Özofajiektomi Hangi hastada kanser olduğu ya da gelişeceğini kesin olarak göstermek mümkün değil Özofajiektomi displazinin kansere ilerleme riskini ortadan kaldıran tek tedavi seçeneği HGD’de özofajiektomi ile 5 yıllık yaşam oranı > % 90 Ameliyat mortalitesi % 3-12 Komplikasyon oranı ise % 30-50 Deneyim morbidite ve mortalite oranlarını azaltmakta ve böylece risk-yarar oranı da değişmekte

Özofajiektomi Laparoskopik cerrahinin avantajları özefajiektomiyi minimal invaziv teknikle gerçekleştirmeyi mümkün kılmış Minimal invaziv özofajiektomi mortalitesi %1.4 Barrett özofagusta hastalığın mukozal lokalizasyonu nedeniyle minimal invaziv özofajiektomi HGD de ideal yaklaşım

Barrett Özofagus Tedavisi Displazi olayan Barrett özofagus Displazi olan Barrett özofagus Deneyimli patolog tarafından tanının onaylanması 3-5 yılda bir endoskopi LGD HGD 6-12 ay sonra endoskopi progresyon yoksa yıllık endoskopik izlem Özofajiektomi (hasta <50 yaş ise) ya da sıkı endoskopik takip Cerrahi için yüksek riskli hastada endoskopik ablatif tedavi American College of Gastroenterology 2002

HGD Tedavisi HGD Endoskopik mukozal ablasyon Cerrahi Takip (Endoskopi + biyopsi) Endoskopik görülebilir lezyon Yüksek riskli hasta Klinik çalışmada 3 ayda bir Endoskopik mukozal ablasyon HGD regresyon ya da devam eden hastalık Adenokarsinom Özofajiektomi İntramukozal kanser Submukozal infiltrasyon Her 3 ayda bir izlem