Gestasyonel Trofoblastik Hastalıkta Tedavi-Monitorizasyon Doç.Dr. Gökhan Tulunay TCSB Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Gestasyonel Trofoblastik Hastalık Mol hidatidiform Komplet Parsiyel İnvaziv mol Koryokarsinom PSTT ETT

Mol tanısı Öykü Klinik inceleme USG (tercihen vajinal renkli doppler) USG sonuç vermezse MRI veya CT Serum hCG düzeyi

Vajinal metastaz

Parsiyel mol Hastaların %90’ında inkomplet veya missed abortus bulguları vardır ve tanı genellikle kürtaj sonrası histolojik olarak konur. Temel bulgu vajinal kanama hastaların %75’inde görülür. Boşaltım öncesi hCG düzeyleri >100,000 mIU/mL hastaların <%10’unda görülür.

Mol hidatidiform tedavi Suction evacuation (SE) tercih edilir (USG ile) SE nazik keskin küretajla bitirilir. En az 2 ünite kan hazır olmalı Trofoblastik hücrelerde Rh D faktörü eksprese olduğundan Rh negatif hastalara Rh immünglobülin yapılmalıdır.

Mol hidatidiform tedavi Histerektomi kalıcı sterilizasyon sağlar ve persiste hastalık nedeni olan lokal myometriyal invazyon riskini elimine eder. Histerektomi sonrası da metastatik hastalık potansiyeli vardır, postmolar hastalık riski hala %3-5’tir. hCG takibi devam etmelidir.

Mol boşaltımı sonrası takip Klinik + hCG ölçümü Haftalık ardışık 3 test normal olana kadar Takiben hCG düzeyleri aylık intervallerle 6 ay takip edilir. Kontrasepsiyon ilk normal hCG sonrası 6 ay önerilir. KOK tercih edilir.

Gestasyonel Trofoblastik Neoplazi (GTN) Persiste GTH’ın klinik, radyolojik, patolojik ve/veya hormonal belirtilerinin olduğu tablo için kullanılan terimdir. Öncesinde bir gebelik formu vardır.

GTN Kemoterapi gerektiren GTH alt grubu Histolojik olarak molar doku veya koryokarsinom Mol sonrası hastaların farklı kriterlere göre %5.7-36’sına kemoterapi verilmesi gereklidir. PSTT biyolojik davranışı bilinmeyen nadir bir alt gruptur.

GTN GTN komplet mol sonrası yaklaşık %15-20 ve parsiyel mol sonrası %1-5 gelişir. Sadece hormonal olabilir veya invaziv mol bulguları ile birlikte olabilir. Uterusa sınırlı ise non metastatik GTN AC veya vajina, ve/veya beyin, KC, böbrek vb metastaz saptanırsa metastatik GTN

GTN Mol olmadan GTN geliştiğinde tanı koymak güçtür. Üreme çağındaki her kadında koryokarsinom olasılığı akılda tutulmalıdır. Şüphe varlığında hCG bakılması tanı koydurabilir.

GTN En sık mol hidatidiformu kalıcı yüksek hCG titresi olarak izler. Mol sonrası süren veya tekrarlayan kanama şeklinde görülebilir. %30’u abortus sonrası %10’u normal gebelik veya ektopik gebelik Metastatik GTN intrakranial neoplazi veya pnömoni belirtileri verebilir.

Mol sonrası GTN Tanısı Üç haftada 4 ölçümde hCG platosu İki haftada 3 ölçümde hCG de yükselme hCG’nin 6 ay veya üstünde yüksek kalması Koryokarsinoma histolojik tanısı Metastatik hastalık tanısı

Yalancı pozitif hCG (Fantom hCG) Bazı testlerde 800 mIU/ml gibi yüksek düzeyler Sağlıklı kişilere gereksiz cerrahi veya kemoterapi uygulanmasına neden olabilir. Heterofil antikorlar sağlıklı bireylerde %3-4 bulunur ve hCG immünreaktivitesine neden olabilir.

Yalancı pozitif hCG (Fantom hCG) hCG testlerinde yalancı pozitifliğin tespiti İdrar hCG düzeyinin ölçülmesi, negatif olmalıdır. Serumun seri dilüsyonu, dilüsyona paralel azalma olmamalıdır. Hastanın serum ve idrarının bir hCG referans laboratuvarına gönderilmesi LH ile hCG’nin çapraz reaksiyonu, düşük hCG’nin yüksek ölçülmesine neden olabilir. LH ölçümü veya OK verilerek LH süpresyonu yardımcı olabilir.

Sessiz GTN GTH veya spontan abortus öyküsü ile ilişkili “gerçek” hCG’nin en az 3 ay değişmeyen düşük düzeyleri (<200 mIU/mL) ve klinik olarak saptanamayan hastalık durumu ile karakterize inaktif GTN formudur. hCG düzeyleri kemoterapi veya cerrahi ile değişmez.

Sessiz GTN Hiperglikozile hCG yoktur. Bu hastaların takibinde %6-10’unda aktif GTN gelişir, hem hiperglikolize hCG hem de total hCG’de artış görülür.

Sessiz GTN Heterofil antikorlar veya LH ile etkileşim sonucu oluşan yalancı-pozitif hCG dışlanmalıdır. Hasta hastalık varlığı için dikkatle araştırılmalı ve hemen kemoterapi veya cerrahiden kaçınılmalıdır. Gebelikten sakınılarak hasta uzun süre periyodik olarak monitorize edilmelidir.

Sessiz GTN Tedavi sadece şüpheli hCG artışı veya aşikar klinik hastalık varlığında başlanmalıdır.

GTN En çok molar gebeliği takiben gelişir (%60). Metastatik GTN komplet mol sonrası %4 görülür. Metastaz bölgeleri akciğer (%80) vajen (%30) beyin (%10) karaciğer (%10)

FIGO 2000 Evre I : Hastalık uterusta sınırlı Evre II: GTH uterus dışında ancak genital organlarda sınırlı (adneks, vajen, broad lig.) Evre III: GTH akciğerlerde; genital organ metastazı var veya yok  Evre IV: GTH diğer tüm metastaz sahalarında 

Prognostik Kriterlere Göre Sınıflama FIGO 2000 FIGO Skoru 1 2 4 Yaş <40 ≥40 Önceki gebelik Mol Hidatidiform Abortus Term İndeks gebelikten sonraki aralık (ay) <4 4 - <7 7 - <13 ≥13 Tedavi öncesi hCG (mIU/ml) <103 103- <104 104- <105 ≥105 Uterustaki en büyük tümör boyutu <3 3- <5 cm ≥5 cm Metastaz bölgesi Akciğer Dalak, böbrek GİS Beyin, karaciğer Saptanan metastazların sayısı 1-4 5-8 >8 Önceki başarısız kemoterapi Tek ilaç İki veya daha fazla ilaç

FIGO Evreleme ve Risk Faktör Skorlama Sistemi Evreleme romen rakamı ile gösterilirken (I, II, III, IV) Risk skorlamasının toplamı arabik sayılarla ve araya üst üste iki nokta konularak gösterilmektedir. Örnek: II:4 Örnek: IV:9

FIGO Evreleme ve Risk Faktör Skorlama Sistemi Düşük risk skorlu grup 0-6 Yüksek risk skorlu grup >6 PSTT bu skor sisteminin dışında değerlendirilmelidir.

Metastaz Tanı Araştırması Akciğer grafisi Metastaz tanısı ve sayısı CT kullanılabilir. Karaciğer metastazları USG veya CT Beyin metastazları MRI veya CT

GTN yönetimi Gerekli incelemeler Klinik inceleme (vajinal met?) Haftalık seri hCG ölçümleri CBC, PT, PTT, fibrinojen, BUN, Kr, KC fonk.testleri AC grafisi Beyin, MR (veya CT) serebral metastaz şüphesinde KC CT gerektiğinde, AC metastazlı olgularda tüm vücut CT incelemesi

GTN yönetimi Gerekli incelemeler Evreleme Uterin kanama varsa küretaj, ulaşılabilir yerlerden biyopsi T4, tiroid testleri Eğer KT dirençli hastalık varsa radyoaktif Iyot veya Indium ile bağlı anti hCG antikorları ile selektif tarama Evreleme FIGO evreleme ve modifiye WHO skorlama sistemi kombinasyonu

Düşük Riskli Hastalık Tedavisi

Düşük riskli GTN tanımı Non metastatik GTN Düşük riskli metastatik GTN (AC met.) 4 aydan kısa süre öyküsü olan ve hCG düzeyi 40 000 mIU/ml az olgular WHO skoru 6 veya az, FIGO evre I, II, III

Düşük risk GTN tedavisi Tek ajan kemoterapisi Her tedavinin ilk günü CBC, Kr, BUN, ve SGOT bakılması Özellikle hCG seviyesi yavaş düşen veya yaygın hastalığı olanlarda olmak üzere ilk negatif hCG seviyesini takiben bir kür veya gn.le 2-3 kür KT verilmesi

Methotrexate Methotrexate/Folinic acid 1.Gün Methotrexate 1 mg/kg i.m 2.Gün Folinic acid 0.1 mg/kg i.m 3.Gün Methotrexate 1 mg/kg i.m 4.Gün Folinic acid 0.1 mg/kg i.m 5.Gün Methotrexate 1 mg/kg i.m 6.Gün Folinic acid 0.1 mg/kg i.m 7.Gün Methotrexate 1 mg/kg i.m 8.Gün Folinic acid 0.1 mg/kg i.m 7-10 gün ara ile tekrarlanır Non-metastatik GTN %70-100, Düşük riskli metastatik %50-70

Actinomycin D Actinomycin D 1-5 Günler Actinomycin D 0.5 mg i.v 2 haftada bir tekrarlanır 1-5 Günler Actinomycin D 10-13 μg/kg i.v 12-14 günde bir tekrarlanır Actinomycin D 1.25 mg/m2 i.v 14 günde bir tekrarlanır

EMA/CO 1.Hafta 1.Gün Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika Methotrexate 300 mg/m2 i.v 12 saat 1.Hafta 2.Gün Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saaat sonrası) 2.Hafta 8.Gün Vincristine 1.4 mg/m2 bolus (max. 2 mg) Cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v 30 dakika

EP/EMA (EMA/CO dirençli olgular) 1.Hafta 1.Gün (EP) Etoposide 150 mg/m2 i.v 30 dakika Cisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saat 2.Hafta 1.Gün (EMA) Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika Methotrexate 300 mg/m2 i.v 24 saat Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus 2.Hafta 2.Gün Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saat sonrası)

Yüksek Riskli Hastalık Tedavisi

Yüksek riskli GTN tanımı FIGO evre I, II, III ve WHO skoru >6 olgular FIGO evre IV olgular

Yüksek risk GTN tedavisi Kombine kemoterapi En az biri kombine KT olmak üzere 3 ek KT verilmeli hCG negatif ise malign hücre sayısı <107

EMA/CO 1.Hafta 1.Gün Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika Methotrexate 300 mg/m2 i.v 12 saat 1.Hafta 2.Gün Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saaat sonrası) 2.Hafta Vincristine 1.4 mg/m2 bolus (max. 2 mg) Cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v 30 dakika

EP/EMA (EMA/CO dirençli olgular) 1.Hafta 1.Gün (EP) Etoposide 150 mg/m2 i.v 30 dakika Cisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saat 2.Hafta 1.Gün (EMA) Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika Methotrexate 300 mg/m2 i.v 24 saat Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus 2.Hafta 2.Gün Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saat sonrası)

Kemoterapi Süresi Biyokimyasal remisyon sonrası KT’nin kesilme zamanında konsensus yok. hCG sıfırlanınca kesilmesi hCG sıfırlanınca ek iki kür daha verilmesi Düşük risk sonrası bir kür ve yüksek risk sonrası üç kür Bireyselleştirme

Tedavi Sonrası İzlem Erken evrelerde mol gibi Bir yıllık remisyon sonrası rekürrens %1’den az İleri evrelerde süre iki yıla uzatılabilir. Gebelik düşük riskli olgularda bir yıl, yüksek riskli olgularda iki yıl? Gebelik biyokimyasal remisyon sonrası 12 ay

Rekürren Hastalık Tedavisi

Cerrahi tedavi KT ile gerilemeyen AC, KC, beyin veya diğer alanlar cerrahi ekstirpasyona adaydır.

Kontrasepsiyon Hasta ile tartışılmalı Oral kontraseptifler kontrendike değil Charing Cross Hospital: hCG tamamen normal olmadan oral kontraseptif veya eksojen hormon verilmemelidir.

Placental Site Trophoblastic Tumor

PSTT Tedavi Nadir ve heterojen Tercih histerektomi EP/EMA EMA/CO’dan daha potent Overall survival %75

Santral Sinir Sistemi ve Karaciğer Metastazı Tedavisi

SSS Metastazları Yüksek doz EMA/CO Organ yetmezliği varsa EP 25-30 Gy tüm beyin ışınlaması İzole metastaz veya kanamada cerrahi

Karaciğer Metastazı EMA/CO 20 Gy KC ışınlaması veya hepatik arter infüzyonu RT hem beyin hem de KC metastazlarında trofoblastik hastalığı kontrol etmek için değil katastrofik kanamayı önlemek için verilir.

Geç Yan Etkiler Mtx-FA ile erken menopoz Kombine kemoterapi ile (EMA/CO dahil) ikincil tümörlerde hafif artış (AML, kolon ca, melanoma ve meme ca) Kemoterapinin yoğunluğu yanı sıra süresi de etkili EMA/CO tedavisi 6 ay tercihen 5 aydan az tutulmalıdır.

İlaç Rezistansı ve Salvage Tedavi Paclitaxel Gemcitabine Gemcitabine ve carboplatin-cisplatin Yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik iliği desteği TE/TP Paklitaxel, etoposide, cisplatin

Sonuç İlaç rezistansı için hedef tedaviler ve yeni ilaçlar GTN tedavisi merkezileştirilmeli Mol ve GTN yakın ve düzenli izlenmeli