BENGİSU YILMAZ 1311110012 DİLAY AYDIN 1311110010 YAVUZ ÜNAL 1311110073 KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI BENGİSU YILMAZ 1311110012 DİLAY AYDIN 1311110010 YAVUZ ÜNAL 1311110073

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI İlaç salım sistemleri kimyasal bir uyarıya cevap olarak ilacın serbest bırakıldığı sistemlerdir. Kontrollü salınım sistemleri etkin maddenin bölgesel veya sistematik olarak önceden belirlenmiş oranlarda ve spesifik zaman aralıklarında salınım yapmasını sağlar. Etkin madde salınımı, dozaj formu içerisinde kullanılan polimerin özellikleri ile bağlantılıdır. Bu nedenle kullanılacak olan polimerin özelliklerinin, formülasyona uygunluğunun ayrıntılı olarak tetkik edilmesi gerekmektedir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI Kontrollü salınım sistemlerinin temel hedefi, kan plazma konsantrasyonundaki etkin madde miktarını sabitlemektir. Kontrolü ilaç salınım sistemleri; pH, iyonik kuvvetler, motilite hızı ve enzim gibi fizyolojik koşulları oluşturan faktörlerden etkilenmektedir. Kontrollü ilaç salımının yararları şunlardır: Tedavi edici oranda ilaç düzeyinin sürekli korunması Hedeflenebilmesi nedeniyle zararlı etkilerin azaltılması Gerek duyulan ilaç miktarının azaltılabilmesi Önerilen ilaç rejimine hastanın uyumunu geliştirecek şekilde dozaj miktarının azaltılabilmesi Kısa yanlanma ömrüne sahip ilaçlar (örneğin proteinler ve peptid ilaçlar) için ilaç yönteminin kolaylaştırılması.

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI Bu sistemler geliştirilirken göz önünde bulundurulması gereken noktalar; İlacı taşıyan (salan) malzemelerin ya da bozunma ürünlerinin toksisitesi ya da hızlı ilaç salımı gibi diğer güvenlik hususları Sistemin kendisinden ya da vücuda yerleşiminden kaynaklanan rahatsızlık İlaç taşıyıcı malzemeler ya da üretim süreci nedeniyle sistem maliyetinin artışı

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI İlaçların polimer ya da lipid sistemlerinden salımı için dört genel mekanizma bulunuyor: İlaçların sistemden difüzyonu Bir kimyasal ya da enzimatik reaksiyonla sistemin bozunmasını takiben ilaç salımı ya da ilaç molekülünün sistemden kopması Sistemin şişmesi ya da ozmoz yoluyla çözücü hareketlenmesi Fizyolojik bir gereksinime cevap olarak salımının gerçekleşmesi Ayrıca bu mekanizmaların kombinasyonu da mümkündür.

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI Kullanılan Polimer Tipleri Son yıllarda polimer-ilaç sistemlerinin çeşitli uygulamaları tasarlanmıştır. Polimerlerin taşıyıcı olarak kullanıldığı sistemlerle, ilaçlar çok uzun süreler boyunca (bazı durumlarda bir yıldan fazla) sürekli ve kontrollü olarak salınabilmektedir. Dallanmanın olması polimerin çözünürlüğünü düşürür. Çapraz bağlı yapılarsa çözünmeyip çözücüyü emerek şişerler. Eğer çapraz bağlı polimerler su ortamında şişerse buna jel ya da hidrojel denir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI HİDROJEL: Hidrojellerin pH, sıcaklık gibi değişimlerle şişip büzülmesinden ilaç salınımında çokça yararlanılır, çünkü ilacın partiküllerden difüzyonu jelin durumuna bağlıdır. Akıllı bir hidrojel içine enzim immobilize edildiğinde enzimatik reaksiyon ürünleri jelin faz geçişini tetikleyebilir. Böylece kimyasal uyarı (substrat varlığı), çevresel uyarıya (pH değişikliği) ve son olarak da mekanik uyarıya (akıllı jelin şişme ya da büzülmesi) çevrilmesi mümkün olabilir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI Kontrollü ilaç salınım sistemlerinde kullanılan polimerler farklı karakteristik özelliklere ve etki mekanizmalarına sahiplerdir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALIMI HPMC: Hidroksipropilmetilselüloz iyonik olmayan selüloz eter türevi bir polimerdir. pH 3-11 aralığında kararlı bir yapı sergileyen yarı sentetik bir polimerdir. Herhangi bir orandaki suda çözülebilir. HPMC tiplerinden K tipi kontrollü ilaç salınım uygulamalarında en çok kullanılan tipidir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Difüzyon kontrollü sistemler • Membran sistemler • Matriks sistemler Kimyasal kontrollü sistemler • Vücutta aşınan sistemler • Zincire takılı sistemler Çözücünün harekete geçirdiği sistemler • Şişme kontrollü sistemler • Ozmotik kontrollü sistemler Diğer sistemler

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Difüzyon kontrollü sistemler Membran sistemler: Bu sistemlerde ilaç, şişen veya şişmeyen polimerik tabaka ile çevrili bir depoya konur. Membran sistemler tabaka, film, kapsül, mikrokapsül, içi boş elyaf gibi çeşitli şekillerde hazırlanabilir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Difüzyon kontrollü sistemler Matris sistemler: Bu sistemlerde ilaç katı polimer içinde çözülür veya dağıtılır. Membran sistemlere göre matris sistemlerin fabrikasyonu daha kolay ve ucuzdur.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Kimyasal kontrollü sistemler Vücutta aşınan sistemler: Biyolojik aşınabilir sistemlerde matrislerde olduğu gibi ilaç polimer içinde dağıtılır. Ancak matris sistemlerden farklı olarak bu sistemlerde ilaç salınımıyla birlikte aşınmaya başlayan polimer faz zamanla azalıp yok olur. Bu özelliği sayesinde bu tür implantların kullanımında cerrahi işlem gerektirmez. Polimer matrisin aşınması ilacın difüzyonuna göre oldukça yavas ise, salım difüzyon kontrollüdür. Eğer difüzyon aşınmaya göre daha yavaş ise, ilaç salım hızı aşınma kontrollüdür.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Kimyasal kontrollü sistemler Zincire takılı sistemler: Bu sistemlerde ilaç bir polimer zincire kimyasal olarak bağlıdır ve bağın hidroliktik veya enzimatik olarak kopması ile ilaç salınır. Bu tür polimer-ilaç bileşimleri, zehirlenmeyi azaltmak, tedavi etkinliğini artırmak veya ilacı belirli hücre veya organlara hedeflemek amacı ile kısa süreli (bir kaç saat) uygulamalarda kullanılmaktadır. Zincire takılı sistemleri diğer kontrollü salım sistemlerine göre bir üstünlüğü, sistemin ağırlıkça % 80’inin ilaç olmasıdır. Geleneksel pek çok taşıyıcı sistemde yapının ağırlıkça % 70-90’ının polimer faz olduğu düşünülürse, ekonomik açıdan avantaj kabul edilebilir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Kimyasal kontrollü sistemler Zincire takılı sistemler:

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Çözücünün harekete geçirdiği sistemler Şişme kontrollü sistemler: Şişme kontrollü sistemlerde ilaç salınımı, salınımın gerçekleştiği ortam sıvısının (su veya biyolojik sıvı) başlangıçta camsı olan polimerin içine difüzyonu sırasında ilacın polimerden dışarı doğru difüzyonu esasına dayanır. Bu sistemlerde ilaç bir polimer çözeltisinde çözülür, dağıtılır. Daha sonra çözücü buharlaştırılarak uzaklaştırılır, çözücüsüz camsı polimer matris elde edilir. Bu sistem tipik şişebilen bir farmasötik formülasyondur. İlacın bu katı faz içindeki difüzyonu göz önüne alınmayacak boyutlardadır. Bu polimer-ilaç bileşimi çözünme ortamına konulunca, çözücünün polimer matris içine geçişi başlar, polimer şişer ve camsı geçiş sıcaklığı ortam sıcaklığının altına düşer. Şişmiş polimer kauçuğumsu durumdadır ve ilaç bu durumdaki polimer içinde difüze olarak dışarı doğru salınır.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Çözücünün harekete geçirdiği sistemler Ozmotik kontrollü sistemler: Bu sistemlerde ilaç yarı geçirgen bir membran içindedir. Genellikle ilaç konsantrasyonu doygunluk sınırının üstündedir ve ozmotik işlemi içeren bir tuz içerebilir. Ozmotik sistem su veya biyolojik sıvı ile temas ettiğinde, su yarı geçirgen bi membranın gözeneklerinden içeri girer ve ilacı çözmeye başlar. İlaç bu membrandan difüze olamayacağı için tek çıkış yolu olan sistemin uygun bir yerine, lazer ile açılmış olan delikten salınır. Bu sistemlerden salım genellikle sıfırıncı derecedendir, yalnızca ozmos olayı ile kontrol eder.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Diğer sistemler Manyetik kontrollü sistemler: Bu sistemlerde ilaç ve manyetik taneler bir polimer matrisi içinde düzgün olarak dağıtılmıştır. Sistem sulu bir ortamla temas ettiğinde ilaç, difüzyon kontrollü matris sistemlere benzer biçimde salınır. Ancak, manyetik alan uygulanınca ilaç çok daha hızlı salınır. Yani ilaç salınımı dışarıdan kontrollü olarak istenilen hızda ayarlanılarak yapılabilir.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM SİSTEMLERİ Diğer sistemler Ultrasonik sistemler: Bu sistemlerde de manyetik sistemlerde kullanılan polimerler kullanılır. Ancak salım işleminin başlatılması ultra ses dalgaları ile sağlanır. Bu sistemler şeker hastalarının tedavisinde kontrollü insülin verilmesi için kullanılmak üzere planlanmıştır. Ortama duyarlı sistemler pH, sıcaklık, sistemin bulunduğu ortam türü ve bu ortamdaki etken maddeler gibi ortam koşulları değiştirilerek ilaç taşıyan polimer yapının şişme büzülme davranışları değiştirilmekte ve ilaç salımı kontrol edilmektedir. Bu çalışmalarda hidrojeller kullanılmaktadır.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI Zar kontollü sistemler Rezervuar ya da zar-kontrollu olarak adlandırılan ilaç salım cihazları, ilacın ince bir polimerik zar (membran) ile çevrelendiği bir çekirdek görünümündeler. İlaç salımı, zardan difüzyonla (yayılma, sızma) gerçekleşir. Bu tür sistemlerin çok sayıda ticari ürünü piyasada mevcut. Ocusert® adıyla bilinen ürün, glokom hastalığının (körlüğe neden olan bir göz hastalığı) tedavisinde kullanılmak üzere pilokarpin isimli bir ilacı salan rezervuar sistemden ibarettir.Rahim içerisine yerleştirilen Progestasert® ve kolun üst kısmına yerleştirilen Norplant® isimli cihazlar da doğum kontrol ilaçlarının salımını gerçekleştirirler. Norplant® silikon tüplerden oluşur.Bu tüplerin içerisinde gebeliği önleyici levonorgestrel isimli bir hormon bulunur. Sistem, 5 yıldan daha uzun bir sürede difüzyon yoluyla hormonu salmakta ve etkin bir biçimde kullanılmaktadır. Rezervuar sistemler vücut içerisine yerleştirilerek kullanılmalarının yanısıra, deri üzerine yapıştırılarak da başarılı bir şekilde kullanılırlar. İkinci kullanım “transdermal (deri geçişli) sistem” olarak adlandırılır ve bu tür cihazlarda, ilaç deri boyunca salınarak dolaşım sistemine karışır.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI Su geçiş kontrollü sistemler Şu ana kadar piyasaya sürülmüş iki tip ozmotik cihaz mevcuttur. Bunlardan ilki Osmet® olarak bilinen, yaklaşık 2.5 cm uzunluğunda ve 0.6 cm çapında bir kapsül şeklinde olup, hayvan dokusuna yerleştirilerek, seçilen bir ilacı kontrollu hızlarda salar. Oros® olarak adlandırılan ikinci tip cihaz ise ağızdan kullanımlar için düşünülmüştür. Cihaz, ilacı bir tablet içerisine sıkıştırıp, yarıgeçirgen bir zarla kaplayarak ve lazerle bir çıkış deliği açarak hazırlanmıştır.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI Kimyasal kontrollü sistemler İlacın biyobozunur polimer zarla çevrildiği sistemler gebeliği önleyici hormonların salımında kullanılmaktadır. Capronor olarak bilinen en gelişmiş cihaz, biyobozunur poli(e-kaprolakton) kapsül içerisinde levonorgestrel kontraseptik (gebelik önleyici) steroidini içeriyor. Cihaz, sabit hızlarda 1 yıl süreyle levonorgestrel salımını sağlamak için tasarlanmış bulunuyor ve 3 yılda tamamiyle bozunuyor.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI Ayarlanabilen sistemler Ayarlanmış sistemler, dışarıdan ayarlanan ve kendi kendine ayarlanabilen sistemler olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Mekanik pompalar dışarıdan ayarlanan sistemlerin en gelişmiş olanlarıdır. Bu pompalar rezervuar bir sistemden (depodan) bir sonda yardımıyla ilacı vücuda dağıtırlar. Pompalar vücut dışında taşınabilir ya da vücudun uygun bir bölgesine yerleştirilebilir. Şeker hastalarında, kandaki glikoz seviyesine göre insülin salımını kontrol eden sistemler en önemli uygulamadır. Dışarıda ayarlama, manyetik alan ya da ultrason ile de yapılabilir. Polimer matris içerisine ilacın yanısıra küçük manyetik küreler yerleştirilerek hazırlanan sisteme dışarıdan manyetik alan uygulandığında ilaç difüzyonla salınır. Ultrason, biyobozunabilir polimerlere uygulanmış, bozunma hızının ve ilaç salımının belirgin bir biçimde arttığı görülmüştür.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI Çevre duyarlı sistemler Çevre-duyarlı sistemler, sıcaklık, pH gibi dış ortam koşulları değiştirildiğinde cevap olarak ilaç salımını gerçekleştirirler. Sistem tasarımı “akıllı polimerler” olarak adlandırılan polimerlerin kullanımını gerektirir. Poli(N-izopropil akrilamit) bazlı sıcaklık-duyarlı sentezlenerek ilaç salım sistemlerindeki kullanılabilirlikleri araştırılmış bulunuyor. Sıcaklığın tersinir olarak değiştirilmesiyle salım hızlarının ayarlanabileceği gösterilmiş durumda. pH-duyarlı polimerlerse mide için zararlı ilaçların bağırsakta salınması amacıyla kullanılmakta. Mide pH’ında (pH<2.0) büzüşen jeller, bağırsaklarda (pH>7.0) şişerek ilacı salarlar. Bunun tersi bir uygulamadaysa, düşük pH’da şişebilen polimerlerden kötü tatlı ilaçların salımı gerçekleştilmiş bulunuyor. Ağzın nötral pH’ında (pH=7.0) polimer düşük şişme derecesine sahiptir ve içerisindeki ilaç salınmaz.

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI

KONTROLLÜ İLAÇ SALINIM KULLANIM ALANLARI Substrat duyarlı sistemler Substrat-duyarlı sistemler, belirli bir dış moleküle karşı cevap olarak bir ilacın salımını başlatabilen salım sistemleridir. Bu sistemin bir örneği uyuşturucu bağımlılığının tedavisi için geliştirilmiştir ve normalde ilaç salmayan, ancak morfine maruz kaldığında bir narkotik ajan olan naltrexone’u salan, vücuda yerleştirilebilen bir sistemdir.

KAYNAKLAR: Biyomedikal Uygulamalarında Akıllı Polimer Kullanılması ve Karakterizasyon Yönteminin Kuartz Kristal Mikro Dengeleyici Sistemler İle Geliştirilmesi, Nazlı Nadire Sözmen, Yüksek Lisans Tezi, Ankara 2008 Difüzyon Kontrollü Sistemler, Lale Seçkinli, Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyoteknoloji Anabilim Dalı http://www.frmtr.com/tip-biyoloji-farmakoloji/698895-kontrollu-ilac-salimi.html

TEŞEKKÜRLER…