BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK KAVRAMLARI MUADİL İLAÇLAR İLE PATENTLİ (ORİJİNAL) İLAÇLARIN KARŞILAŞTIRILMASI Yeni geliştirilen ilaçlar, ortalama yaşam süresinin uzamasında çok önemli rol oynamıştır. Son 30 yıl içinde piyasaya çıkan ilaçlar, hekimlere ve hastalara büyük kolaylıklar sağlamıştır. İlaç sektörü, bilimsel gelişmelerin çok hızlı değiştiği alanlardan birisidir. Gelişmiş ülkelerde ilaç endüstrisi daha etkin ve daha az riskli maddeleri sentezleyip, ruhsatlandırarak piyasaya çıkarılması konusunda amansız bir yarış içindedir.

Bu yarışta en önemli koz, firmaların maddi gücüdür Bu yarışta en önemli koz, firmaların maddi gücüdür. Bir etken maddenin ilaç olarak eczane raflarını alması, ortalama 200-250 milyon USD’lik bir harcamayı ve en az 10 yıllık bir süreci gerektirmektedir. Bu harcamayı yapabilen firma, harcadığı para ve zamanın karşılığını patent, lisans ve teknik bilgi (know-how) anlaşmalarıyla kısa sürede büyük kazançlara dönüştürmektedir.

Dünya ilaç tüketiminin yıllık 200 milyar ABD Dolarını aşmaktadır ve ilaç sektörü kazanç yönünden en iyi sektörlerden birisi olmuştur. Bu sektörde ayakta kalmanın koşulu, devamlı yeni ürünler piyasaya sürmektir. Yeni ilaçların bulunması ve geliştirilmesi çok yüksek Araştırma Geliştirme (Ar-Ge) harcamaları ve yüksek seviyede kalifiye personel gerektirir. Dünya ilaç endüstrisi, uzay ve elektronik endüstrisinden sonra en fazla Ar-Ge harcaması yapan sektördür.

Diğer taraftan teknolojik, bilimsel ve ekonomik kalkınmanın bir sonucu olarak başta Amerika Birleşik Devletlerinde olmak üzere yaşlı nüfusun sayısı artmıştır. Yaşlı nüfusun artması ile bu kesimlerin sağlık sorunları ve bu sorunları tedavi edecek ilaçların tüketimi de artmıştır. Bu durum özellikle sağlık sigorta şirketlerini harekete geçirerek hükümetler üzerinde baskı kurmaya başlamışlardır. Bunun sonucu olarak 1984 yılına kadar ABD’de muadil ilaçlar pek ilgi görmezken çıkartılan bir yasa ile patentli ilaçların jenerik kopyalarına (muadillerine) izin verilmiştir. Bu yasanın amacı patent süreleri bitmiş, çok kullanılan ilaçların jenerik eşdeğerlerinin pazara girmesini sağlamaktı.

Çıkarılan Yönetmelikler 1. 29 Ocak 1993’de “Klinik uygulamalarla ve klinik araştırmalarla” ilgili yönetmelik 2. 27 Mayıs 1994’de “Farmasötik müstahzaraların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliğinin değerlendirilmesi” hakkında yönetmelik 3. “İyi klinik uygulamaları ve İyi laboratuvar uygulamaları” klavuz

Son yıllarda yapılan çalışmalar sonucunda terapötik etkinlik için tek kriterin kimyasal madde (müstahzar içindeki etkin madde) olmadığı ve zorunlu tüm standartlara uyulduğu halde bile terapötik olarak etkinliği bulunmayan formülasyonların üretilip pazarlanabileceğinin anlaşılması, olaya yeni boyutlar kazandırmıştır. Bu gerçeklerin gözlenmesinden sonra farmasötik şeklin sadece etkin maddeyi tam olarak içermesinin yeterli olmadığı, hastaya uygulandıktan sonra bu etkin maddeyi gereken süre içinde salıverecek özellikleri de taşıması gerektiği anlaşılmıştır.

Bütün bu gözlemler ve bulgular biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik denilen kavramların ilaç dünyasına girmesi ile sonuçlanmıştır. Patentli bir ilaç ile jenerik kopyalarının (muadillerinin) karşılaştırılmasında biyoeşdeğerlik ana kriterdir. Biyoeşdeğerliğin saptanmasında biyoyararlanım parametreleri kullanılır.

Biyoyararlanım Belirli bir farmasötik dozaj formunda verilen ilacın sistemik kan dolaşımına ve böylece etki yerine ulaşma hızı ve derecesidir.

Biyoyararlanım Parametreleri 1. Eğri altında kalan alan (EAA, AUC-Area Under the Curve) 2. Doruk Konsantrasyonu (Peak Concentration, Cmax) 3. Doruk Konsantrasyona ulaşma süresi (tmax)

Biyoeşdeğer İlaçlar Etken maddeleri, aynı deneysel koşullarda aynı molar dozda uygulandığında, absorpsiyon hızı ve miktarı bakımından anlamlı bir farklılık göstermeyen farmasötik eşdeğer veya farmasötik alternatiflerdir. Patentli ilaç ile jenerik kopyalarının (muadillerinin) karşılaştırılmasında biyoeşdeğerlik ana kriterdir.

Biyoyararlanım Parametrelerine Etki Eden Faktörler İlaç molekülünün fizikokimyasal özelliği a. İyonizasyon derecesi b. Lipid/su Partisyon katsayısı c. Tuz şekli d. Kristal şekli ve solvasyon durumu e. Ester yapısı f. Partikül büyüklüğü ve yüzey alanı g. Stereoizomerizm

Biyoyararlanım Parametrelerine Etki Eden Faktörler 2. Farmasötik Faktörler Yardımcı maddelerin etkisi 1. Dolgu Maddeleri 2. Dağıtıcılar 3. Bağlayıcılar 4. Kaydırıcılar 5. Sıvağlar 6. Yüzey aktif maddeler 7. Viskozite artırıcı maddeler

Biyoyararlanım Parametrelerine Etki Eden Faktörler 2. Farmasötik Faktörler b. Teknolojinin Etkisi 1. Değişik fabrikalarda kullanılan değişik makinalar 2. Personel tecrübesi 3. Hazırlama yönteminin farklılığı (karıştırma hızı, zamanı, yaş-kuru granülasyon) 4. Sıvağ farklılığı 5. Tablet basımında uygulanan basınç gibi faktörler

Biyoyararlanım Parametrelerine Etki Eden Faktörler 2. Farmasötik Faktörler c. Farmasötik şeklin etkisi Katı farmasötik preparatlarda biyoyararlanım sorunu çözeltilere göre daha fazladır. Sorun teşkil etme dereceleri: çözeltiler < süspansiyon < emülsiyon < yumaşak jelatin kapsül < toz < granül <sert jelatin kapsül < tablet < kaplı tablet < draje < yavaş salıveren praparatlar

Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Çalışmalarının Gerekli Olduğu Durumlar 1. Kan ilaç düzeylerinin tespitinin çok önemli olduğu durumlarda (örn. Li+, digoksin, fenitoin, teofilin gibi terapötik aralıkları dar olan ilaçlar) 2. Etkin maddenin fizikokimyasal özelliklerinde farklılıklar bulunuyorsa 3. Bazı farmakokinetik durumlarda. Örneğin, ilaç gastrointestinal kanaldan % 70’in altında bir oranda absorbe ediliyorsa, ilacın metabolizma ve eliminasyonu nonlineer kinetik gösteriyorsa, presistemik eliminasyonu % 70’den fazla olduğu durumlarda 4. Biyoyararlanım sorunları olduğu yayınlanmış kanıtlarla gösteriliyorsa

Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Çalışmalarının Gerekli Olmadığı Durumlar 1. Ürün sadece i.v. uygulama için hazırlanmış basit bir çözelti ise 2. Lokal etkili ürün ise (oral, nazal, rektal, vaginal, dermal,vs) 3. Absorbe olması istenmeyen oral dozaj şekilleri halindeyse (örn. Antiasidler veya radyopak maddeler) 4. Gaz veya buhar şeklinde inhalasyonla uygulanacak ilaçlar ise (inhalasyon anestezikleri) 5. Oral çözelti, eliksir, şurup veya diğer benzer çözünmüş şekildeki ilaçlarsa.