Fonksiyonel dispepsi, GÖRH ve NSAİİ kullanımında Helicobacter pylori H Fonksiyonel dispepsi, GÖRH ve NSAİİ kullanımında Helicobacter pylori H.pylori ile ilişkili diğer durumlar Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Akut/kronik gastritis MALTOMA Gastrik ülser Gastrik atrofi, İM? Duodenum ülseri

? Halitosis ITP Orjini saptanamayan sideropenik anemi Koroner kalp hastalığı Kolesistit Pankreatit Astma Raynoud Baş ağrısı Sjogren sendromu Henoch-Schonlein purpurası Otoimmun tiroidit Parkinson hastalığı İdyopatik kronik ürtiker Alopesi Gelişme geriliği Karaciğer sirozu ?

H.Pylori infeksiyonunda tedavi endikasyonları Peptik ülser hastalığı (Aktif veya değil, komplikasyonla birlikte olabilir) MALToma Atrofik gastrit Gastrik kanser rezeksiyonu sonrasında 1. derece akrabasında mide kanseri bulunan hastalar Hastanın kendi isteği nedeniyle Fonksiyonel dispepsi (NUD) Uzun süreli PPI tedavisi Uzun süreli NSAİİ tedavisi ITP Orjini saptanamayan sideropenik anemi Malfertainer P.Gut 2007

ve fonksiyonel dispepsi

Gastroenteroloji poliklinikleri Genel dahiliye poliklinikleri Gastroenteroloji poliklinikleri Prevalans: %25 (8-54) (%50-70 i NÜD) Semptomlar kronik ve tekrarlayıcı karakterdedir ve hastaların hemen yarısı ( 1/4 – 3/4) tıbbi tedaviye ihtiyaç duyar

Fonksiyonel dispepside etyopatogenez Etyopatogenez Prevalans Baskın semptom Patofizyoloji: Dispepsi subgurupları arasında H.pylori sıklığı bakımından bir fark yoktur. - Gastrik inflamasyon? - Mide asit sekresyonunda artış? - Mide motilitesinde değişiklik? Helicobacter pylori %20-40 - (?) Yok Mide boşalımında %40 Postprandial gecikme dolgunluk bulantı,kusma Bozulmuş gastrik %40 Erken doyma akamodasyon kilo kaybı Viseral hipersensitivite %50 Postprandial ağrı Yukarıdakilerin hiçbiri %30-40 saptanamayan olgular Psikososyal problemler Sık (%?) Talley NJ. Gastroenterol Clin North Am 1993, Veldhuyzen VZ. Can Med Assoc 1994 El Omar B. Gut 1995,Tucci A. Gastroenterology 1992 , Pieramico O. Am J Gastroenterol 1993

NUD HP negatif HP pozitif Ampirik antisekratuar tedavi (Terapötik fayda %10-30) HP eredikasyonu (Terapötik fayda %10-40) Değişik guruptan ilaç ver veya daha güçlü antisekretuar ilaç dene (Terapötik fayda bilinmiyor) Semptomlar devam ederse ampirik antisekratuar tedavi (Terapötik fayda %30) Faydalı oldukları tam olarak kanıtlanmamış ajanlarla ampirik tedavi (Sucralfate,simethicone, bismuth, antispazmodikler) Yetersiz düzelme Prokinetik ajanlar veya antidepresanlar Faydalı oldukları tam olarak kanıtlanmamış ajanlar (SSRI, tegaserod, sumatiriptan) Talley N,Rev Gastro Disord 2003

H. pylori ara (Nefes/Dışkı) Dispepsi Alarm bulguları yok / (40 yaş altı) Alarm bulguları var (veya 40 yaş üstü) 2-4 hf. asid supresyonu (PPI ile) Başarısız Başarılı Motilite boz.? İBS? 6-8 hf. tedaviye devam Uygun tedavi ver Sık nüks ? Başarısız Endoskopi H. pylori ara (Nefes/Dışkı) Başarısız Diagnosis and Treatment of Chronic Undiagnosed Dyspepsia in Adults, CMAJ, Jun. 2000, kısmen değiştirilerek

NÜD de Hp eradikasyonu sonuçları (1) (Çok merkezli, randomize,kör)* n Aktif tedavi Omepr. Plasebo Fark (%95 CI) Blum A 328 %27 %21 %20 %7 NEJM 1999 Talley N 170 %28 - %23 %5 NEJM 1999 Talley N 275 %24 - %22 %2 BMJ 1999 Moayyedi 2903 %37 (21-62) - %29 (7-51) %8 AJG 2003 (*) 1 yıl sonunda semptomlarda düzelme

NUD de HP eradikasyonu (2) (Çelişkili sonuçlar) n=318, n=328 Omeprazol PPI+A+K Eradikasyon (%7), (%2) (%88), (%79) Dispeptik semptomlarda (%7), (%21) (%21), (%27) düzelme McColl K. NEJM 1998 (p<0.05), Talley NJ. BMJ 1999, p>0.05

NUD de PPI tedavisine cevabı belirleyen faktörler NUD li hastalarda PPI tedavisine daha iyi cevap alınabileceğini gösteren özellikler; - Reflü benzeri semptomların olması - Yüksek BMI - Noktürnal semptomların varlığı - Semptom süresinin 3 aydan kısa olması - 40 yaş üzerinde olmak - Ülser benzeri dispepsi ? Şişkinlik ve bulantı septomu ön planda olan NUD li hastalarda PPI tedavisine cevap genellikle yetersizdir. Tally N. AP&T 1998, Meineche S. Am J Gastroenterol 2000 Bolling S. AP&T 2003

NÜD de hangi hastalarda helicobacter pylori eradikasyonu yapalım? HP eradikasyonu NUD li hastaların bir kısmında (%25 -%40?) semptomlarda düzelme sağlayabilir Hangi hastanın tedaviye cevap vereceğini önceden kestirmek henüz mümkün değildir. Belirgin histopatolojik bulgularla birlikte olan H.pylori pozitif gastritis saptanan dispepsi H.pylori pozitif reflü benzeri dispepsi

ve GÖRH

Mide asit sekresyonunun azalması Hp enfeksiyonunun GÖRH gelişimine karşı koruyucu etkileri Mide asit sekresyonunun azalması Korpus ağırlıklı kronik gastrit sonucunda gelişebilen atrofik gastrit Midedeki M3 reseptör sayısında azalma IL-1 sekresyonunda artış Mide asidinin nötralizasyonu Bakteri tarfından sentezlenen amonyağın mide asidini nötralize edici etkisi

Hp enfeksiyonunun GÖRH gelişimini kolaylaştırıcı etkileri Kardia ve yakınında Hp kolonizasyonu sonucunda; AÖS basıncında azalma TLESR sıklığında artma Distal özefagus mukozasında hasarlanma ve mukozanın aside duyarlı hale gelmesi (?) Antral enfeksiyon varlığında hipergastrinemi ve asit sekresyonunun artması. (H.pylori enfeksiyonu hem asemptomatik taşıyıcılarda hem de duodenum ülserli hastalarda serum gastrin seviyelerini artırmakta ancak mide asit sekresyonu artışı sadece duodenum ülserli ve fonksiyonel dispepsili hastalarda görülmektedir.) D hücre sayı ve fonksiyonunda azalma nedeniyle mide asit sekresyonunda artma ? Hammer J. Curr Op Gastroenterol 1999 Talley NJ. Gastroenterolgy 1994 Silverstein MD. Gastroenterology 1996 Mide boşalımında gecikme (?)

Epidemiyolojik bulgular Gelişmiş ülkelerde GERH insidensindeki artış H.pylori infeksiyonu prevalansındaki düşüşle birliktelik göstermektedir. Kahriles PJ.Gastroenterology 1986 GÖRH da Hp enfeksiyonu sıklığı anlamlı olarak daha azdır Wermuller BFM.Dig Dis Sci 1997, Cremonini F.Aliment Pharmacol Ther 2003 (OR:1,34, CI:1,15-1.55) H.pylori enfeksiyonu ile birlikte olan GÖRH da Barrett metaplazisi ve eroziv özofajit daha nadir görülmektedir. CagA pozitifiliğinde bu fark daha belirgin hale gelmektedir. Hongo M.Aliment Pharmacol Ther 2004, Ye W.J NCI 2004, Shirota T.J Gastroenterol 1999, Canbakan B, Dobrucali A. Wiener Med 2000 Hp enfeksiyonu varlığında PPI lerine daha iyi yanıt alınmakta ve özofajit daha kısa zamanda iyileşmektedir. Fox M. BMJ 1999 Hp eradikasyonu yapılan DÜ li hastalarda GÖRH oluşumu eradikasyon yapılamayanlara göre 2-3 kez daha sıktır. Vakil NB.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:47-51

Hp (+) ve Hp(-) gastriti olan GÖR hastalarında 4 ve 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşme oranları Holtman G. Gastroenterology 1999

Hp (+) ve Hp(-) GÖR hastalarında endoskopik ve semptomatik remisyonun sürdürülmesi için gerekli PPI dozu % hasta n=230 6,5 yıl takip Klinkenberg KNC Gastroenterology 2000

Antral H.pylori enfeksiyonu ile özofajit şiddeti arasında bir korelasyon yoktur. Kardiadaki Hp enfeksiyonu antral infeksiyonun şiddeti ile paralel olarak özofajitin şiddetini artırmaktadır. Gatopoulou A.World J Gastroenterol 2004 H.pylori eradikasyonu öncesi ve sonrasında reflü semptom şidddeti ve pH monitorizasyonu bulguları arasında anlamlı değişiklik olmamaktadır. Sağlıklı kontrollerle özofajitli hastalar arasında Hp varlığı veya yokluğu bakımından özofajit sıklığı ve pH monitorizasyonu bulguları arasında anlamlı bir fark yoktur. Tefera S. Aliment Pharmacol Ther 1999, Manifold DK. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001, Wu JC. Aliment Pharmacol Ther 2000 Hp ile enfekte hastalarda AÖS basıncı azalmakta ve distal özofagusta peristaltik aktivite zayıflamaktadır Wu JC. Aliment Pharmacol Ther 2000, Budzysnki J. Eur J Gastroenterol

Canbakan B, Dobrucali A. Wiener Med Wochen 2000 Atrofik korpus gastriti Antral gastrit n GERH(+) GERH(-) GERH(+) GERH(-) Hp (+) 57 CagA(+) 47 3 12 15 17 CagA(-) 10 0 0 7 3 Hp (-) 18 1 1 2 14 GÖRH sıklığı; HP (+) %43,8 HP (-) %16,6 CagA (-) %70 CagA (+) %38 HP (+) Antral gastrit %52,3 Hp (+) Atrofik korpus gastriti %20 Canbakan B, Dobrucali A. Wiener Med Wochen 2000

HP + Gastritis Antrum predominant Korpus predominant Hipergastrinemi HCL HCL Hipergastrinemi Duodenum ülseri Özofajit GHR Vagal aktivite Kronik gastrit Gastrik ülser GHR Vagal aktivite Eradikasyon Devam eden düşük vagal aktivite NERH Özofajit GERH Fonk. dispepsi HCL HCL Gastrin İyileşme Normal vagal aktivite

Ghrelin (Empty stomach hormone) 28 aa içeren peptid yapısında bir hormondur. Growth hormon sekretagog reseptör ligandı olarak tanımlanmıştır. Esas olarak oksintik gland bölgesindeki Gr nöroendokrin hücrelerden salgılanır. Plazma leptin seviyesi ile paralel olarak diurnal ritm gösterir. Kandaki düzeyi yemek öncesinde artar, postprandial dönemde 1 saat içinde azalır. Asit sekresyonunu, iştahı,mide boşalımını LES basıncını ve vagal uyarıyı artırır

Korpus predominant Hp gastritinde başarılı eradikasyonundan sonra mide asit sekresyonu artar BAA & MAA H+ 1 yıl sonra pH<4 %28 %68 Guttierrez O. Scand J Gastroenterol 1997, Haruma K.Aliment Pharmacol Ther 1999, Feldman M.Am J Physiol 1999

H. Pylori + GÖRH da eradikasyon gereklimi? GÖRH ile birlikte peptik ülser varlığı GÖRH ile birlikte atrofik gastrit ve /veya İM varlığı GÖRH ile birlikte dispeptik yakınmaların varlığı Ailede mide kanseri öyküsü varlığı Uzun süreli PPI tedavisi yapılacaksa Noriaki Manabe, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2002

Hp varlığında uzun süreli PPI tedavisi atrofik gastrit gelişimini hızlandırabilirmi? Hayır Evet Kuipers EJ. N Eng J Med 1996Lundell L. Gastroenterology 1997

ve NSAİİ

Hafif-orta şiddette ağrı Non opioid ± Adjuvant Opioid ± Nonopioid Opiod ± Nonopioid Ağrı 3 2 1 Aspirin, Parasetamol, NSAİİ Codeine Morphine, Oxycodone, Fentanyl Şiddetli ağrı Hafif-orta şiddette ağrı Yılda yaklaşık 3.5 milyon insan NSAEİ kullanımına bağlı cidi morbidite ve mortalite riskine maruz kalmaktadır. NSAEİ kullananlarda ciddi gastrointestinal komplikasyon görülme sıklığı %3 civarındadır.

2 aydan uzun süre NSAİİ kullanımında NSAİİ kullanımı ve üst gastrointestinal sistem 2 aydan uzun süre NSAİİ kullanımında 5 hastanın birinde endoskopik ülser 70 hastanın birinde semptomatik ülser 150 hastanın birinde kanama 1200 hastanın birinde ülser kanamasından ölüm

NSAİİ kullanımında komplikasyon gelişme riski 13.5 9 7 6.4 6.1 5.6 2.2 15 Geçirilmiş komplikasyonlu ülser Multipl NSAİİ Antikoagülan Eski komplikasyonsuz Yaş >70 Steroid Yüksek doz NSAİİ OR Hp ? Gabriel et al, Ann Intern Med 1991;115:787 Garcia Rodriguez et al, Lancet 1994;343:769 Silverstein et al, Ann Intern Med 1995;123:241 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Distal özofagus hastalığı? H.Pylori ve NSAİİ gastritinde ve gastrik mukozal hasarlanmada morfolojik bulgular NSAEİ GİS dışı hastalıklar ? Kronik aktif gastrit NUD? Akut fokal erezyonlar Kapiller hasarlanma Ekstravazasyon Kronik inflamatuar hücre infiltrasyonu Epitel hasarı ve ülser Dodenal ülser Gastrik ülser Gastrik kanser MALT lenfoma Distal özofagus hastalığı? HP + NSAEİ

Hp(-) + NSAİİ Hp(+) + NSAİİ %26 %42 Ülser oluşumu NSAİİ Hp(+) X 20 X 60 Hp(+) NSAİİ Hp(+) + NSAİİ X1,8 X 4,8 X 6,1 Kanama Huang JQ. Lancet, 2002, Chan FKL. Lancet, 2002

Reactive oxygen species Mucus layer Reactive oxygen species ASA / NSEII NSAEİ kullanan peptik ülserli ve Hp + hastalarda bakteri eradikasyonu ülser iyileşme süresini anlamlı olarak uzatmaktadır. Hp eradikasyonu ASA ve NSAEİ lara karşı gelişen gastrik mukozal adaptasyonu geciktirir (3 gün vs. 14 gün) NSAEİ kullanan gastrik ülserli hastalarda Hp enfeksiyonu varlığı kanama sıklığını azaltmaktadır. Aksine, duodenum ülserli hastalarda bir risk artışı söz konusudur. Hawkwy CJ, Lancet 1998 Konturek PC,Eur J Pharmacol 1998 Konturek JW,Gastroenteroloy 1998 Campbell DR.Am J Gastroenterol 2005

Aktif ülser varsa eradike et Proflaktik eradikasyon? NSAEİ kullanımına bağlı dispepsi ve mukozal hasarın önlenmesi ve tedavisinde tavsiyeler Klinik Tavsiye Dispepsi H2R antagonisti veya PPI Hp enfeksiyonu Aktif ülser varsa eradike et Proflaktik eradikasyon? Aktif gastroduodenal ülser (NSAEİ kesilirse) PPI (NSAEİ kullanımı devam ederse) COX-2 blokeri + PPI Proflaktik tedavi NSAİİ + PPI COX-2 blokeri + PPI NSAİİ + misoprostol (Arthrotec) Mukoza koruyucu ilaçlar (Misoprostol, sucralfat) Wolf MM.N Eng J med,1999

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI %76 p=0.005 Aalykko C. Gastroenterol,1999, Chan et. Al. N Eng J Med 2001

NSAİİ ve ASA kullanımında üst GİS komplikasyonlarının proflaksisi Hp ? NSAEİ kullanımına Bağlı Gİ risk Düşük Orta/yüksek Aspirin kullanımı Hayır NSAİİ Selektif COX-2 inhibitörü veya NSAİİ+PPI Yüksek risk: Selektif COX-2 + PPI Evet NSAİİ+PPİ Mümkünse NSAİİ kullanma Selektif COX-2+PPI Fendrick AM.Pharmacy and Thrapeutics,2002

NSAİİ kullanımı + Komorbid risk ? Hayır Evet GİS komplikasyon gelişme riski Mümküm olduğunca kısa süre ve düşük dozda NSAİİ kullan Reçetesiz ASA veya NSAİİ kullanımı olup olmadığını sorgula Bilinen Hp enfeksiyonu varsa tedavi et, rutin olarak Hp araştırmaya gerek yok. Kardiyovasküler riski değerlendir, tedavi uzayacaksa selektif COX-2 inhibitörüne geç (+ PPI ?) GİS komplikasyon gelişme riski Hp araştır ve (+) ise tedavi et. Misoprostol veya PPI ile profilaktik tedaviye başla Düşük kardiyovasküler riski olanlarda selektif COX-2 inhibitörünü tercih et GİS kanama öyküsü olanlarda selektif COX-2 inhibitörü + PPI kombinasyonunu tercih et. Barry S. J Gastroenterol 2009

Kronik NSAİİ kullanımında Hp eradikasyonu yapılmalımı? Hasta aralıklı NSAİİ kullanımına ihtiyaç duyuyorsa ve önceden ülser hastalığı öyküsü yoksa Hp testi ve tedavisi doktorun kararına bağlıdır. Geçirilmiş veya mevcut ülser veya ülser benzeri dispepsi öyküsü varsa Hp testi sonucuna göre eradikasyon tedavisi yapılmalıdır. Mide ve duodenum ülseri öyküsü olmayan hastalarda ileri yaş ve eşlik eden ciddi bir hastalık söz konusu ise veya diğer risk faktörlerinin varlığında invaziv olmayan Hp teşhis testlerinden biri yapıldıktan sonra pozitif bulunan vakalarda eradikasyon tedavisi yapılmalıdır.

ve kronik karaciğer hastalığı

Hp(+) ve Hp(-) karaciğer sirozlu hastalarda Hp eradikasyonunun serum amonyak düzeyine etkisi NH3 micg/dl Diyet+Lactulose+Strp. Eradikasyon (LAK) 1. 2. 3. NH3 NH3 NH3 10 gün 7 gün 30 gün Karaciğer sirozlu hastalarda Hp eradikasyonunun serum amonyak düzeyi ne etkisi. Dr.Mithat Bıyıklı Uzmanlık tezi 2000

Hp(+) ve Hp(-) karaciğer sirozlu hastalarda Hp eradikasyonunun serum amonyak düzeyine etkisi NH3 micg/dl NH3 micg/dl Hiperamonyemik olgular Child B ve C evresindeki hastalar Karaciğer sirozlu hastalarda Hp eradikasyonunun serum amonyak düzeyi ne etkisi. Dr.Mithat Bıyıklı Uzmanlık tezi 2000

ve Hematolojik Hastalıklar

15 çalışmanın metaanalizi n=1555 Stasi R, Blood 2009 (%) ITP ve (%95 CI; %37,8-51,8) 15 çalışmanın metaanalizi n=1555 Stasi R, Blood 2009 (%95 CI;%31,8-53,9) Tedavi sonrasında Trb. Sayısındaki artış (%) (%95 CI;%34-70) 17 çalışmanın metaanalizi n=788 Francbini M. J antimicro Chemother,2008 (%95 CI;%28-65) Trb. >100.000

Hp ile infekte bireylerde ve sideropenik anemi Hp ile infekte bireylerde Fe eksikliği anemisi (OR:2.8)(CI:1.9-4.2) ve demir eksikliği (OR:1.4)(CI:1.16-1.65) riski artmaktadır. - Gastrointestinal kayıp ? - Absorpsiyon azalması? (Aklorhidri?, askorbikasit sekresyonunda azalma?) - Bakterinin Fe tüketmesi? (Gastrik laktoferrin düzeyinde artış?) Muhsen K.Helicobacter 2008 Choe YH.J Gastroenterol Hepatol 2003

- Düşük sosyoekonomik yapı - Kısa süreli emzirme (<4 ay) n=70, yaş aralığı 4-16, %70 Hp + - Düşük sosyoekonomik yapı - Kısa süreli emzirme (<4 ay) * * * (*) p<0.05 Süoglu OG. Pediatr Int 2007

ve koroner arter hastalığı

Non-inflamatuar faktörler Bakteriler H.Pylori M.Pneumonia H.influenza Non-inflamatuar faktörler Okside LDL-Kolesterol Diabet İnsülin direnci Hipertansiyon Reaktif oksijen bileşikleri Sitotoksinler (Cag A&Vac A) Proinflamatuar proteinler Sempatik sinir sistemi stimülasyonu Diğer nörohormonal faktörler Hiperhomosisteinemi Obezite Proinflamatuar sitokinlerin oluşumu(Sitokinler, CRP) Virüsler CMV HS EB Hepatit A HIV Kowalski M.J Physiol Pharmacol 2006

Epidemiyolojik deliller Koroner arter hastalığı & Ateroskleroz ve İnfeksiyonlar Infeksiyöz ajan Epidemiyolojik deliller Patolojik deliller Biyolojik deliller Hayvan deneyleri Klinik deliller Chlaymidia pneumonia İyi Çok iyi Olabilir CMV Nativ aterosklerotik hastalık Anjioplasti sonrasında restenoz Kalp transplantasyonu Zayıf Kötü Yok Periodontitis H.pylori yok Fong IW.CMAJ 2000

Koroner aterom plağında Hp spesifik DNA ve koroner arter hastalığı Koroner aterom plağında Hp spesifik DNA Aterom plağında Hp DNA bulunan hastalar Francbini M. J antimicro Chemother,2008

Koroner arter hastalığında (KAH) Hp serolojisi ve koroner arter hastalığı * * % Seropozitivite (*) p<0.05 Koroner arter hastalığında (KAH) Hp serolojisi Kowalski M.J Physiol Pharmacol 2001 * * % Daralma Koroner anjioplasti sonrasındaki 6. ayda arter lümeninde daralma Kowalski M.J Physiol Pharmacol 2006

Volatil sülfür bileşikleri ve halitosis Cysteine + Methionine Hydrogen sulfide Methyl mercaptan Volatil sülfür bileşikleri Halitosisli bireylerde Hp + sıklığı artmıştır . (%57 vs %18, n=50) (%87 vs %2,6,n=124) (p<0.001) Hp + halitosisli hastalarda Hp eradikasyonu sonrasında hastaların önemli bir kısmında (%50-90) halitosis yakınması kaybolmaktadır (n=18). Hp + NUD de halitosis yakınması eradikasyon tedavisi sonrasında anlamlı ölçüde azalmaktadır. Hp ye özgü koku ?? Serin E. Eur J Intern Med.2003 Adler I. Helicobacter. 2005 Katsinelos P.Med Princ Pract. 2007 Chen X. Shanghai Kou Qiang Yi Xue. 2007

+ ? ve halitosis Üst ve alt solunum yolları hastalıkları KBB ile ilgili problemler Ağız, diş ve dişeti problemleri Metabolik hastalıklar Baharatlı gıdalarla beslenme ve sigara alışkanlığı Gastrik retansiyon, malignite, anasidite vb. Hayır Evet Hp eradikasyonu Sebebe yönelik tedavi + ? Yeterli yanıt yok