MEDİKAL TEDAVİYE YANITSIZ OLGULARIN YÖNETİMİ Dr. Yusuf ÜSTÜN

AŞIRI AKTİF MESANE Üriner trakt enfeksiyonu veya açık bir patoloji olmadan Üriner urgency, Frequency ve Noktüri Urge üriner inkontinans +/- Semptom Kompleksi

% 30’unda alternatif tedavi gerekmekte AAM TEDAVİ Standart Tedavi Konservatif tedavi Antikolinerjikler Kombinasyonu Yan etkiler Uzun süreli ilaç kullanım Yanıtsızlık Davranış tedavisi % 30’unda alternatif tedavi gerekmekte

Elektrik stimülasyonu iyi bir seçenek AAM TEDAVİ Antikolinerjikler > Plasebo Antikolinerjikler > Mesane Eğitimi Antikolinerjik + M. Eğitimi > m. Eğitimi Refrakter olgularda Elektrik stimülasyonu iyi bir seçenek (Az çalışma var) Cochrane Database of Systematic Reviews 2012; 12: CD003193

ANTİKOLİNERJİK TEDAVİYE YANITSIZLIK Sekonder veya tersiyer merkeze refere Davranış tedavisinin daha yoğun uygulanımı İlacın değiştirilmesi, dozunun artırılması Tedaviye nöromodülasyon (PTSU) eklenmesi SONUÇ (-) *İntravezikal botulinum toksin *Sakral nöromodülasyon *Detrusor myomektomi Aşırı aktif mesanenin tedavisi syup-up tedavi şeklinde olup minimal invaziv yaklaşımdan invaziv tedaviler doğru gerçekleştirilmektedir. Konservatif tedaviye rezistan olgularda nöromodulasyon ileri invaziv yaklaşımlardan önce önemli ve etkili bir tedavi seçeneğidir. Önemli bir nokta nöromodulasyon öncesi özellikle sakral uygulamadan önce ürodinamik değerlendirme ile detrusor overaktivitesinin kesin olarak saptanmasının önerilmesidir. Ancak bir diğer yaklaşıma göre özellikle non-invaziv tipleri ampirik olarak uygulanabilir. Hatta bu güne kadar ilk tedavi seçeneği olarak antikolinerjiklerle birlikte veya tek başına uygulanımını irdeleyen klinik çalışmaların yokluğunu bir eksiklik olarak yorumlayan yaklaşımda mevcuttur. Nöromodülasyonda SANS sakral nöromodulasyondan önce test amaçlı olarak da önerilebilir. Robinson D et al. Maturitas 2013;75:101-4

BOTULİNUM TOKSİN Cl. Botulinum  Nörotoksin Etki mekanizması net değil Ürotelyumdan ACh, ATP ve substans-P salınım  (AAM’ye yol açan intrinsik ve spinal reflekslere aracılık eden) Nörom NM kavşakta Ach salınım inhibisyonu Detrusör paralizisi ve kemodenervasyona C-lif afferent aksiyonu ile urgency hissinde 

BOTULİNUM TOXİN En sık kullanılan Botulinum toxin tip A Botulinum toxin type B (Myobloc) Sx azalmasında etkin olsa da etki süresi kısa Aynı serotipe sahip olsalar da doz, etkinlik, etki süresi ve güvenlik profili farklı 1 U botox, 1U dysporttan 3 kat etkin İntravesikal 30 mg %2 lidokain ile LA Sistoskop ile submukozal alana 10-30 enjeksiyon

Botulinum neurotoxin type A Multisentrik, çift kör RKÇ 313 hasta, 12 hf, 50, 100, 150, 200, veya 300U BOTOX veya plasebo ≥ 100U doz gruplarında uzun süreli primer ve sekonder etkinlik gözlenmiş Doz-yanıt eğrileri değerlendirildiğinde ≥ 150U klinik iyileşmeye en az 1 katkı yapmış QoL iyileşmeyi yansıtmakta Doz bağımlı PVR ve aralıklı kateterizasyon kullanımı  Plasebodan farklı yan etki: İYE ve retansiyon Dmochowski R, et al. J Urol 2010; 18:2416–2422

BOTULİNUM TOXİN Standardize edilmiş doz şeması yok Kısa dönem etkinlik için onabotulinum toxin A İdiopatik DO’de 100 U PVR ve Sx iyleşmesi açısından Nörojenik DO’de 200 U Doz bağımlı işeme zorluğu riski 50 ünite için % 8.9 300 ünite için % 25.5 Mevcut kanıtlar

BOTULİNUM TOXİN Etkisi 3 – 12 ay sürebilir Refrakter AAM’de başarı:  % 70 Uzun vadeli sonuçlar için kanıt yok FDA onayı  şubat 2013 SGK ödemesi ? Tekrarlayan enjeksiyonlar Etkinlik ve komplikasyonlar ile ilgili çalışma az Eldeki veriler  güvenli ve efektif Jamursaria LH, Dmochowski RR. Expert Opin Biol Ther 2014;14:721-7

KOMPLİKASYONLAR Retansiyon ve/veya PVR (%21) Hematüri (% 6-10) Doz bağımlı Hematüri (% 6-10) Enfeksiyon (% 7-22) Anestezi gerektirecek mesane ağrısı Nadiren kas güçsüzlüğü

NÖROMODÜLASYON KUTANÖZ SANTRAL PERİFERAL Nöromodulasyonun spinal kord- mesane aksı seviyesinde mi yoksa spinal kord ponsu içeren daha üst seviyede mi gerçekleştiği tam olarak bilinmememektedir. M. Spinalisde tam veya tama yakın iletim kaybı olan olgularda nöromodulasyonun etki etmemesi üst merkezlerin nöromodulasyon için gerekli olduğunu göstermektedir. Nöromodulasyon internöronal mekanizmaların supresyonu ile afferent sinirlerin uyarımı ile gerçekleşen refleksleri inhibe etmekte, ancak supraspinal uyarımlarla aktiflenen istekli idrar yapma işlevine belirgin bir inhibitör etki oluşturmamaktadır. Efferent etki içermemesi idrar retansiyonuna neden olmamasına bilakis onda kullanılmasına yol açar

NÖROMODÜLASYON Spinal kord içindeki miksiyon refleks yollarını resetler veya aktive eder Refleks yolların inhibisyonu Disfonksiyonel miksiyon ve üriner retansiyonu da düzeltebilir Daneshgari F, Int Braz J Urol 2006

DO & NÖROMODÜLASYON TENS Mesane preganglionik nöronlarının direkt inhibisyonu ve miksiyon refleksinin aferent bacağının inhibisyonu TENS SSS’nde endorfin seviyesini  detrüsör kontraksiyon inhibisyonu

KUTANÖZ NÖROMODÜLASYON Yüzeyel elektrodlar (TENS) ile PTSU Mesane ve pelvik taban ile aynı spinal segment orjinli mikst sensori-motor sinir PTSU Somatik, sakral ve lomber aferentlerin depolarizasyonu Mesane aktivite inhibisyonu Price N, Maturitas 2010

PERİFERAL NÖROMODÜLASYON Perkütan Tibial Sinir Uyarımı Daha az invaziv retrograd periferal S3 stimülasyon Stoller ML. Eur Urol 1999; 35:132 İç malleol 3 cm üstüne tek kullanımlık 34-gauge iğne Yüzey elektrodu ayak arkına 9-V alternatif akım üreten jeneratör 20 Hz frekansla, 200 µsn puls süresinde 0,5-10 mA akım 12 hf, 30 dk seans tibial sinir uyarılır Stoller Afferent Nerve Stimulation System Literatürde; 4 hf-12 seans kısa program da tanımlanmış

PERKÜTAN TİBİAL SİNİR UYARIMI PTSU vs tolterodin, multisentrik RKÇ Benzer etkinlik PTSU iyi tolere edilen tolterodine benzer objektif düzelme sağlayan Peters KM et al. J Urol 1999; 182: 1055-61 Farmakoterapi ile karşılaştırıldığında Objektif olarak güvenilir ve efektif Metaanaliz Subjektif başarı % 61.4 (%95 CI 57.5–71.8) Objektif başarı % 60.6 (%95 CI 49.2–74.7) Burton C, et al. Neurourol Urodyn 2012;31:1206–16

Urgent® PC Neuromodulation System Uzun Dönem Sonuç 50 hasta çift kör RKÇ, 12 hf PTSU SUmiT (Sham Effectiveness in Treatment of OAB Symptoms) STEP (Sustained Therapeutic Effects of PTNS) 29 hasta tamamlamış, 36 ay takip Sx ve QoL-Q 3 ayda bir, 3 gün işeme günlüğü 14 hf protokol sonrası median 1.1 tdv/ay 3 yılda Sx orta ve sıkı iyileşme % 77 QoL parametreleri iyileşmiş 1 hasta iğne yerinde kanama 3 yıllık takipte etkili ve güvenilir Peters KM, et al J Urol. 2013;189:2194-201

PERKÜTAN TİBİAL SİNİR UYARIMI Avantajı; uygulama özel bir eğitim ve ekipman gerektirmemekte En önemli dezavantaj; 6-12 hf içinde Sx’larda kötüleşme tekrar stimülasyona ihtiyaç 12 ayın üzerinde etkinliği değerlendiren çok az sayıda çalışma mevcut AAM Sx kontrol etmede ayda 1.3 PTSS güvenli, sürdürülebilir ve uzun dönem kabul edilebilir bir tedavi olarak sunulmaktadır Peters KM, et al. Neurourol Urodyn. 2013 Jan;32(1):24-9 Heidi FA et al. Neurourol. Urodynam.2013;32:206-214

SANTRAL NÖROMODÜLASYON Sakral Sinir Uyarımı FDA onayı 1997 Mekanizma net değil Sakral sinir köklerinin elektrik uyarımı Pelvik taban, mesane ve çıkış arasındaki afferent ve efferent nöral refleks yolağını modüle etmekte Starkman JS et al. Rev Urol 2010; 12:e97–e110

YÜZEYEL SAKRAL ELEKTRİK UYARIMI Sakral refleks yolun uyarımı mesane refleks davranışını inhibe etmek için kullanılır Yüzeyel elektrodlar S2 ve S4 posterior sakral foramenlere yerleştirilir Hagstroem S, The Journal of Urology 2009

SAKRAL SİNİR UYARIMI S3 sinir kökünü stimüle etmek için cerrahi olarak implante edilen kurşun ve jeneratör kullanılmakta Afferent sinir liflerinin stimülasyonu işeme ve dolum aşamasında refleks yolların modülasyonunu sağlamakta Spinal kordtaki işeme refleks yolağındaki somatik afferent lifleri aktive veya reset ettiği düşünülmekte Oerlemans DJ, et al Neurourol Urodyn 2008;27:28–33

FDA-onaylı PNS InterStim® Sakral bütünlüğü kurmak için test iğnesi LAA 3. sakral foramene yerleştirilir. Noblett. Sacral nerve stimulation review. Am J Obstet Gynecol 2014

SAKRAL SİNİR UYARIMI 4-14 günlük bir ev değerlendirme aşaması 2 aşamalı teknik Kalıcı implant takılmadan geçici implantın göçü veya başarısızlığını değerlendirmek için 3-4 hf eksternal uyarıcı ile hastanın semptomları >% 50 düzeliyorsa kalıcı jeneratör yerleştirilmekte 40 çalışmada başarı > % 50 (klinik sx iyileşme) Metaanaliz Tek aşamalı teknikte Başarı % 21 – 48 Çift aşamalı teknikte Başarı % 75 – 80 Monga AK, et al International Urogynecology Journal 2012;23:993–1005

SAKRAL SİNİR UYARIMI Uzun dönem sonuç 53 ay takip % 64 başarı (sx en az %50 düzelme) (İnkontinans atağı, ped kullanımı, işeme sıklığı, işeme miktarı) 1 hasta implant kayması % 33 hasta yan etki Marcelissen TAT et al. J Urol 2010; 184:1997-2000 Aynı grup, anket yoluyla daha uzun dönem sonuç 275 postaya % 75 yanıt % 90 memnuniyet % 56 yan etki (internal stimülatör alanında ağrı) Ancak bunların % 89’u ek tedavi talebi yok Eşlik eden dışkılama problemi % 47 azalmış Leong RK, et al J Urol 2011; 185:588–92 tekrar cerrahi

medtronic

SSU’nın Pudendal Sinir Fonksiyonu ve Seksüel Fonksiyona Etkisi ? 31 kadın, kalıcı implant, Başarı: % 73.5 6. hf PISQ-12, PFDI-20 ve PFIQ-7 skorlarında iyileşme SSU  seksüel fonksiyonda iyileşme QoL iyileşme (üriner ve kolorektal fonksiyon) Parnell BA et al. Neurourol Urodyn 2014; doi: 10.1002/nau.22579

REKONSTRÜKTİF CERRAHİ Augmentasyon Sistoplastisi SON SEÇENEK ! REKONSTRÜKTİF CERRAHİ Augmentasyon Sistoplastisi Üriner Diversiyon

Augmentasyon Sistoplastisi Mesaneyi büyütmek için GI segment kullanımı İleosistoplasti en popüleri Biers SM, et al BJU International 2011;109:1280–93 Augmentasyon sırasında konkomitan mesane boynu kapatılan hastalarda kontinan bir kateterizasyon kanalı oluşturulmalıdır Sajadi KP, Current Urology Reports 2012;13:389–93

AUGMENTASYON SİSTOPLASTİSİ Kısa ve uzun dönem postop komplikasyonlar hakkında bilgilendirme ve onam Düzenli kateter gereksinimi (%39) Reküren İYE (%16) Mukus birikimi, taş oluşumu (%15) Mesane perforasyonu (%13) Barsak rahatsızlığı ve karsinogenez (%1.2) Robinson D et al. Maturitas 2013;75:101-4

Seromuscular enterocystoplasty Buson H et al. Urology 1994;44:745

REKONSTRÜKTİF CERRAHİ OTOAUGMENTASYON Morbiditeyi ↓ Detrusör myotomi veya myomektomi Kapasite ve kompliansı  için  basınçlı mesane divertikülü oluşturulmakta Avantajı GI cerrahi gerektirmemesi Kısa operasyon süresi Dezavantajı Etkinlik ve devamlılık < AS Gelecekte otolog ürotelyal ve düz kas hc kullanımı Cartwright PC, Snow BW. Journal of Urology 1989;142:505–8 Robinson D et al. Maturitas 2013;75:101-4

RECONSTRUCTİVE SURGERY Supravezikal Üriner Diversiyon Alternatif cerrahi Üreteroileal conduit en sık inkontinan diversiyon Genel konsensus diversiyon sırasında mümkünse sistektomi yapılmasıdır Mesane bırakıldığında komplikasyon % 80 çıkarıldığında % 25

Nörokinin-1 Reseptör Antagonisti Taşikininli afferent sinirler  detrusör kontraksiyonu Hayvan modellerinde NK antagonistleri  DO  Randomize çift kör, serlopitant (0.25 mg, 1 mg or 4 mg), Tolterodine veya plasebo grupları 8hf tdv 0.25 mg ve 4 mg serlopitant işeme sayısını , 1mg plasebodan farksız Tolterodine grubunda işeme sayısı, U/UI epizotları daha az Serlopitant, Tolterodin’e göre daha az ağız kuruluğu Serlopitant etkin ve güvenilir Serlopitant multimodal yaklaşımın bir parçası olabilir Frenkl TL et al J Urol 2010; 184:616-22

UZUN DÖNEM KATETERİZASYON Tüm yöntemler denenmiş ve başarısızsa Uzun süreli kateterizasyon Suprapubik Transüretral Hastaların ihtiyaç ve beklentilerine göre şekillendirilmelidir Bu zorlu grupta veriler sınırlı Niël-Weise BS, Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;8:CD4201

Başa Çıkma Mekanizmaları Erişilebilir tuvalet veya oturaklı iskemle yaşam kalitesini düzeltebilir Basit önlemler tavsiye edilebilir Az katmanlı gevşek giyim Hafif, kaygan, kolay yıkanabilir, koku tutmayan çamaşır Niël-Weise BS, Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;8:CD4201

SONUÇ Antikolinerjiklere yanıtsız kadınlar İntravesikal Botulinum toksini İşeme disfonksiyonu ve tekrarlayan enjeksiyon gereksinimi konusunda hastalar uyarılmalıdır Nöromodülasyon Periferal, santral veya kutanöz Son seçenek rekonstrüktif cerrahi

Yürü derler yürü derler Açlığa yürü derler Kara elmas tabut olmuş Gerekirse ölün derler KALBİMİZ SOMADA MADENDE…

TRANSKUTANÖZ ELEKTRİKSEL SİNİR UYARIMI TENS çocuklarda AAMde kullanılmakta İAAM de etkinlik; karşılaştırmasız küçük çalışmalarda gösterilmiş Farklı sürede ve alanlara uygulama 12 hf evde TENS günde 2 defa 20 dk vajinal elektrot ile güvenli ve etkili bulunmuş Tellenbach M, et al World J Urol. 2013;31:1205-10 Randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var

DORSAL GENİTAL SİNİR UYARIMI DGS pudental sinirin bir parçası ve çok yüzeyel Nörojenik AAM’de DGS uyarımı Mesane kontraksiyon inhibisyonu Mesane kapasitesi  İdiopatik AAM’de perkütan DGS uyarımı 21 kadın, ort yaş: 52,7 Lokal anestezi klitoris ile pubik kemik arasına yerleş DGS test edilip yerleştirilmekte 1 hf evde tdv sonrası % 47 inkontinas epizotları % ≥50  Yan etki % 33 Local deri reaksiyonu ve elektrot sahasında rahatsızlık Goldman HB et al. Neurourol Urodyn. 2008;27:499-503