Günümüzde menopoza yaklaşım Prof Dr Serdar Özşener Ege Ü Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

Perimenopoz Tanım Genellikle 40 yaş civarında başlar Düzensiz vaginal kanamalar tipiktir Son adet kanamasından sonraki bir yılı kapsayan dönemdir

Perimenopoz-Menopoz Tanı Öz değerlendirme Semptomlar Öz ve soy geçmişi, tıbbi hastalıklar Fizik bulgular Labaratuvar testleri ≥ 45 y, 1 yıl amenore, teste gerek yok 40-45 yaş FSH, LH, E, TSH, Prolaktin (OK veya P kullanıyorsa test yapılmamalıdır ) Progesteron çekilme kanaması olduğu sürece Estrojen tedavisine gerek yoktur

FSH; 17 β Estradiol-Perimenopoz İlk Bulgu FSH Ovulasyon Defekti Polimenore FSH - N veya hafif yüksek E - yüksek P - düşük Overlie I at al: Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:642-7

17 β Estradiol ve Progesteron perimenopoz Oligoanovulasyon FSH - yüksek E – N veya düşük P - düşük İkinci bulgu Progesteron ↓ Premenopoz Perimenopoz Postmenopoz Progesteron 100% 17ß-Estradiol 50

Menopoz Menopoz; son menstrüel kanama 40 yaşından önce menopoz; POF Menapoz tanısı genellikle 12 aylık amenore periyodundan sonra geriye dönük olarak konabilir Amenore FSH çok yüksek E / P düşük

Batı ülkelerinde ortalama menopoz yaşı 51 yaş (45 - 56 yaşlar) 47 yaş Türkiye Yaş (yıl) Morabia A at al: Am J Epidemiol 1998;148:1195-205

Kadın hayatının evreleri; Estrojen düzeyleri

Pre-Postmenopoz Estrojen Dengesizliği

Estrojen Progesteron Endometrium’u büyütüp kalınlaştırarak gebelik için hazırlar Vücutta yağ depolanması ve kilo alma Vücutta su tutar Kemik yıkımını azaltır Meme dokusunda çoğalma ve büyüme Pıhtılaşmayı artırır LDL/HDL dengesini olumlu yönde etkiler. Özellikle kalp damarlarında genişleme, endotel üzerine olumlu etki Aşırı etkisinde depresyona yol açar Bu tabakanın kalınlaşmasını kontrol eder, aşırı büyümeyi engeller Yağ yakımını uyarır Doğal bir diüretiktir Kemik yapımını uyarır Kontrol eder ve engeller Kontrol eder Endotel üzerinde olumlu etki Anti-depresan ve anksiyolitik etki, uykuya yardımcıdır

Estrojen-Progesteron Endometrium E1SO4 (Estron Sülfat) depo formu progesteron E1 E2 sülfotransferaz ve 17ß HSD aktive eder, estron’u depo formunda tutar sülfataz

Östrojen Kaybının Sonuçları Sıcak basması Yakınmalar Uykusuzluk (erken dönemde) İrritabilite Duygu durum bozukluğu Fiziksel değişiklikler Vajinal atrofi (orta dönemde) Stress üriner inkontinans Deri atrofisi Hastalıklar Osteoporoz (geç dönemde) Kardiyovasküler hastalık Alzheimer tipi demans

Climacteric Complaints Related to Menstrual Status (% of Women) Percentage Cross-sectional survey of 6,678 women given questionnaire on climacteric complaints. All rates significantly different between pre- and postmenopause. * Indications for HT Maartens LW, et al. Fam Pract. 2001;18:189-94.

WHI (˂2002 ) ~26 000 postmenopozal kadın 50-79 (ort: 63) yaş EPT; 0.625 mg KEE+2.5 mg MPA (8506 hasta), plasebo (8102 hasta) ET ; 0.625 mg KEE Kronik hastalıkların önlenmesi (osteoporoz, KVH, alzheimer ) (50-59 y; 8832, 60-69 y; 12 362, 70-79y;6153 ˂ 10 yıl:7137, 10-19 yıl; 8988, ˃20; 8203 )

WHI 2002 yılında EPT durduruldu 2004 yılında ET durduruldu Meme Kanseri KVH İnme, Pulmoner Emboli (PE)’de artış İyilik hissi, mental sağlık, depresyon, uyku ve libido düzelme yok, ayrıca idrar kaçırma artmış Aynı tarihde ABD’de 6 milyon kadın CEE+MPA kullanıyor 2004 yılında ET durduruldu İnme riskinde artmaya karşın, KVH azalma olmaması Meme Kanserinde önemsiz azalma

WHI (2002-2016) EPT Sadece E 50-59 yaş grubu Tüm yaş gruplarında KVH ve Meme Kanseri riskinde (E uyarılı apopitoz artışı) artış Erken post-menopoz (geç PM kıyasla) KVH riski daha düşük, Meme Kanseri riski daha yüksek (Hc’de E bağımlı replikasyon devam ediyor) Sadece E 50-59 yaş grubu KVH tüm nedenli mortalite ve global index yarar İnme’de artış Meme Kanseri farksız

Kardiovasküler sistem, meme ve akciğer kanserine bağlı ölüm Age-related death rates Phillips KA, et al. NEJM 1999;340-143.

Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women (Review) Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 10;(3):CD002229. doi: 10.1002/14651858.CD002229.pub4 Boardman HM1 Hartley L Hartley L, Eisinga A Hartley L, Eisinga A, Main C Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X, Gabriel Sanchez R Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X, Gabriel Sanchez R, Knight KVH en sık ölüm nedeni 19 RCT, 40 410 PM kadın ort y:60 Primer / sekonder koruma amaçlı verilmez Genel mortalite, KVS ölüm, non-fatal MI, anjina, revaskülarizasyon koruyucu değil İnme ( 6 / 1000, 4 yıl takip), VTE ( 8 / 1000, 6 yıl takip), PE ( 4/1000 , 3 yıl takip) Menopoz sonrası ilk 10 yılda HRT; Mortalite RR:0.70 (0.52-0.95), KVH ölüm, non-fatal MI, RR 0.52 (0.29-0.96) düşük VTE (RR 1.74, (1.11-2.73) yüksek 10 yıldan sonra HRT; inme RR 1.21, (1.06-1.38) ve VTE RR 1.96, (1.37 to 2.80) risk artmış EPT – hafif risk artışı veya risk aynı ET – hafif RR azalması veya RR aynı Yüksek KVH riski olanlarda RR yüksek Farklı östrojen, Progestagen (progesteron ?) preparatları, farklı süre, doz ve veriliş yolu ( ör: deri patch ve kremler )

Osteoporoz Tanımı Normal kemik Osteoporoz Osteoporoz hastayı artan kırık riskine maruz bırakacak düzeyde kemik gücünde azalma ile ortaya çıkan bir iskelet bozukluğudur. Kemik gücü kemik yoğunluğu ve kemik kalitesinin bileşimini yansıtır NIH Konsensus Konferansı 2001 Pik kemik kütlesinin kadınlarda daha az olması, Menapozda gelişen hipo-östrojenik ortama bağlı kemik kaybında hızlanmaya bağlıdır Normal kemik Osteoporoz NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95

Endojen E2 <5 pg/mL Olan Postmenopozal Kadınlarda Kırık Riski E2 seviyesi Daha Yüksek Olanlara Göre Daha YÜKSEKTİR! Yaş > 65, sonradan kalça kırığı olan 133 kadın sonradan vertebra kırığı olan 138 kadın Aynı kohorttan alınan 359 kontrol Bazal serum hormon seviyelerine bakıldı Cummings SR, N Engl J Med. 1998

WHI, 2002 (E+P Çalışması) 5.2 yıl sonra Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA, 2002

WHI, 2004 (E Çalışması) WHI Steering Committee, JAMA. 2004

Genitoüriner sendrom 1.Sheryl Kingsberg, PhD, and Michael Krychman, MD: Mitigating the impact of genitourinary syndrome of menopause on sexuality OBG Management | May 2016 obgmanagement.com 2.David J. Portman, MD,1 Margery L.S. Gass MD, NCMP,2 : on behalf of the Vulvovaginal Atrophy Terminology Consensus Conference Panel : Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women_s Sexual Health and The North American Menopause Society, Menopause, Vol. 21, No. 10, 2014

Lokal Estrojen preparatları Estriol (E 3) 0.5 mg/1 mg/ hergün/1-3 hf Estriol vaginal krem Takiben hf/2-3 gün 4 hf

Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women (Review) DVT/PE 19 RCT – 40 410 PM kadın DVT [RR 1.92 (1.36 – 2.69 )] [+8 / 1000 (NNTH: 118] PE [RR 1.81 (1.32 – 2.48 )] [+4 / 1000 (NNTH: 242] İlk yıl RR en yüksek (yüksek BMI); tedavi süresince risk devam PO vs. TD = VTE riski daha yüksek VTE ˂10 yıl PM ; [RR 1.74 (1.11 – 2.73 )] ˃ 10 yıl PM ; [RR 1.96 (1.37 – 2.80 )] Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 10;(3):CD002229. doi: 10.1002/14651858.CD002229.pub4 Boardman HM1 Hartley L Hartley L, Eisinga A Hartley L, Eisinga A, Main C Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X, Gabriel Sanchez R Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X, Gabriel Sanchez R, Knight

Tip 2 DM-Metabolik Sendrom DM; sıklığı % 3-7, ilerleyen yaş ile birlikte daha yüksek WHI; CEE+MPA kullananlarda %19, CEE %14 görülme sıklığında azalma, tedavi bırakıldığında tersine dönüş Kohort çalışmalarda HRT ile Tip 2 DM azalma Menopoz; abdominal yağlanma artış, insülin direnci Bu amaç için tedavi önerilmemektedir Diabetologia 2004;47:1175-1187 Menopause, Vol. 24, No. 7, 2017

Mood, Depresyon, Kognitif Bozukluk ˃65 yaş 1:3 ölüm nedeni Kognitif fonksiyonlar,demans; önlenmesi ve tedavi için HRT önerilmemektedir Cerrahi menopoz sonrası E pozitif katkısı olabilir Erken doğal postmenopoz sonrası HRT yararı gösterilememiştir Sınırlı sayıda gözlemsel çalışmada Alzheimer hastalığının önlenmesinde yararlı ? Progestin ? ( Progesteron ) duygu durum bozukluğunda yararlı olabilir Whitmer RA et al, 2011 Shao H et al,2012 Jamshed N et al, 2014

POF / Erken menopoz POF ˂ 40, Erken menopoz 40 – 45 yaş 4-6 hafta ara ile en az 2 örnekte yüksek FSH VMS, osteopeni/osteoporoz, VVA, mood değişikliği, KVH, demans, inme, parkinson, oftalmik bozukluk ve mortalite de artış Doğal menopoz yaşına kadar EPT Tao XY, Zuo AZ, Wang JQ, Tao FB. Effects of primary ovarian insufficiency and early natural menopause on mortality: a meta-analysis. Climacteric 2016;19:27-36 Kovanci E, Schutt AK. Premature ovarian failure: clinical presentation and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 2015;42:153-161. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric 2015;18:483-491

Meme kanseri için risk faktörleri Relatif Risk İlk gebelik (> 30 yaş) VKİ (>30 kg/m2) Üniversite mezunu olmak Alkol alımı (>5 g/gün) Geç menopoz HT (şu anda alıyor) 1,48 1.36 1,16 1,14 (5 yıl) 1.24* Erken yaşta doğum / emzirme / spor / koruyucu EPT ; risk artışı (Rosouw et al,2003, Beral et al, 2003) ET; önemsiz risk azalması (anlamlı değil) (Anderson et al, 2004,2012) *Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2003;289:3243-3253.

Dokuya özgün E kompleksi - TSEC Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM in bu yöndeki etkisini önlemek SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını devreden çıkarmak Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan etkilerini en aza indirgemek Tissue selective estrogen complex (TSEC): a review James H. Pickar, MD,1 Matthieu Boucher, PhD,2 and Diana Morgenstern, MD, FACP; Menopause, Vol. 25, No. 9, 2018

Dokuya özgün E kompleksi - TSEC CEE (0,45 mg) & SERM bazodoxifene (BZA-20mg) VTE,DVT, PE, retinal ven trombozu, (˂1 / 1000) Osteoporoz / lipid metabolizması olumlu etki Meme / endometrium güvenliği Menoraji / meme hassasiyeti / bulantı / hisutismus / baş dönmesi / fazla kilo sorunu / siklik depresyon Uzun dönem veriler yetersiz Palacios S et al, 2015 ; Mc Clung MR , 2015

2017 Menopoz The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society Menopause, Vol. 24, No. 7, 2017 En düşük doz, en kısa süre, ≥ 60 yaşta asla verme – GEÇERSİZ Uygun doz, uygun süre, uygun rejim, uygun verilme yolu – GEÇERLİ 50-59 yaş arası, menopozdan sonraki 10 yıl içinde ≥ 60 yaş – HRT devamı için ayrıntılı danışma (en düşük E / P dozu/TSEC/ TD ) KİME ? ( FDA Önerileri ) Vazomotor semptomlar Kemik kaybı önlenmesi Hipoestrojenizm (Hipogonadizm / cerrahi menopoz / POF) Genito-üriner semptomlar/Vulva-vaginal atrofi ET ( uterus yok ) ? ET+P / BZA / LNG-IUS ? Alternatif-300 mg mg mikronize progesteron /gece sıcak basması /terleme/uykusuzluk Vaginal E – VVA