Baş-Boyun Kanserlerinde Yeni Moleküler Tedaviler Prof. Dr. Rasim Meral İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü 13 Ekim, 2018 - İstanbul

İçerik Baş – boyun kanseri (BBK) tedavisinin gelişimi ve immünoterapi 1 Yinelemiş ve metastatik BBK’lerinde immünoterapi 2 Lokal ileri BBK’lerinde immünoterapi 3 İmmünoterapi, radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonları 4

BBK’leri Tedavisinin Evrimi

İmmünoterapi ile BBK’lerinin tedavisi değişecek mi?

BBK’lerinde Evre ve Tedavi Erken Evre (I/II) – T1/T2N0 (%30 - %40) Definitif bir modalite ile tedavi (C veya RT) Orta Evre, Lokal İleri Non-Metastatik (III-IVB) – T3/4 veya N1-3 (%55 - %60) Standart multi-modal tedavi; Farklı fraksiyonasyon İleri Evre, Metastatik (IVC) – M1, (%5) Palyatif tedavi vs. Destek tedavi

BBK’ine Multi-Modal Tedavi Yaklaşımı Lokal İleri Hastalıkta Definitif Tedavi C + KT + RT 1. Cerrahisiz tedavi Inisyal KT, RT (gerekirse C; Boyun disseksiyonu, vb.) İndüksiyon veya konküran 2. İnisyal cerrahi yaklaşım Genellikle adjuvan tedavi (RT ± KT) gerekir

Postoperatif RT endikasyonları: Multipl nodal metastazlar, Bulky, invazif primer (T3-4), Kemik ve kartilaj invazyonu (T4), Lenfovasküler veya perinöral invazyon ve Yakın cerrahi sınır (<5mm). KRT endikasyonları: Pozitif cerrahi sınırlar ve Ekstra kapsüler ekstensiyon varlığı. Expert Panel on Radiation Oncology-Head and Neck, Salama, Oral Oncol. 2011

Orofarinks Kanseri Tedavi Sonuçlarında İyileşme GS son 50 yılda iyileşti. TNM AJCC artık uygun değil. (Risk faktörleri ile ilgili son bulgulara, HPV’nin etkisi gibi, dayanan yeni bir strateji gerekiyor. Risk faktörleri eskisi kadar kötü değil, ancak, önemsiz de değil.

OFK’nde risk faktörleri olarak HPV ve sigara içimi Düşük HPV+, hiç veya az sigara içenler (hastaların %50’si); 3y GS %93 Orta HPV+ + sigara içen + N2b-N3 HPV- + hiç veya az sigara içen + T2-3; 3y GS %70.8 Yüksek HPV- + çok veya az sigara içen + T4; 3y GS %46.3 Ang, NEJM, 2010

EGFR İnhibitörleri HPV+ BBK’nde Bonner Çalışması Çalışmalar HPV+ hastalarda daha az yoğun tedavileri araştırıyor OFK’inde cisplatin ile cetuximab’ın değiştirilerek benzer sağkalım fakat daha az toksisite elde edilmeye çalışılıyor. Lİ-BBK’nde cetuximab’ın etkisini araştıran Bonner çalışması, OFK’nin 5y sağkalım avantajı olan tek lokalizasyon olduğunu (HR – 0.68) ve deri toksisitesi dışında toksisitenin yalnız RT’ye kıyasla artmadığını gösterdi. Cetuximab’dan en çok yararlanan alt-gruplar: HPV+ profilli OFK, İleri N evresi, İyi PS ve Genç hastalardı. Bonner, Lancet Oncol, 2010

Evre III/IV HPV+ OFSHK’lerde RT ile birlikte cisp. vs. cet Evre III/IV HPV+ OFSHK’lerde RT ile birlikte cisp. vs. cet. çok sayıda faz III çalışmayla karşılaştırılmaktadır.

Programlanmış ölüm-1/Programlanmış ölüm ligand-1 (PD-1/PD-L1) immün kontrol noktası Son çalışmalar HPV-ilişkili tümörlerin antitümör immüniteye karşı PD-1/PD-L1 yolaklarını adaptif bir mekanizma olarak kullandığını araştırmaktadır. Bu yolaklar, immün yanıtı durduran immün kontrol noktalarıdır. PD-L1 ekspresyonunun HPV+ OFSHK’de sık olduğu gösterilmiştir.

Sigara içimiyle larinks ve ağız boşluğu kanserleri, HPV ile orofarinks ve hipofarinks kanserleri ilişkisi belirgindir. Cancer Genome Atlas Network. Nature, 2015;517:576-582.

HPV-İlişkili YEHBBK’nde PD-1/PD-L1 Yolağı ve İmmün Rezistans HPV+ tümörde CD8 varlığında PD-1’in yükseldiği (immün rezistans göstergesi) kanıtlanmıştır. Lyford-Pike S ve ark. Cancer Res. 2013, 73:1733-1741.

YEHBBK’inde İmmün Görünüm Skor Sağkalım HPV+ BBK’inde T-hücre infiltrasyonu, immün infiltrasyon, CD8+ T-hücre infiltrasyonu, Treg infiltrasyonu yüksektir ve Treg infiltrasyonu ve NK hücre infiltrasyonu yüksekliğinde sağkalım uzar. Mandal R ve ark. JCI Insight. 2016;1:e89829.

M2-Düzenlenmiş İmmün Yanıt Göstergesi İnsan Tümörlerinde Sonuçlarla İlgilidir HPV+ tümörlü hastalarda olduğu gibi, akciğer adenokarsinomu tanılı hastalarda da immün yanıt iyi olduğunda sağkalım süresi de daha uzundur. Kaneda MM ve ark. Nature. 2016;539:437-442.

YEHBBK’lerinde İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri FDA onaylı Pembrolizumab, anti-PD-1 (platinum içeren KT sırasında veya sonrasında yineleyen veya metastatik YEHBBK) Nivolumab, anti-PD-1 (platinum içeren KT sırasında veya sonrasında yineleyen veya metastatik YEHBBK) Faz 3 First-line çalışmalar: Yineleyen veya metastatik YEHBBK’lerinde nivolumab ve pembrolizumab (devam ediyor) Kombinasyon çalışmaları: Durvalumab (anti-PD-L1) Iplimumab, tremelimumab (anti-CTLA-4) Lokal ileri hastalıkta bir çok çalışma planlanıyor. Ferris RL, 2017

İmmünoterapiden Beklenti: Kaplan-Meier Eğrisi1 1Sharma P, Allison JP. Cell 2015;161:205-214.

KEYNOTE-02: Yineleyen/Metastatik YEHBBK’da Pembrolizumab Çalışması (Faz 2) Seiwert TY ve ark. Lancet Oncol. 2016;17:1956-965.

Başka Kanıtlar: KEYNOTE-055 (Faz 2) Cisp. Ve Cet Başka Kanıtlar: KEYNOTE-055 (Faz 2) Cisp. Ve Cet. Refrakter BBK’lerinde Pembrolizumab Yanıt Değerlendirmesi Tüm Hastalar (N = 171) No. % (%95 CI) HPV+ (n = 37) No. % (%95 CI) HPV- (n = 131) No. % (%95 CI) NYO 28 16 (11-23) 6 16 (6-32) 20 15 (10-23) TY 1 1 (0-3) 0 (0-10) 1 (0-4) KY 27 16 (11-22) 19 15 (9-22) SH 33 19 (14-26) 26 20 (13-28) PH 87 51 (43-59) 21 57 (40-73) 66 50 (42-59) Değerlendirilemeyen 4 2 (1-6) 3 (1-8) Veri olmayan 11 (7-17) 11 (3-25) 15 12 (7-18) Yineleyen/metastatik YEHBBK’inde platin-bazlı tedavi sonrası hastalık progresyonunda 2016 yılında FDA onayı aldı. Baumi T ve ark. J Clin Oncol. 2017;35:1542-1549.

Nivolumab 3mm/kg IV her 2 hf’da CheckMate 141: Yineleyen/Metastatik YEHBBK’nde Nivolumab Faz 3 Çalışması Çalışmaya alınma anahtar kriterleri: Y/M YEHBBK (ağız boşluğu, orofarinks, larinks veya hipofarinks) ECOG PS 0-1 Küratif tedaviye uygun değil Son platinumlu KT’den ≤6 ayda progresyon HPV durumu için p16 bakılmış olması Aktif SSS metastazı olmaması Önceki cetuximab tedavisine göre stratifikasyon yapılması RANDOMİZASYON Nivolumab 3mm/kg IV her 2 hf’da Araştırmacı seçimi Methotrexate 40mg/m2 hf’da Docetaxel 30 mg/m2 IV hf’da Cetuximab 400 mg/m2 bir kez, sonra 250 mg/m2 hf’da Randomizasyon: 360/360 Primer Sonlanım: GS Diğer Sonlanım Noktaları: PFS ORR Güvenlik DOR Biyomarkerlar QoL 2:1 Ferris RL ve ark. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867.

CheckMate 141: Güncellenmiş Genel Sağkalım Nivolumab (n = 240) Araştırmacı seçimi (n = 121) Ortanca GS, ay (%95 CI) 7.7 (5.7-8.8) 5.1 (4.0-6.2) HR (%95 CI; P 0.71 (0.55-0.90); .0048 Gillison M ve ark. American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2017 (ASCO 2017). Abstract 6019.

CheckMate 141: Tedaviye Bağlı Seçilmiş Yan Etkilera Olay Nivolumab (n = 236) HHB G n (%) G ¾ n (%) Araştırmacı seçimi (n = 111) HHB G n (%) G ¾ n (%) Deri 37 (15.7) 14 (12.6) 2 (1.8) Endokrin 18 (7.6) 1 (0.4) 1 (0.9) GİS 16 (6.8) 16 (14.4) Hepatik 5 (2.1) 2 (0.8) 4 (3.6) Pulmoner Hipersensitivite / infüzyon reaksiyonu 3 (1.3) Böbrek aSık izlem/müdahale gerektiren olası immünolojik etiyolojili yan etkiler. Ferris RL ve ark. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867.

CheckMate 141: PD-L1 Ekspresyonuna Göre Genel Sağkalım Tedavi Kolu Ortanca GS, ay (%95 CI) HR (%95 CI) Nivolumab (n = 88) 8.7 (5.7-9.1) 0.55 (0.36-0.83) AS (n = 61) 4.6 (3.8-5.8) Tedavi Kolu Ortanca GS, ay (%95 CI) HR (%95 CI) Nivolumab (n = 73) 5.7 (4.4-12.7) 0.89 (0.54-1.45) AS (n = 38) 5.8 (4.0-9.8) Ferris RL ve ark. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867.

CheckMate 141: p16 Durumuna Göre Genel Sağkalım Tedavi Kolu Ortanca GS, ay (%95 CI) HR (%95 CI) Nivolumab (n = 63) 9.1 (7.2-10.0) 0.56 (0.32-0.99) AS (n = 29) 4.4 (3.0-9.8) Tedavi Kolu Ortanca GS, ay (%95 CI) HR (%95 CI) Nivolumab (n = 50) 7.5 (3.0-NA) 0.73 (0.42-1.25) AS (n = 36) 5.8 (3.8-9.5) Ferris RL ve ark. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867.

Faz 3 KEYNOTE-040 Çalışması (NCT02252042) Çalışmaya alınma anahtar kriterleri: Ağız boşluğu, orofarinks, hipofarinks veya larinks YEHK Platinli tedaviden sonra Y/M YEHBBK veya 3-6 ay platin içeren multimodal tedavi sonraki 3-6 ay içinde yineleme veya progresyona ECOG PS 0 veya 1 Bilinen p16 durumu (orofarinks)b PD-L1 belirlenmesid için doku örneğic RANDOMİZASYON Pembrolizumab 200 mg IV 1x/3 hf 2 y Methotrexate 40 mg/m2 hfe veya Docetaxel 75 mg/m2 1x/3 hf veya Cetuximab 250 mg/m2 hff Stratifikasyon Faktörleri: ECOG PS (o vs 1), P16 durumub (pozitif veya negatif), PD-L1 TPSd (≥%50 vs <%50) Radyolojik progresif hastalar klinikleri stabil ise ≥4 hf tedaviye devam edebilir «Crossover»a izin verilmez aY/M YEHBBK için daha önce 2 tedavi ile sınırlı. bCINtec p16 Histoloji assay (Ventana) kullanılarak belirlenmiş; pozitiflik için eşik değer = %70. cYeni elde edilmiş olması tercih edilir. dPD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay (Agilent Technologies) kullanılarak belirlenmiş. TPS = tümör proporsiyon skoru = membranöz PD-L1 ekspresyonu gösteren tümör hücreleri %’si. eToksisite görülmezse haftada 60 mg/m2’ye yükseltilebilir. f400 mg/m2 yükleme dozunu takiben. Cohen EE ve ark. ESMO 2017. Abstract LBA45_PR.

ITT Populasyonda Genel Sağkalım1 PD-L1 Ekspresyonuna (CPS ≥1) göre GS: 12 ayda %40.1 vs 26.7 Ortanca 8.7 ay vs 7.1 ay HR = 0.75 ve P = .0078 (Yan etkiler: CheckMate 141’e benzer) Cohen EE ve ark. ESMO 2017. Abstract LBA45_PR.

Y/M BBK’lerinde Araştırılan İmmün Kombinasyonlar PD-1 inhibitör + Anti-KIR (NK hücrelerini aktive eder) KIR: Killer IgG-like Receptor Epacadostat (IDO1: Triptofan metabolizmasını durdurur) + Pembrolizumab ECHO-202 / KEYNOTE-037 (Faz 1-2) Durvalumab (SCORES Faz 1-2, KESTREL Faz 3), STAT3, CXCR2 KEYNOTE-048 (Faz 3): Y/M YEHBBK’nde Birinci-Seçim Pembrolizumab vs EXTREME Rejimi CheckMate 651 (Faz 3): Y/M YEHBBK’nde İlk-Seçim Nivolumab + Ipilimumab vs EXTREME Rejimi EXTREME: Cet + Cisp/Carbo + 5-FU

İmmünoterapi ve Radyoterapi: YEHBBK’lerinde Sinerjik Etkili Tedavi Modaliteleridir. Lokal ileri hastalıkta neden KTRT kombinasyonuna immünoterapi eklenmesi önerilmektedir?

PD-1 ekspresyonu yüksek olduğunda LRR↗ ve DSS↘. PD-1 Ekspresyonu C + PORT ile Tedavi Edilen HPV- Hastalarda LRR’ı Belirlemektedir1 PD-1 ekspresyonu yüksek olduğunda LRR↗ ve DSS↘. MDACC’dan 2 kohort (≈100’er hastalık) sonuçları RPPA: Reverse Phase Protein Array, TMA: Tissue Micro Array Skinner H ve ark. Clin Cancer Res. 2017;23:2713-2722.

Anti-PD-L1 Blokajı Radyasyon ile Sinerjiktir TUBO hücreleri TUBO hücreleri Tm hacmi Tm hacmi Gün Gün Abscopal etki (Işınlanmamış tm) Işınlanmış tm Anti-PD-1 veya anti-PD-L1 eklendiğinde tm büyümesinin yavaşlaması şeklinde bir RT ile sinerjizm görürsünüz. Burada abscopal etki de görülür. Bu etki CD8+T hücresi ile ilişkilidir. Eğer, CD8+T hücresi eksikse tümör büyümesindeki gecikme ortadan kalkar ve MDSCs redüksiyonu olmaz ve hücrede MDSCs↗. Radyasyonla kombinasyonu hipotezinin rasyoneli de budur. TUBO: Her2-neu transgenik farenin meme karsinomundan klonlanmış, metastaz yapmadığı kabul edilen hücre serisi MDSCs: Myeloid-derived suppressor cells Deng L ve ark. J Clin Invest 2014;124:687-695. (Chicago)

PD-1/PD-L1 Blokajı Fraksiyone RT ile Sinerjiktir RT, anti-PD-1 ve anti-PD-L1 ile sinerjik Fraksiyonasyon: 5x2 Gy Dovedi SJ ve ark. Cancer Res. 2014;74:5458-5468.

BBK’inde İmmün Kontrol Noktası Tedavisi İçin Yönlendirmeler Lokorejyonel ileri BBK Definitif KRT ile birlikte Postop. Yüksek-riskte KRT ile birlikte Cisplatine uygun olmayan veya yaşlı hastalarda yalnız RT (KT veya Cet. yerine) ile birlikte İyi-riskli hastalarda (KT veya Cet. yerine) yalnız RT ile birlikte Y/M hastalıkta SBRT ile birlikte Diğer nadir BBK’lerinde

Baş ve Boyun Kanserinde RT + İmmünoterapi Klinik Çalışmalarının Genel Görünümü Faz Evre Tedavi RT N Sıralama NCT.53 2R Met Nivolumab +/- SBRT SBRT 40 - NCT.88 Lİ Cet + RT vs Pembrolizumab + RT (unfit) 114 Eşzamanlı NCT.85 KRT + nivolumab (eşzamanlı vs ardışık) 44 Eşzamanlı vs Ardışık NCT.86 3R KRT +/- avelumab 640 NCT.87 KRT vs cet + avelumab + RT (fit) Cet RT +/- avelumab (unfit) 688 KRT +/- pembrolizumab 780 ACR’de bildirilen devam eden çalışmalar KRT’ye ek olarak Anti-PD-1 veya Anti-PD-L1 Clinicaltrials.gov’da 17 çalışma var: 2’si tamamlanmış, 10’u hasta alıyor, 5 planlanmakta 6 faz 1, 1 faz 1-2, 3 faz 2, 3 faz 2R, 3 faz 3 Le QT, 2017

RANDOMİZASYON RTOG 3504: Faz 1 Şema1 Definitif OK (p16+), Sig.>10p/y, eT2N2b-N3, T3-4N0-3), Sig.≤10p/y, eT4N0-3, T2-3N2c-3 Larinks K., hipofarinks K. Anti-PD-1 ile RT + Cisp/hf, Cisp/3 hf, Cet. ve yaşlı ve/veya düşkün hastalarda yalnız RT (IMRT) Evalumab ve Pembrolizumab ile benzer 3 büyük çalışma devam ediyor. RANDOMİZASYON 1. Nivolumab +Cisp./hf + 70 Gy 2. Nivolumab + Cisp./3hf + 70 Gy 3. Niv. + Cet. + 70 Gy 4. >70y, Zubrod 2, ≥G3 nöropati, ≥2 işitme kaybı, CrCL<50mL/d Niv. + 70 Gy 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/Show/NCT02764593. 2017.

60 Gy + Cisp./hf Postop. Faz 1 ve genişletilmiş kohort Yüksek-Riskli, HPV- YEHBBK’nde Adjuvan Cisplatin-IMRT ve Pembrolizumab (HN003)1 Postop. EIII-IV OK, hipofarinks veya veya p16- Orofarinks CS+ ECE M0 Zubrod 0-1 Faz 1 ve genişletilmiş kohort Pembrolizumab ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ 60 Gy + Cisp./hf Doz bulma kohort: 12; Doz arttırma kohort: 20 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/Show/NCT02775812. Bauman J, 2017.

HN004: NRG Faz 2/3 Çalışma1 RANDOMİZASYON Durvalumab 70 Gy Cet. Cisp. verilemeyenler (yaşlı ve düşkün hastalar) Toksisite fazla olursa Faz 1’e dönüştürülecek ve hasta sayısı sınırlanacak Tümör biyopsisi (PD-L1 testi) RANDOMİZASYON Durvalumab 70 Gy Cet. STRATİFİKASYON Evre T1-3N0-2b T4 veya N2c-3 Y ve PS ≥70, PS 0-1, komorbidite yok <70, PS 2, komorbidite p16 ve bölge p16+ OF P16- OF Lks, Hks, OK Primer sonlanım noktası: PS N = 444 (faz 2-3 ile faz 1 eklenmiş 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/Show/NCT03258554. 2017.

STRATİFİKASYON RANDOMİZASYOM Lokorejyonel Yineleyen veya İkinci Primer BBK’inde Pembrolizumab + SBRT vs Yalnız SBRT Faz 2 KEYSTROKE Çalışması (RTOG 3507)1 Uygunluk Önceki RT (>30 Gy) ile kesişme Hastalığın bir alada sınırlı kalması Deri tutulumu olmaması <180 karotis tutulumu Uzak met. olmaması RANDOMİZASYOM SBRT (40 Gy/5 fr) + pembrolizumab (200mg 1x/3 hf) Adjuvant pembrolizumab (1x/3 hf) 1 y SBRT (40 Gy/5 fr) yalnız Yinelemede pembrolizumab’a geç STRATİFİKASYON p16+ vs p16- Yineleme Yeniden ışınlama ± Anti-PD-L1 SBRT

Oligometastatik KHDAK’nde Konsolidatif Yalnız Lokal vs Sistemik Tedavi Rastlantısal Çalışması1 RANDOMİZASYON Doktor standart idame tedavisini veya izlemi seçer PD/toksisite LKT (cerrahi ± primer veya metastazlara RT)’yi dikkate al LKT (cerrahi ± primer veya metastazlara RT) Lokal Konsolidatif Tedavi PD İlk seçim sistemik tedaviden sonra ≤3 metastazı olan hastalar Yalnız bir hastaya lokal tedavi için cerrahi uygulandı 1. Aşama Hasta seçimi İlk seçim sistemik tedavi 2. Aşama Non-PD (Cerrahi ve RT yapılabilir) Metastatik Hastalık KT’den sonra randomizasyon (KT vs. Lokal konsalidatif tedavi) Gomez D ve ark. ASCO 2016. Özet 9004.)

Lokal Tedavi PFS’ı Anlamlı İyileştirmiştir1 Sonuçlar Ortanca GS’a ulaşılmadı. PFS, SBRT ile 4 aydan 12 aya çıkıyor. Eksploratuar incelemeler lokal tedavinin yeni bölgesel başarısızlıklara kadar geçen süreyi uzattığını gösterdi. Soru: İmmünoterapiyle bu arttırılabilir mi? Ac ca’lerinde ve MM’larda Thomas Jefferson ve MSK’nin immünoterapi + SBRT çalışmalarının sonuçlanması bekleniyor. Bu çalışmaların abscopal etki ve fraksiyon ilişkisine de açıklık getirmeleri umuluyor. DACC Gomez D ve ark. ASCO 2016. Özet 9004.), MDACC, Lancet Oncology’de yayınlanacak. e

İmmün-İlişkili Yan Etkiler Karaciğer Otoimmün hepatit, ALT/AST yükselmesi Böbrekler Nefrit, renal yetmezlik Deri Makulopapiller döküntü, kaşıntı Endokrin Hipofizit, tiroidit, tip 1 DM Solunum Pnömoni Sindirim Kolit, ishal Nöromüsküler Periferik duysal nöropati

Metastatik BBK’inin PD-1 Tedavisiyle, Tedavi-İlişkili Seçilmiş Yan Etkiler1 Olaya (n = 236) Herhangibir Grad, n (%) Grad ¾, n (%) Deri 37 (15.7) Endokrin 18 (7.6)b 1 (0.4) Gastrointestinal 16 (6.8) Hepatik 5 (2.1) 2 (0.8) Pulmoner 5(2.1) Hipersensitivite / infüzyon reaksiyonu 3(1.3) Böbrek 1(0.4) aOlasılıkla immünolojik etiyolojili, sık izlem/müdahale gerektiren yan etkiler. bDiğer PD inhibitörleri (örn., pembrolizumab) ile de benzer şekilde görülür. 1Ferris ve ark. ASCO 2016. Özet 6009.

Radyasyona Bağlı Yan Etkilerin Genel Tedavi Algoritması1-3 Grad 1 (semptom yok veya çok az var;yalnız tanı değişiklikleri var) İmmünoterapiye devam (veya geçici bir süre ara ver) Semptomatik tedavi Grad 2 (hafif veya orta semptomlar) İmmünoterapiyi durdur 1 hf’da iyileşme olmazsa kortikosteroid başla (prednisone 0.5-1 mg/kg/g veya eşdeğeri) Yinelemeyi azaltmak için kortikosteroidleri ≥1 ayda azaltarak kes Toksisite gradı ≤1’e gerilediğinde immünoterapiyi yeniden başlat Grad 3/4 (ağır / yaşamı tehdit eden semptomlar) İmmünoterapiyi kes;hastaneye yatırılması, çok disiplinli değerlendirme gerekli Yüksek doz kortikosteroidler (prednisone 1-2 mg/kg/g veya eşdeğeri) Yüksek doz kortikosteroidleri ≥1 ayda toksisite ortadan kalkana kadar azalt İyileşme olmaz veya progresyon olursa ek immünosüpresan tx düşün Eğer >4 hf kortikosteroidler veya diğer immünsüpresanlar gerekliyse, opportunistik enfeksiyonları önlemek için antimikrobiyal /antifungal profilaksisi uygula 1Postow MA. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:76-83. 2Postow MA ve ark. http://www.uptodate.com/contents/toxicities-associated-with-checkpoint-inhibitör-immünotherapy. 2017. 3Weber JS ve ark. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099.

Cilt Toksisitesi1,2 Döküntü ve kaşıntı (BBK’inde %15);gövde, sırt ve ekstremitelerde fokal makülopapüler döküntü Ağır deri yan etkileri nadirdir (<%0.1) Grad 1-2 (≤%30 VYA): Antihistaminik ve topikal steroid İyileşmezse dematoloji konsültasyonu, ağızdan steroid ve biyopsiyi düşün Grad 3-4 (>%30 VYA):Dermatoloji konsültasyonu ve IV steroidler (1 mg/kg prednisone) İyileşme olursa uzun sürede (~4 hf) azaltarak kes İmmün süpresyonun önemi konusunda hastaları eğit PD-1 blokajının RT alanı içindeki deri reaksiyonunu arttırıp arttırmayacağı açık değil 1Ferris RL ve ark. ASCO 2016. Özet 6009. 2Spain L ve ark. Cancer Treat Rev. 2016;44:51-60.

Radyasyon dozu ve fraksiyonu Kontrol Noktası İnhibitörleriyle Birlikte RT veya RT + KT için Yanıtlanmamış Sorular En iyi biyomarkırlar hangileridir? Metastatik ortamdan nonmetastatik ortama verileri ekstrapole edebilir miyiz? Hasta seçimi Optimal radyasyon dozu ve fraksiyonasyon nedir? Radyasyon dozu ve fraksiyonu Konküran, adjuvandan iyi midir? Adjuvan gerektiğinde, süre ne olmalıdır? Ne zaman ve ne kadar IO? Nodların tedavi edilmesi tedavi sonuçlarını etkiler mi? Radyasyon alanları Birleşik tedavi tek tedaviden daha iyi midir? Tedaviye dirence ne aracılık eder? Tek vs birleşik IO

Tümör Mikro Çevresine SABR ve Fraksiyone RT’nin Değişik Etkileri1 Büyük fr mu vs fraksiyone RT mi, daha iyi? 1x30 Gy ile sağkalım 1x30 Gy + 10x3 Gy (toplam 60 Gy) den daha iyi. 30 Gy ile MDSC düşük ve CD8 yüksek, 60 Gy ile MDSC yüksek ve CD8 düşük (30 Gy büyük fr ile daha iyi sonuç alınmasının rasyoneli de bu. Daha az makrofaj tümöre gidiyor.) Filatenkov A ve ark. Clin Cancer Res. 2015;21:3727-3739.

Radyasyon Dozu ve Fraksiyonasyon: RT + İmmünmodülasyon Antikorlarıyla Klinik Öncesi Çalışmalar Tümör İO RT Program 2003 Lenfoma Anti-CD40 TBI 0-8 Gy/ 1fr Konkür. 2005 Meme Anti-CTLA-4 12 Gy x 2fr Adj. 2006 Ac, meme Anti-CD137 5-10-15 Gy x 1fr 2008 Ac Anti-OX40 20 Gy x 1fr 2009 20x1;8x3;6x5 Konkür.+Adj. 2010 Gliom 4x2 2012 Anti-CD40, -CD137, -PD-1 12x1;4x4;5x4 2013 Anti-PD-1 10x1 2014 Kolon Anti-CTLA-4, iDC 10x3 Meme, kolon Anti-PD-L1 12x1 Melanom, kolorektal, meme 2Gyx5fr Kokür.+Adj. 2015 Melanom, meme 10Gyx1fr Klinik öncesi çalışmalarda çok farklı fraksiyonasyonlar kullanılmıştır. Bu nedenle hangisinin daha iyi olduğuna karar vermek çok zor. Le Q, 2017

RT + IO Uygulanan Hastalarda Abscopal Etki Metastatik Melanom RT + Ipilumumab Metastatik Solid Tümörler KRT + GM-CSF (35 Gy / 10 fr) Hastalar Küçük fr büyüklüğü ile daha fazla abscopal etki bildiren çalışmalar da var. 1Chandra RA ve ark. Oncoimmunology. 2015;4:e1046028. 2Golden EB ve ark. Lancet Oncol. 2015;16:795-803.

Radyasyon Dozu ve Fraksiyonasyon: Preklinik Çalışmalar1 Fraksiyone tedavilerle abscopal etki daha çok. En iyi yanıt 8x3 Gy ile 1Dewan MZ ve ark. Clin Cancer Res. 2009;15:5379-5388. Stanford

Fraksiyone RT, T Hücreleri ve İmmün Tedavi Arasındaki İlişkiler Fraksiyone tedavi ile anerjik fenotipte olan tüm T hücre alt tiplerinde artış olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle immün kontrol noktası tedavisi , örneğin anti-PD-1 ile birlikte uygulandığında bu anerjik fenotipteki T hücre artışının durdurulabileceği öngörülebilir. 1Sridharan V ve ark. Brit J Cancer. 2016;115:252-260. 2Sun R ve ark. Eur J Cancer. 2017;84:202-211.

Fraksiyone RT ile Konküran vs Adjuvan İmmün Tedavi Konküran ile sağkalım daha iyi RT + anti-PD-L1 mAb önemli 1Dovedi SJ ve ark. Cancer Res. 2014;74:5458-5468.

RT ile Sonuçlar İçin Doz Şeması Kritiktir1 PD-1 Ab ile yükleme dozu, ardından RT ile tümörde en çok gerileme sağlanmaktadır. Yükleme dozu verildikten sonra, konküran ve adjuvan devam edilmesi en iyi sonucu vermektedir. Bu nedenle tüm insan çalışmaları bu şekilde yapılmaktadır. 1Srivastava RM ve ark. 2017

UPCI 15-132: Sekansiyel vs Konkomitan Pembrolizumab + CRT1 Eşzamanlı (7 hf) IMRT + Cisp./hf Sekansiyel (24 hf) Pembrolizumab Pembrolizumab (IMRT’den 1 hf önce başlanır) IMRT + Cispl./hf Daha Önce Tedavi Edilmemiş YEHBBK Evre III-Ivb orta-risk veya yüksek-risk AB, OF, HF, Lks veya primeri bilinmeyen ECOG 0-1 Stratifikasyon HPV durumu (p16) N0-2b vs N2c-3 Tümör ve kan biyomarkerlarına bakılır N = 44 Yürütücüler: Ferris ve Bauman Pembrolizumab 200 mg IV her 3 hf x 8 doz. Cisplatin: 40 mg/m2/hf x 7 doz. Pembrolizumab’ın, KRT’den sonra vs KRT’den önce – sırasında - sonra verilmesi karşılaştırılmaktadır. http://clinicaltrials.gov/ct2/Show/NCT02777385. 2017

Direne Olan Lenf Nodlarının RT Yanıtındaki Rolü – RT Alanı için Çıkarımlar1 Neden boyundaki tüm lenf nodlarını tedavi ediyoruz? Bu immünoterapinin etkisini azaltmaz mı? Bu çalışma farede, ışınlanan nodun çıkarılması veya ablasyonunun RT etkisini azalttığını göstermektedir. Takeshima T ve ark. Cancer Res 2010;70:2697-2706.

Etkili İmmün Tedavi İçin Sistemik İmmünite Gereklidir İmmün kontrol noktası tedavilerinin başarılı olması için immünitenin her aşamada çalışması gerekmektedir. 1Spitzer MH ve ark. Cell. 2017;168:487-502.e15. (Stanford)

İndüksiyon Kemoterapisiyle Yanıta Uyarlanmış Hacim Küçültülmesi1 Nodal tedavide daha zekice davranabilir miyiz? İndüksiyon tedavisine tam yanıt alınan hastalarda yalnız primer tümörü tedavi edip, parsiyel yanıt alınanlarda lenfatik bölgeleri de tedavi edebiliriz. Villaflor VM ve ark. Ann Oncol. 2016;27:908-913.

RT + Kombinasyon İmmün Tedavi RT + Tek İmmün Tedaviden Daha İyi Olabilir1 Kombinasyon immünoterapi RT ile birlikte daha iyi sonuç vermektedir. Metastatik hastalıkta deneysel çalışma var. 1Twyman-Saint Victor C ve ark. Nature. 2015;520:373-377. (Pen)

SONUÇLAR İmmün kontrol noktası tedavileri Y/M YEHBBK’inde sağkalımı arttırmaktadır. Lİ hastalıkta KRT’ye İO eklenmesi sonuçları iyileştirebilir. KRT + İO uygulamalarında zamanlama, fraksiyonasyon ve RT alanlarının küçültülmesi araştırılmaktadır. İmmünoterapi, kemoterapinin yerini belli hasta gruplarında alabilir. İmmünoterapinin farklı yan etki profili iyi anlaşılmalıdır. İmmünoterapi ile RT’nin sinerjik etkisi, abscopal etkinin belirginliği çok önemli tedavi avantajlarına dönüşme potansiyeli taşımaktadır. RT’den sistemik etki sağlanması, alanların küçültülmesi, gibi.